再生障碍性贫血课件_21

再生障碍性贫血 AplasticAnemia 再生障碍性贫血 概念 简称再障由化学 物理 生物等多种病因引起的造血功能障碍 红骨髓总容量减少 代以脂肪髓 造血衰竭 以全血细胞减少为主要表现的一组综合征 临床上以贫血 感染和出血为特征 再生障碍性贫血 发病情况 年发病率慢性再障发病率重性再障发病率 再生障碍性贫血 病因 化学因素物理因素生物因素其他 再生障碍性贫血 化学药物致 与剂量有关的 如各种抗肿瘤药 苯妥英钠 氯霉素等 剂量无关性 如氯霉素 有机砷 氨基比林 炎痛喜康 磺胺 甲亢平 甲巯咪唑 他巴唑 氯磺丙脲等 再生障碍性贫血 苯 苯及其衍化物和再障关系劳动保护迫在眉睫 再生障碍性贫血 射线 电离辐射 线 线或中子长期超允许量放射线照射 再生障碍性贫血 生物因素 病毒性肝炎相关性再障 发生率 1 0 占再障患者的3 2 再生障碍性贫血 免疫因素 可继发于胸腺瘤 系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等 再生障碍性贫血 遗传因素 Fanconi贫血系常染色体隐性遗传性疾病 有家族性 再生障碍性贫血 PNH 阵发性睡眠性血红蛋白尿 PNH PNH和再障关系相当密切20 30 PNH可伴有再障 15 再障可发生显性PNH再障 PNH综合征 再生障碍性贫血 其他 妊娠慢性肾功能衰竭严重的甲状腺或脑垂体功能减退症等 再障发病机理 种子学说 造血干 祖细胞内在性缺陷土壤学说 造血微环境支持功能缺陷虫子学说 异常的免疫反应损伤造血干 祖细胞 再障发病机理 种子学说 造血干 祖细胞内在性缺陷 量的异常质的异常 自我复制 多向分化 单核细胞 红细胞 血小板 淋巴细胞 巨核细胞 嗜酸粒细胞 造血干细胞 粒细胞 巨噬细胞 CD34 CFU GM BFU ECFU E 造血干细胞 骨髓基质 CFU Meg 造血祖细胞 HGF M CSFG CSFGM CSF 10 100倍 68 10 100倍 种子学说示意图 造血微环境支持功能缺陷1 正常骨髓基质细胞通过直接作用 分泌胞外基质及释放HGFS 造血细胞生长因子 支持和调节造血细胞的生长发育 再障发病机理 土壤学说 自我复制 多向分化 单核细胞 红细胞 淋巴细胞 巨核细胞 造血干细胞 粒细胞 巨噬细胞 CD34 CFU GM BFU ECFU E 造血干细胞 骨髓基质 CFU Meg 造血祖细胞 HGF M CSFG CSFGM CSF 壤 HGF 异常的免疫反应损伤造血干 祖细胞1 急性再障患者骨髓中活化的细胞毒T淋巴细胞2 再障患者外周血中T淋巴细胞亚群比例失衡 再障发病机理 虫子学说 CD4 IL 2 INF CD8 反刺激 直接作用 抑制造血 TNF 分泌 刺激 协同 CD25 分泌 CD34 凋亡 虫子学说示意图 再生障碍性贫血 临床表现 贫血感染出血 重型再障 型 又称急性型再障常以出血和感染发热为首起及主要表现 感染和出血互为因果 如仅采用一般性治疗多数在一年内死亡 慢性型再障 起病缓慢 以贫血为首起和主要表现 出血多限于皮肤粘膜 且不严重 少数到后期出现急性再障的临床表现 称为慢性再障急变型 即重型再障 型 再生障碍性贫血 诊断标准 全血细胞减少 网织红细胞绝对值减少 一般无脾肿大 骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低 如增生活跃 巨核细胞应明显减少 骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多 有条件者应作骨髓活检等检查 能除外其他引起全血细胞减少的疾病 如PNH MDS中的难治性贫血 急性造血功能停滞 