儿童狼疮肾炎诊断治疗（ 精品）课件

儿童系统性红斑狼疮诊断治疗 上海交大医学院附属上海儿童医学中心肾脏风湿科周纬2015 5 8 一 儿童系统性红斑狼疮诊断 儿童系统性红斑狼疮 Juvenile onsetsystemiclupuserythematosus JSLE 是 自身免疫介导的 以免疫性炎症为主要表现的弥漫性结缔组织病 SLE临床特点 多系统累及 通常包含皮肤 粘膜 关节等结缔组织受累 首发临床表现 本院资料 发热 57 4 皮疹 53 2 关节炎 36 2 浆膜炎 8 5 上海医学2008 31 12 843 845 SLE临床特点 受累靶器官发生率依次为 本院资料 肾脏 59 6 其中肾病综合征为 85 7 血液系统异常 46 8 肺部病变 8 5 神经系统受累 6 4 肝脏损害 2 1 多系统累及中 肾脏合并血液病变 25 5 上海医学2008 31 12 843 845 SLE临床特点 中国系统性红斑狼疮研究协作组 CSTAR 对2104名患者进行基线资料分析后显示首发临床表现依次为 血液系统异常 56 1 关节炎 54 5 蝶形红斑 47 9 肾病 47 4 发热 37 8 SLE免疫学特点 血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和补体降低 抗核抗体 ANA 抗Sm抗体抗双链DNA抗体 SLE分类标准 目前普遍采用美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准 符合SLE分类标准的11项中4项或4项以上者 在除外感染 肿瘤和其他结缔组织病后 可诊断SLE 其敏感性和特异性均较高 分别为95 和85 SLE分类标准 SLE分类标准 2 2009年ACR对SLE分类修订标准临床标准 急性或亚急性皮肤狼疮表现 慢性皮肤狼疮表现 口腔或鼻咽部溃疡 非瘢痕性秃发 炎性滑膜炎 可观察到2个或更多的外周关节有肿胀或压痛 伴晨僵 浆膜炎 肾脏病变 尿蛋白 0 5g d或出现红细胞管型 神经病变 癫痫发作或精神病 多发性单神经炎 脊髓炎 外周或颅神经病变 脑炎 溶血性贫血 白细胞减少 至少1次细胞计数 4 0 109 L 或淋巴细胞减少 至少1次细胞计数 1 0 109 L 血小板减少症 至少1次细胞计数 100 109 L SLE分类标准 免疫学标准 ANA滴度高于实验室参考标准 抗dsDNA抗体滴度高于实验室参考标准 ELISA法测需有2次高于该参考标准 抗Sm抗体阳性 抗磷脂抗体 狼疮抗凝物阳性 梅毒血清学试验假阳性 抗心磷脂抗体是正常水平2倍以上或抗 2GP1中滴度以上升高 补体减低 C3 C4 CH50 无溶血性贫血但Coombs试验阳性 确诊条件 肾脏病理证实为狼疮肾炎并伴ANA或抗dsDNA阳性 以上临床及免疫指标中有4条以上符合 至少包含1项临床指标和1项免疫学指标 该标准敏感性94 特异性92 SLE病情轻重程度的评估 轻型SLE表现 1 SLE诊断明确或高度怀疑2 病情轻微 呈非致命性3 SLE可累及的靶器官功能正常或稳定 包括肾脏 皮肤 关节 血液系统 肺脏 心脏 消化系统和中枢神经系统4 无明显治疗SLE药物的毒副反应 SLE病情轻重程度的评估 重型SLE表现心脏 冠状动脉血管炎 或血管病 Libman Sacks心内膜炎 心肌炎 心包填塞 恶性高血压肺脏 肺动脉高压 肺出血肺炎 肺梗塞 肺萎缩 Shrinkinglung 肺间质纤维化血液 溶贫 粒细胞减少 1 000 mm3 血小板减少 50 000 mm3 血栓性血小板减少性紫癜 血栓形成 静脉 或动脉 SLE病情轻重程度的评估 重型SLE表现肾脏 肾小球肾炎持续不缓解 急进性肾小球肾炎 肾病综合征消化 肠系膜血管炎 胰腺炎神经 抽搐 急性意识障碍 昏迷 脑卒中 横贯性脊髓炎 单 多神经炎 视神经炎 神性发作 脱髓鞘综合征皮肤 血管炎 弥漫性严重的皮损 溃疡 肌肉 肌炎全身 高热 非感染性 有衰竭表现 SLE病情轻重程度的评估 狼疮危象 指急性的危及生命的重症SLE 包括1 急进性狼疮性肾炎 2 严重的中枢神经系统损害 3 严重的溶血性贫血 