易善复在药物性肝损伤中的应用课件

易善复在药物性肝损伤中的治疗 恶性肿瘤治疗方法 手术治疗局部治疗三大治疗手段放射治疗化学治疗全身治疗生物治疗疗效有待研究中医药治疗辅助 调节治疗 目前恶性肿瘤化疗的水平 化疗可根治的肿瘤 少数化疗可根治的肿瘤 术后辅助化疗能治愈的肿瘤 化疗可延长生存期的晚期肿瘤 绒毛膜上皮癌 睾丸精原细胞瘤 恶性淋巴瘤 儿童急性白血病 横纹肌肉瘤 儿童神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 骨肉瘤 多发性骨髓瘤 生殖细胞来源的卵巢肿瘤等 UICC分期 期以上的非小细胞肺癌 乳腺癌 大肠癌 胃癌 卵巢癌 骨肉瘤 软组织肉瘤等 晚期乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 恶性黑色素瘤 头颈部癌及慢性粒细胞或慢性淋巴细胞白血病等 化疗的毒副作用 化疗引起的肝脏损害 一般表现为黄疸 肝肿大及转氨酶增高 特别在应用抗代谢类药如阿糖胞苷等化疗药品的过程中 应密切观察肝脏是否有损害 化疗药物的肝毒性 选择抗肿瘤药物时往往要根据毒性的程度决定是否继续治疗 抗肿瘤化疗药物的种类很多 大多有一定程度的肝毒性 判断肿瘤化疗药物的肝毒性标准和剂量调整方案有非常重要的临床意义 易导致肝损伤的抗肿瘤药 联合化疗与药物性肝损伤 联合的药物引起肝毒性的机制不同可能发生协同作用导致肝毒性增加特别要注意 免疫抑制剂可导致乙肝携带者出现肝炎活动 甚至肝衰竭 对HBsAg阳性者 要用核苷类似物预防 抗肿瘤药物与肝损伤 中华消化杂志2007 27 439 导致肝损伤的药物分类 28 26 6 12 1 21 9 20 6 8 4 急性肝损伤 重症肝损伤 6 8 抗肿瘤药物是导致重症肝损伤第四大诱因 恶性肿瘤化疗相关的急性肝损伤 1836例化疗前肝功能正常的恶性肿瘤患者 接受化疗后 126例患者出现急性肝功能损害 化疗相关的急性肝损伤发生率6 86 肝功能损害 按WHO肝脏毒性标准 例数比例 度6148 4 度4535 7 度1310 32 度75 6 钱科卿 实用肿瘤学杂志 1999 Vol13 No1 P56 59 126例患者停化疗 护肝 降酶等治疗后96例 76 98 肝功能恢复正常26例 20 6 肝功能持续异常 慢性肝炎4例 3 17 死亡 一旦出现严重肝损害时死亡率相当高4 7 IV度 57 1 张琪等 广东医学 2008 29 7 1102 3 肿瘤化疗是导致药物性肝损伤的主要原因 19 患者的药物性肝损伤由抗肿瘤药物所致 药物性肝损伤 druginducedliverinjury DILI 由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害 病程一般在3个月以内 胆汁淤积型肝损伤病程较长 可超过1年 为了避免报道药物导致肝脏损害所用名词不一致的问题 建议采用国际共识意见规定的统一术语 肝损伤 liverinjury 药物性肝损伤及其类型 国际共识会议意见 1989 肝损伤 ALT或CB 2 ULN 或AST ALP TB联合升高 其中至少一项 2 ULN 肝细胞性 HC ALT 2 ULN 或ALT ALP 5 胆汁淤积性 CS ALP 2 ULN ALT ALP 2 混合性 Mixed ALT和ALP均 2 ULN 或2 ALT ALP 5 JHepatol1990 11 272 6 药物性肝损伤的预后 1 刘琴等 肝脏 2007 12 5 381 3822 殷汉华 广东医学院学报 2005 23 5 549 5503 张涛 贾继东 中国临床医生 2006 34 3 29 314 张喜红 阎明 国际消化病杂志 2007 27 1 21 245 厉有名 中华肝脏病杂志 2004 12 7 445 446 5 5 5 5 药物性肝损影响肿瘤患者的治疗 联合化疗 肝脏毒性叠加常不可避免 加重潜在的肝脏损害 药物性肝损 化疗间歇期延长 肿瘤继发耐药 失去尽早缓解的时机 药物肝毒性临床监测方案 建议 ALT 3ULN ALT 10ULN 肯定为急性肝损伤 需要立即停药观察 血清TB 2ULN 而ALP正常 需要立即停药 并密切监测病情变化 对于未曾报道过有明显肝毒性的药物 一般不需要监测对于有肝毒性可能的药物 需要在用药过程中密切监测 ALT2 5ULN 1 每2 4周监测一次 肝功能 2 3 药物性肝损伤初步诊断方法 诊断标准 与DILI发病规律相一致的潜伏期 停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程 再次用药反应阳性 