骨髓纤维化 急性白血病 恶性组织细胞病等 一般抗贫血药物治疗无效 再障的分型 实验室检查 血象 呈全血细胞减少 贫血属正常细胞型 亦可呈轻度大红细胞 网织红细胞显著减少 实验室检查 骨髓象 骨髓涂片肉眼观察油滴增多 骨髓小粒镜检非造血细胞和脂肪细胞增多 一般在60 以上 急性型慢性型无骨髓病态造血 骨髓活检意义更大 CAA血片 骨髓片 AAA血片 骨髓片 实验室检查 其他 同位素标记全身骨髓 照相造血祖细胞培养染色体检查 鉴别诊断 PNH 尤其是血红蛋白尿不发作者极易误诊为再障 鉴别诊断 MDS 骨髓增生异常综合征 myelodysplasticSyndrome MDS FAB协作组将MDS分为五型 其中难治性贫血型易和不典型再障相混淆 鉴别诊断 低增生性急性白血病 多见于老年人病程缓慢或急进肝 脾 淋巴结一般不肿大外周呈全血细胞减少 未见或偶见少量原始细胞 骨髓灶性增生减低 但原始细胞百分比已达白血病诊断标准 鉴别诊断 急性造血停滞和纯红细胞再生障碍性贫血 溶血性贫血的再障危象和急性造血停滞慢性获得性纯红再障 鉴别诊断 恶性组织细胞病 全血减少高热和衰竭黄疸 肝脾淋巴结肿大LDH明显增高骨髓或其他组织中异常组织细胞增生 治疗 原则 包括病因治疗 支持疗法和促进骨髓造血功能恢复的各种措施 慢性型一般以雄激素为主 辅以其他综合治疗 急性型预后差 上述治疗常无效 诊断一旦确立宜及早选用骨髓移植或抗淋巴细胞球蛋白等治疗 病因治疗 预防为主 对造血系统有损害的药物应严格掌握指征 防止滥用 加强各种防护措施 定期进行血象检查 大力开展防治病毒性肝炎及其他病毒感染 支持治疗 对粒细胞缺乏者宜保护性隔离 积极预防和控制感染 输血要掌握指征严重出血者宜输入单采血小板 再生障碍性贫血的治疗 再障 重型 非重型 急性 慢性急变型 慢性 雄激素 骨髓移植 免疫抑制剂 45岁 有合适供体 45岁或无合适供体 ATG ALG 联合用药 新山地明 需要输血者 雄激素治疗 为治疗慢性再障首选药物 常用雄激素有康力龙 丙酸睾酮 安雄和达那唑等 雄激素治疗 雄激素必须在一定量残存的造血干细胞基础上 才能发挥作用 急性 严重再障常无效 慢性再障用药剂量要大 持续时间要长 疗程至少6个月以上 国内报告的有效率为34 9 81 缓解率19 54 异体造血干细胞移植 是治疗干细胞缺陷引起再障的最佳方法 且能达到根治的目的 移植后长期无病存活率可达60 80 免疫抑制剂 ATGALG 最常用的是ATG和ALG 其机理主要可能通过去除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制 免疫抑制剂 ATGALG 剂量因来源不同而异兔ATG3 5mg kg D 共5天患者最好给予保护性隔离 预防血清病 免疫抑制剂 ATGALG 疗效要1个月以后严重型再障的有效率可达40 70 有效者50 可获长期生存 不良反应有发热 寒颤 皮疹等过敏反应 以及中性粒细胞和血小板减少引起感染和出血 滴注静脉可发生静脉炎 血清病在治疗后7 10天出现 免疫抑制剂 CSA 其机理可能选择性作用于T淋巴细胞亚群剂量为6mg kg d 左右有效率也可达50 60 不良反应有肝肾毒性作用 多毛 牙龈肿胀 肌肉震颤 安全有效血浓度范围为300 500ng ml 免疫抑制剂 评价 现代免疫抑制剂治疗严重型再障疗效已可和骨髓移植相近 但前者不能根治 且有远期并发症 如出现克隆性疾病 包括MDS PNH和白血病等 造血细胞因子和联合治疗 目前仅限于重型再障免疫抑制剂治疗时的辅助用药联合治疗可提高对重型再障治疗效果 包括ALG ATG和CSA联合治疗 CSA和雄激素联合治疗等 溶血性贫血HEMOLYTICANEMIA HA 