血小板减少性紫癜 粒细胞缺乏症 4 严重心脏损害 5 严重狼疮性肺炎 6 严重狼疮性肝炎 7 严重的血管炎等 SLE活动性表现评估 提示SLE活动的主要表现有 中枢神经系统受累 肾脏受累 血管炎 关节炎 肌炎 皮肤黏膜表现 胸膜炎 心包炎低补体血症 DNA抗体滴度增高 不明原因的发热 血三系减少 血沉增快等 SLEDAI为最常用SLE活动性判断标准 二 儿童系统性红斑狼疮治疗 1 狼疮的疾病模式发生变化由急性致命性疾病变为可治可控炎症性自身免疫性疾病2 治疗策略的进步合理用药 同时考虑短期和长期疗效应充分考虑激进的免疫抑制治疗和其所带来的毒副作用之间的精细平衡 如感染等3 预后的改善也得益于早期干预 早期治疗 密切监测和长期随访 SLE的目标治疗 系统性红斑狼疮的目标治疗 国际工作组推荐意见 2014年4月16日 在线发布于 AnnRheumDis SLE的目标治疗 总体原则1 强调了患者在治疗中的作用 共同决策制定 shareddecisionmaking 患者与医师的对话 要求双方理解在选择某种治疗方案时 对方最关注的是什么 SLE的目标治疗 总体原则2 强调了目标治疗并非单一目标 长期生存 预防器官损害 提高生活质量 3 强调了多学科合作在SLE治疗中的重要性 4 强调规律随访的重要性 SLE的目标治疗 推荐意见肾脏受累为SLE治疗中的重要部分 SLE的治疗目标为全身症状和器官表现缓解 缓解或疾病活动度由经确认的狼疮活动指数和或器官特异性标志物判定 强力推荐早期发现和治疗SLE患者的肾脏病变 SLE的治疗原则 轻型SLE的治疗1 病人和家长宣教 正确认识疾病 避免过多的紫外光暴露 自我认识疾病活动的征象 遵从医嘱 定期随诊2 用NSAIDs缓解疼痛 局部短时间用激素治疗皮疹3 抗疟药治疗 氯喹或羟氯喹 4 甲氨蝶呤治疗5 小剂量激素治疗 泼尼松 0 5mg kg d SLE的治疗原则 重型SLE的治疗1 治疗包括 诱导缓解和巩固治疗2 诱导缓解目的在于迅速控制病情 阻止或逆转内脏损害 力求疾病完全缓解 包括血清学 症状和受损器官的功能恢复 3 注意免疫抑制治疗的并发症 如感染 性腺抑制4 诱导缓解期需要一段时间才能达到缓解 不可急于求成 儿童狼疮肾炎诊断 1 儿童狼疮性肾炎 LN 发生率高于成人 疾病早期可有60 80 肾脏受累 2 2年内可有90 出现肾脏损害 3 LN临床表现类型多样 肾病综合征最为常见 儿童狼疮肾炎诊断 4 SLE患儿有下列任一项肾受累表现即可诊断为LN国内指南 尿蛋白检查满足以下任一项者 1周内3次尿蛋白定性检查阳性 24h尿蛋白定量 150mg 1周内3次尿微量白蛋白高于正常值 离心尿每高倍镜视野 HPF RBC 5个 肾功能异常 包括肾小球和 或肾小管功能 肾活检异常 儿童狼疮肾炎诊断 ACR标准 蛋白尿 500mg 24h 尿细胞管型 肾活检有狼疮性肾炎的证据ArthritisRheum 2005 52 2774 2782 肾功能损害 蛋白尿 高血压 活动性尿沉渣 血尿 非感染白细胞尿 红细胞白细胞管型 KDIGO 儿童狼疮肾炎临床分型 儿童LN临床表现分为以下7种类型 1 孤立性血尿和 或 蛋白尿型 2 急性肾炎型 3 肾病综合征型 4 急进性肾炎型 5 慢性肾炎型 6 肾小管间质损害型 7 亚临床型 SLE患者无肾损害临床表现 但存在轻重不一的肾病理损害 目前无证据建议对所有SLE患者进行肾活检 KDIGO 肾脏病理改变及肾小球损害分型 InternationalSocietyofNephrology RenalPathologySociety2003ClassificationofLupusNephritisClassIMinimalmesangialLNNormalglomerulibyLM butmesangialimmunedepositsbyIFClassIIMesangialproliferativeLNPurelymesangialhypercellularityofanydegreeormesangialmatrixexpansionbyLM