排除其它病因或疾病所致的肝损伤 初次用药 5 90天 特异质反应和慢代谢药物除外 停药后 HC 15天 CS MIXED 30天 符合以上诊断标准的 或前3项中有2项符合 加上第 项 均可确诊为药物性肝损伤 HC 8天内下降 50 高度提示 30天内下降 50 提示 CS MIXED 180天内下降 50 提示 药物性肝损伤初步诊断方法 排除标准 有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期 停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复 如果具备第 项 且具备 两项中的任何1项 则认为药物与肝损伤无相关性 可临床排除药物性肝损伤 用药前发生肝损伤停药后发生肝损伤 HC 15天 CS MIXED 30天 HC 30天内下降 50 CS MIXED 180天内下降 50 血液透析 腹腔透析 血液灌流 血浆置换 促进药物清除 解毒剂和肝细胞保护剂 肝功衰竭治疗 非特异性 易善复 N 乙酰半胱氨酸 GSH 硫代硫酸纳 水飞蓟素等特异解毒剂 螯合剂 二巯丙醇 青霉胺 二巯丁二酸 巯乙胺 喷替酸钙钠 依地酸钙钠 支持疗法 人工肝 肝移植 缺乏特异的治疗措施 关键是早发现 早停药 药物性肝损伤的治疗 一般治疗 卧床休息对症支持 维持内环境稳定维护重要器官功能 促进肝细胞再生必要时应用白蛋白或新鲜冰冻血浆 糖皮质激素使用 糖皮质激素的应用尚存在争议 肝衰竭早期 若病情发展迅速且无严重感染 出血等并发症者 可酌情使用 超敏反应者 NEnglJMed2003 349 474 85 人工肝支持治疗 人工肝支持系统分为非生物型 生物型和混合型三种 非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效适应症 以肝衰竭早 中期 PTA在20 40 之间和血小板 50 109 L的患者为宜 晚期肝衰竭患者也可进行治疗 但并发症多见 应慎重 未达到肝衰竭诊断标准 但有肝衰竭倾向者 也可考虑早期干预 晚期肝衰竭肝移植术前等待供体 肝移植术后排异反应 移植肝无功能期的患者 肝移植治疗 治疗肝衰竭最有效的治疗手段在美国 因为肝衰竭而需要肝移植治疗的病例中 56 为药物性肝损伤患者适应证肝衰竭 经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳 药物性肝损伤的保肝治疗 膜修复剂 降酶保肝 抗炎保肝 退黄 腺苷蛋氨酸 思美泰 UDCA 还原性谷胱甘肽 N 乙酰半胱氨酸 硫普罗宁 VitE 水飞蓟素 五味子制剂 联苯双酯 五酯片 百赛诺 护肝片等 甘草甜素类 如美能 甘利欣 强力宁等 易善复 多烯磷脂酰胆碱 茵栀黄 苦黄 门冬氨酸钾镁 利胆保肝 抗氧化剂 保肝治疗 修复生物膜是保肝治疗的基础 1 2 3 4 修复生物膜 拮抗氧应激 脂质过氧化 抗炎 抗凋亡 抗纤维化 肝细胞损伤的基本模式 两种类别非致死性 Sublethalinjury 变性 萎缩 肿胀致死性 坏死 凋亡肝病诱致细胞死亡的主要相关因素缺氧 ROS 胆汁酸 毒性化合物 TNF Fas配体 穿孔素肝细胞损伤4个共同发病机制膜脂质双层结构 细胞骨架蛋白改变细胞内离子失衡 降解酶激活线粒体功能不全氧化应激 KaplowitzN JHepatology2000 32 suppl1 39 肝细胞损伤的主要机制 生物膜受损 细胞膜受损 胆管损伤 氧自由增加 转运系统功能障碍 肝细胞凋亡 线粒体功能障碍 与蛋白或脂肪 核酸等共价结合 亲电子基团 损伤肝细胞结构和功能Ca ATP自稳机制破坏线粒体受损细胞骨架破坏 肝细胞损伤肝细胞凋亡 耗竭GSH 诱导脂质过氧化 生物膜和肝细胞损伤的机制 释出酶类释出溶酶体酶 其他自由基 氧自由基 O2 生物膜破坏 诱导免疫损伤 药物 药物代谢产物 CYP450 肝细胞膜损伤导致细胞功能受损 自由基 GSH等抗氧化剂 肝功能损伤 对有害物质的耐受性下降 解毒功能受损 膜结合的酶 脂代谢酶和解毒酶 活性下降 代谢功能受损 肝细胞中ALT AST溢出 胞膜破裂磷脂丢失 脂质双层结构破坏 血液中ALT AST升高 肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤 恢复肝细胞膜的完整结构 血液中ALT AST降低 阻止ALT AST溢出 恢复肝细胞膜屏障作用抵御了肝细胞对有害物质的耐受性 提高了营养物质和电解质跨膜交换 增加了酶类活性 解毒功能改善 代谢功能改善 有效恢复肝功能 保肝治疗 降酶治疗 降酶通常是指单纯降酶 ALT 不保肝 