许景艳 概述 溶血性贫血是由于红细胞破坏率增加 超过骨髓造血的代偿能力而发生的贫血 EtiologyandPathogenesis 红细胞本身的内在缺陷和红细胞外部因素异常 红细胞寿命缩短 溶血性贫血 Hemolyticanemias generalfeatures 红细胞破坏增加骨髓幼红细胞增生网织红细胞增多 HemoglobinStructure Fourglobularproteinchains2alphaand2betachains HbA Fetalhemoglobin2alphaand2gammachainsHemePorphyrinringwithFecenterSynthesisDietaryironTransferrinMitochondria 血红蛋白是一种结合蛋白 分子量64 000 由珠蛋白和血红素构成 血红素由原卟啉与亚铁原子组成 HB的生成 基因 转录与翻译珠蛋白 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Gower Gower Portland 血红蛋白 溶血发生的场所 血管内溶血 红细胞破坏发生于血循环血管内 血管外溶血 红细胞破坏发生于单核 巨噬细胞系统 溶血性贫血的病因和发病机制分类 遗传性溶血hereditary获得性溶血acquired 遗传性溶血 遗传性球形红细胞增多症镰状细胞贫血地中海贫血葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏症 红细胞膜缺陷Defectsintheerythrocytemembrane 遗传性球 椭圆形形红细胞增多症 珠蛋白结构异常和合成障碍 不稳定血红蛋白病 镰状细胞贫血 地中海贫血 血红蛋白病 异常Hb病 类型 分子外部的氨基酸替代例 镰形细胞贫血症 b 6GAA 谷氨酸 GUA 缬氨酸 临床症状 严重的慢性溶血性贫血患者多在成年期死亡诊断 血涂片 镰变试验 阳性 电泳 有一 区带 分子内部的氨基酸替代不稳定 b u b b肽链上的氨基酸被替代后 使 b分子构型改变 导致 b变性沉淀 形成亨氏小体 einz 血红蛋白病 地中海贫血 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常正常比例胎儿血红蛋白 HbF 2 297 HbA2 2 2 3 分类 地中海贫血 链合成不足或缺陷 基因完全缺失 0 基因部分缺失 地中海贫血 链合成不足或缺陷 基因完全缺失 0 基因部分缺失 红细胞酶缺陷DefectsinredcellenzymesPyruvatekinase PK 丙酮酸激酶Glucose 6 Pdehydrogenase G 6 PD 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶NADPH还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸methemoglobinemia polycythemia hemalyticanemia 红细胞外部因素异常 免疫性因素immunityrelated机械性损伤mechanicaltrauma生物因素Biologicalfactor化学因素Chemistryfactor阵发性睡眠性血红蛋白尿症paroxysmalnocturnalhemoglobinuria 免疫性因素Immunityrelated 免疫性溶血是抗原抗体介导的红细胞破坏 温抗体型冷抗体型血型不合输血新生儿溶血病 机械性损伤mechanicaltrauma 人工心脏瓣膜可引起红细胞的机械性破坏 