withmesangialimmunedepositsTheremaybeafewisolatedsubepithelialorsubendothelialdepositsvisiblebyIForEM butnotbyLM 肾脏病理改变及肾小球损害分型 ClassIIIFocalLNActiveorinactivefocal segmentaland orglobalendo and orextracapillaryGNinvolving 50 ofallglomeruli typicallywithfocalsubendothelialimmunedeposits withorwithoutmesangialalterations III A Purelyactivelesions focalproliferativeLNIII A C Activeandchroniclesions focalproliferativeandsclerosingLNIII C Chronicinactivewithglomerularscars focalsclerosingLN 肾脏病理改变及肾小球损害分型 ClassIVDiffuseLNActiveorinactivefocal segmentaland orglobalendo and orextracapillaryGNinvolving 50 ofallglomeruli typicallywithdiffusesubendothelialimmunedeposits withorwithoutmesangialalterations Thisclassisdividedintodiffusesegmental IV S when 50 oftheinvolvedglomerulihavesegmentallesions anddiffuseglobal IV G when 50 oftheinvolvedglomerulihavegloballesions SegmentalisdefinedasaglomerularlesionthatinvolveslessthanhalfoftheglomerulartuftIV S A orIV G G Purelyactivelesions diffusesegmentalorglobalproliferativeLNIV S A C orIV G A C Activeandchroniclesions diffusesegmentalorglobalproliferativeandsclerosingLNIV S C orIV G C Inactivewithglomerularscars diffusesegmentalorgloballerosingLN 肾脏病理改变及肾小球损害分型 ClassVMembranousLNGlobalorsegmentalsubepithelialimmunedepositsortheirmorphologicsequelaebyLMandbyIForEM withorwithoutmesangialalterationsClassVIAdvancedsclerosingLN 90 ofglomeruligloballysclerosedwithoutresidualactivity 肾脏病理改变及肾小球损害分型 肾小管损害 肾小管损害的病理表现包括肾小管上皮细胞核固缩 肾小管细胞坏死 肾小管细胞扁平 肾小管腔内有巨噬细胞或上皮细胞 肾小管萎缩 肾间质炎症和肾间质纤维化 血管损伤表现 血管损伤表现包括狼疮性血管病变 血栓性微血管病 血管炎和微动脉纤维化 肾脏病理改变及肾小球损害分型 美国国立卫生研究院 NIH 增生性LN的活动指数 AI 和慢性指数 CI AI值高是积极给予免疫抑制剂治疗的指征 CI值高则肾病变的可逆程度差 AI 7分和CI 3分的患儿疾病预后不良 LN治疗原则 1 治疗原则 伴有肾损害症状SLE患者 应尽早行肾活检 以利于依据不同肾脏病理特点制定治疗方案 对症控制 维护肾功能 减少肾复发 治疗相关并发症和降低死亡率 坚持长期 正规 合理的药物治疗 并加强随访 