药物对酶或酶活性有直接抑制作用 而非通过肝脏损伤的修复使生化学指标改善 保肝治疗意义在于通过修复生物膜 抗炎和抗纤维化改善肝组织病理 而肝组织病理的改善普遍滞后于生化学指标的改善 易善复有效修复肝细胞膜 易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复 使细胞膜的流动性增加 导致肝功能和酶活力由损伤回复正常1 1刘梅等 肝脏 2006 11 43 5 人体必需的磷脂 肝细胞膜 细胞器膜的基本构架 易善复 多烯磷脂酰胆碱PPC LieberCS etal Alcohol2004 34 9 19 易善复进入肝脏 补充丢失的磷脂 易善复 胆碱和甲基的供体 多烯磷脂酰胆碱 膜磷脂的甲基化维持Na K ATP酶活性 3个CH3 改善细胞膜的流动性 促进脂肪 胆固醇代谢保证信息传递体内转甲基代谢 胆碱 易善复抗氧化应激 脂质过氧化损伤作用 GSH谷胱甘肽 AA花生四烯酸 CCL4四氯化碳 CCL3三氯甲基自由基 SAM腺苷蛋氨酸 ROS氧化应激 1 刘梅等 肝脏 2006 11 43 52 XuYQ etal AlcoholAlcohol 2005 40 172 1753 AleynikSI etal AlcoholAlcohol 2003 38 208 212 膜受损 P4502E1 CCL3 内质网磷脂分子 脂质过氧化 攻击 易善复 抑制 P4502E1激活 诱导 ROS H2O2 O2 OH 等 SAM GSH 乙醇 乙醇 CCL4AA 易善复修复肝生物膜 有效恢复肝功能 药物 病毒 酒精等损伤因子以及其他危险因素 高脂饮食 糖代谢紊乱 引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因肝损伤表现为肝细胞膜的损伤 膜磷脂丢失易善复人体必需磷脂 肝细胞膜 亚细胞膜的基本骨架修复肝细胞膜 重建肝细胞膜结构从根本上遏制ALT AST溢出 降低血清ALT AST不反弹有效促进肝功能恢复恢复肝细胞内酶的活性 改善代谢功能加强肝细胞对有害物质的耐受性提高解毒功能 常用保肝药物的作用机制 腺苷蛋氨酸的代谢途径 TeodoroBottiglieri AmeJClinNutri 2002 76 suppl 1151s 7s 各类保肝药物作用机制 膜保护剂是基础 解毒 抗氧自由基 提高Na K ATP酶活性 还原型谷胱甘肽 磷脂酰胆碱 茵栀黄 苦黄 机制不详 甘草甜素制剂 易善复能减少抗结核药物肝损伤的发生 易善复明显改善抗结核药物致肝损患者的肝功能 MarpaungBP etal Therapiewoche 1988 38 734 740 38 5 16 3 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 安慰剂 易善复 AST AST n 52 n 48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 安慰剂 易善复 25 0 8 2 AST AST 上升 n 52 n 48 治疗组 400 600mg利福平 250mg盐酸乙胺丁醇 100mg异烟肼 6mg维生素B6 多烯磷脂酰胆碱胶囊对照组 400 600mg利福平 250mg盐酸乙胺丁醇 100mg异烟肼 6mg维生素B6 安慰剂疗程 2粒 次3次 日 12周 吴梅娜 刘叙仪 中国肿瘤临床 1998 25 9 663 5 易善复能减少肿瘤化疗患者药物性肝损伤的发生 易善复组 化疗 多烯磷脂酰胆碱胶囊2粒 次3次 日化疗202次单纯化疗组 化疗化疗231次 易善复能有效保护老年肿瘤化疗患者肝功能 自身对照 N 28化疗例次 67易善复保肝组 多烯磷脂酰胆碱胶囊20mL d 甘利欣150mg d 化疗平均用药13d对照组 单纯化疗 殷铁军 等 肿瘤防治杂志 2004 11 3 315 316 64 29 26 86 减少药物性肝损伤的发生 保证化疗的进行 p 0 01 张银华 临床肝胆病杂志 1999 15 1 52 3 对照组 n 30 化疗 营养补充易善复组 n 33 化疗 营养补充 多烯磷脂酰胆碱注射液10ml静滴疗程 14天 减轻药物性肝损伤对化疗不良影响 因药物性肝损伤中断化疗的持续时间的比较 ALT恢复至正常所需的时间的比较 PediatriaPraktyczna Polish 2002 10 2 49 52 n 28 n 29 n 28 n 29 急性淋巴细胞白血病患者 均处于化疗中的诱导化疗和巩固化疗阶段对照组 强化化疗 细胞抑制剂静脉注射化疗易善复组 强化化疗阶段 多烯磷脂酰胆碱胶囊3次