微血管病性溶血性贫血行军性血红蛋白尿症烧伤可直接破坏红细胞 生物因素Biologicalfactor 多种感染可引起溶血 原虫感染造成的溶血以疟疾最为常见其他还有非洲锥虫病 弓形体病和黑热病等 严重细菌感染如败血症也可造成溶有血 化学因素Chemistryfactor 某些化学物质 包括药物 和毒物可以通过氧化或非氧化作用破坏红细胞 某些毒蛇的蛇毒中含有溶血成分 咬伤后可出现溶血 临床表现ClinicalManifestations 临床表现主要与1 溶血过程持续的时间 急性或慢性 2 溶血发生的场所 血管内溶血和血管外溶血 ClinicalManifestations 急性溶血acute寒战chilling发热fever头痛headache腹痛paininabdomen腰背疼痛lowback血红蛋白血症hemoglobinemia血红蛋白尿hemoglobinuria含铁血黄素尿hemosiderinuria 慢性溶血insidious黄疸jaundice脾大splenomegaly胆石症cholelithiasis gallstone 再生障碍性危象aplasticcrisis ClinicalManifestations 地中海贫血 地贫 进行性骨髓膨胀导致骨畸形 进行性加重的铁负荷 LaboratoryEvaluation 红细胞破坏增加的检查胆红素代谢 非结合胆红素 尿分析 尿胆原 血清结合珠蛋白 血浆游离血红蛋白 尿血红蛋白 阳性 乳酸脱氢酶 外周血涂片 破碎和畸形红细胞 红细胞寿命测定 缩短 血管内溶血标志 血清结合珠蛋白 含铁血黄素尿血红蛋白尿 INTRAVASCULARHEMOLYSIS LaboratoryEvaluation 红细胞生成代偿性增生的检查网织红细胞计数 正常值0 5 1 5 外周血涂片 出现有核红细胞 骨髓检查 红系造血增生 网织红细胞 HA血片 HA骨髓低倍镜 HA骨髓高倍镜 外周血片有核红 红细胞嗜多色性 球形红细胞 红细胞形态改变 诊断和鉴别诊断Diagnosisanddifferentialdiagnosis 溶血性贫血的诊断两个步骤A 证实溶血性贫血的存在 B 确定溶血性贫血的根本原因 血管内溶血和血管外溶血 发病机制血管内溶血血管外溶血红细胞直接在血管内破坏红细胞被单核 吞噬细胞系统 游离血红蛋白释放尤在脾 吞噬裂解病因补体 毒素补体 免疫球蛋白膜缺陷 药物膜缺陷酶缺乏血红蛋白血症 inseverecases 血红蛋白尿 inseverecases 结合珠蛋白 含铁血黄素尿 LDH 黄疸 脾大 诊断 临床上慢性溶血有贫血 黄疸和脾大表现 实验室检查有红细胞破坏增多和红系造血代偿性增生的证据 血红蛋白尿强烈提示急性血管内溶血 可考虑溶血性贫血的诊断 根据初步诊断再选用针对各种溶血性贫血的特殊检查 确定溶血的性质和类型 鉴别诊断 贫血伴有骨髓红系造血旺盛和网织红细胞增生或贫血伴有黄疸的疾病可与溶血性贫血混淆需与溶血性贫血鉴别的疾病 Treatment 1 去除病因2 糖皮质激素和其他免疫抑制剂3 输血或成分输血4 脾切除术 适用于红细胞破坏主要发生在脾脏的溶血性贫血5 其他治疗 自身免疫性溶血性贫血AutoimmuneHemolyticAnemia Xujingyan Definition 是因为患者自身产生病理性抗体 附着于红细胞并造成其破坏的一种获得性溶血性贫血 自身免疫性溶血性贫血 AIHA 根据抗体作用于红细胞所需温度的不同分为1 温抗体型 WAHA 2 冷抗体型 CAHA 温抗体型自身免疫性溶血性贫血 WAHA 占AIHAs的70 自身抗体在37度时呈现最大活性自体抗体吸附在红细胞表面大多IgG IgG1 IgG3 较少IgM很少地IgA