尽可能减少药物毒副作用 LN死亡原因除了急进性LN 慢性肾功能不全外 感染是最主要的因素 LN治疗原则 2 LN不同病理类型治疗 ISN RPS2003I II级LN 糖皮质激素治疗为主 加硫唑嘌呤 AZA 可有助激素减量或治疗伴随的肾外表现 II级LN有肾病范围蛋白尿 提示伴足细胞病可能 KDIGO轻症V型加用ACEI治疗 LN治疗原则 ISN RPS2003 III V IV V 严重的V型 肾病范围蛋白尿 肾功能恶化 需要更积极的治疗 糖皮质激素 免疫抑制剂诱导期的目标 减少炎症和肾小球损伤维持期的目标 降低肾复发和肾功能下降的长期风险 LN治疗原则 3 LN其他治疗 1 积极控制血压 可能会延缓肾功能恶化 2 早期使用的肾保护剂 如ACEI 3 高脂血症控制 特别是在膜型狼疮性肾炎 4 钙和维生素D应适当补充 5 持续肾病范围蛋白尿和存在抗磷脂抗体可考虑抗凝治疗 AnnRheumDis 2003 62 799 804 如果没有禁忌所有类型LN均应加用羟氯喹 2C KDIGO LN治疗原则 4 疗效评价 1 完全反应 定义为 患者的尿沉渣阴性 尿蛋白降低至 0 2g d 并且肾脏功能正常或稳定 如果以往肾脏功能不正常 则肾小球滤过率变化值在10 的肾小球滤过率正常值范围内 Scr回到基线 尿蛋白 尿肌酐 0 5 KDIGO LN治疗原则 2 部分反应 定义为尿沉渣阴性 尿蛋白 0 5g d 并且肾脏功能正常 肾小球滤过率 90mL min 或稳定 如果以往肾小球滤过率不正常 则肾小球滤过率的下降值 10 的基线值 Scr稳定 尿蛋白 尿肌酐下降 50 且尿蛋白 尿肌酐 3 KDIGO 3 3 6个月以上的持续反应被认为达到了 缓解 标准 但在没有肾脏活检的情况下 不能定义为 完全缓解 Lupus2009 18 257 263 LN治疗原则 5 复发定义肾脏复发是指由于疾病活动 患者的尿蛋白和血清肌酐值的升高 尿沉渣异常 肌酐清除率下降 分三种复发 1 蛋白尿复发 定义为尿蛋白持续升高 即在达到完全反应之后 患者的尿蛋白升高至 0 5 1 0g d 而在达到部分反应后 患者的尿蛋白值翻倍 尿蛋白 1 0g d LN治疗原则 2 肾脏复发 是指阳性的尿沉渣增加或再次出现 血尿增加 合并 不合并细胞管型的再次出现 合并或者不合并尿蛋白的升高 肾脏复发一般认为是与肾脏功能的下降有关 严重的肾脏复发是指阳性的尿沉渣增加或再次出现 合并血清肌酐值升高 25 LN治疗原则 3 肾外复发 是指狼疮肾炎患者的一个或者一个以上的肾外系统受累 并且需要改变治疗方案 重复肾脏活检被认为是评估肾脏活动度的 金标准 Lupus2009 18 257 263 增生性LN治疗 1 诱导缓解阶段 6个月 1 首选糖皮质激素 CYC冲击治疗泼尼松1 5 2 0mg kg d 6 8周 根据治疗反应缓慢减量 CYC静脉冲击有2种方法可选择 500 750mg m2 每月1次 共6次 8 12mg kg d 每2周连用2d 总剂量150mg kg KDIGO Ccr25 50ml min CYC减量20 Ccr10 25ml min CYC减量30 WBC 3000 ul国内指南 2周内严重感染 WBC2000ml m2 增生性LN治疗 2 肾脏增生病变显著时需给予CYC冲击 甲泼尼龙冲击 甲泼尼龙冲击15 30mg kg d 最大剂量不超过1g d 3d为1个疗程 根据病情可间隔3 5d重复1 2个疗程 3 MMF可作为诱导缓解治疗时CYC的替代药物 在不能耐受CYC治疗 病情反复或CYC治疗无效情况下 可换用MMF 推荐儿童MMF剂量20 30mg kg d CYC诱导治疗12周无反应 病情恶化 者 可考虑换用MMF替代CYC 2000 ul WBC 3000 ul MMF剂量减半 WWBC 2000ul暂停MMF 国内指南 增生性LN治疗 2 维持治疗阶段 至少2 3年 在完成6个月的诱导治疗后呈完全反应者 停用CYC 泼尼松逐渐减量至每日5 10mg口服 维持至少2年 在最后一次使用CYC后两周加用硫唑嘌呤 AZA 1 5 2mg kg d 1次或分次服用 或MMF 