difficulttodetect 抗体为不完全抗体 红细胞通常不发生自凝集 红细胞在单核 吞噬细胞系统内被破坏吞噬 WAHA 根据有无病因可寻分为原发性和继发性两种 后者约占55 常见病因包括结缔组织病如系统性红斑狼疮 SLE 和类风湿关节炎 淋巴细胞增生性疾病 lymphoproliferativedisease 如慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤 感染性疾病和免疫性疾病等 温抗体 根据特异单价抗血清鉴定结果 本病可分为3型 抗lg和抗C3阳性 占67 单纯抗lgG阳性 占20 单纯抗C3阳性 占13 第一型溶血最重 治疗变较困难 第三型溶血最轻 第二型介于两者之间 临床表现 1 多数患者起病隐袭 表现为乏力 虚弱 头晕 体力活动后气短和其他贫血的伴发症状以及不明原因发热等 以及储备功能不良的老年患者可发生心绞痛 2 体格检查可见苍白 约1 3患者有黄疸和肝大 半数以上有轻中度脾大 3 继发性患者有原发病的临床表现 4 病毒感染致病情加重 尤其在儿童患者可诱发危及生命的溶血 呈急性发病 有寒战 高热 呕吐 腹痛和腰背痛 甚至衰竭和休克 5 如伴免疫性血小板减少称为Evans综合征 实验室检查 一 血象贫血轻重不一 外周血涂片可见球形红细胞增多和数量不等的有核红细胞 网织红细胞增多 白细胞正常或轻度升高 偶可减少 血小板正常 如降低则提示Evans综合征 二 骨髓象红系造血明显活跃 偶见轻度巨幼样变 发生再障危象时骨髓呈增生低下象 外周血全血细胞及网织红细胞减少 实验室检查 三 抗人球蛋白试验又称Coombs试验 直接抗入球蛋白试验 DAT 阳性 见于90 以上的患者 主要是搞lgG和抗C3型 偶有抗lgA型 间接抗人球蛋白试验可阳性或阴性 DAT是诊断本病的经典实验室检查 DirectAntiglobulinTest DAT Coomb sTest Patient sRBCswashedfreeofadherentproteinsReactedwithantiserumormonoclonalsagainstIgGandC3dIfeitherorbothpresentonRBCsurface agglutination RBCandantibody 实验室检查 四 其他血清胆红素升高 以非结合胆红素为主 急性溶血时结合珠蛋白降低并可出现血红蛋白血症 血红蛋白尿或含铁血黄素尿 尿胆原增多 冷抗体型自身免疫性溶血性贫血 此型较温抗体型少见 见于冷凝集素综合征 coldagglutininsyndrome 和阵发性冷性血红蛋白尿症 paroxysmalcoldhemoglubinuria 冷凝集素综合征分为原发性和继发性 前者可见于老年人 后者常继发于恶性 淋巴细胞增生性疾病发Waldenstrome巨球蛋白血症 淋巴瘤及多发性骨髓瘤等和某些感染如支原体肺炎和传染性单核细胞增多症等 冷凝集素多为 抗体 可结合补体 在 即可与红细胞反应 表现为最大反应活性 冷凝集素综合征多呈慢性溶血经过 在寒冷季节病情加重 指端发绀 僵硬 疼痛常见 继发者尚有原发病的相应表现 病毒感染所致者病程为自限性 某些患者可有急性血管内溶血发作 阵发性冷性血红蛋白尿症的抗体是 型溶血素 又称为 抗体 抗体在 与红细胞结合 并能结合补体 此病罕见 以局部或全身受寒后出现急性血管内溶血和血红蛋白尿为牲 可继发于梅毒或某些病毒感染 ColdAutoimmuneHemolyticAnemia CAHA 诊断和鉴别诊断 有溶血性贫血的临床和实验室证据 直接抗人球蛋白试验阳性 冷凝集素效价在正常范围 近4个月内无输血和特殊药物 如奎尼丁 甲基多巴 青霉素等 应用