至少维持缓解1年以上再考虑减少免疫抑制剂剂量 病情变化时免疫抑制剂增加到原来剂量 KDIGO 初治6个月非完全反应者 继续用CYC每3个月冲击1次 至LN缓解达1年 ClassIII IVinductiontherapy ACR2012 TreatmentofclassVwithoutproliferativechangesandwithnephroticrangeproteinuria 3gm 24hours ACR2012 V IV型LN治疗 V型 加用环孢霉素或CYC较单独糖皮质激素治疗者效果好 合并增生性病变者 按病理 型治疗 近年有报道针对V 型患者采取泼尼松 MMF FK506的多靶点联合治疗有效 型 具有明显肾功能不全者 予以肾替代治疗 透析或肾移植 如果同时伴有 肾外 活动性病变 仍应给予泼尼松和免疫抑制剂治疗 SummaryofALNNconsensusrecommendationsforthemanagementoflupusnephritisinadultAsianpatients MildtoModerateDiseaseInitialtreatmentwithmoderate dosecorticosteroidsaloneorincombinationwithAZAorMMF Level5 Anti malarialtreatment e g HCQ advisableunlesscontraindicated Level2b SevereDiseaseInitial Induction immunosuppressionintheformofcombinationtherapywithcorticosteroids e g prednisolone0 8mg kg D andeitherMMForCYC Level1b Pulsecorticosteroid e g methylprednisolone0 5to1 0g Dfor3days advisablewhenrenalbiopsyshowscrescenticinvolvement 10 orevidenceofdeterioratingrenalfunction Level5 Taperingofcorticosteroidstobeginafter2weeksexceptinpatientswithnosignofimprovement aimingtoreach 20mg dafter3monthsand 7 5mg dafter6months Level2b SummaryofALNNconsensusrecommendationsforthemanagementoflupusnephritisinadultAsianpatients IntravenousCYCregimenrecommendedwhencomplianceisdoubtful Level2b MMFdoseduringinductiontherapyshouldbe1 5 2g D DurationofMMFtreatment i e beforeitsdiscontinuationorreplacementwithAZA shouldbeatleast24monthswhenMMFusedasinductionimmunosuppression Level2b Calcineurininhibitors inparticulartacrolimus onwhichthereismoredata tobeconsidered a asinductiontherapy incombinationwithcorticosteroids inpatientswhodonottoleratestandardtherapysuchasMMForCYC Level2b SummaryofALNNconsensusrecommendationsforthemanagementoflupusnephritisinadultAsianpatients b asmaintenanceimmunosuppression especiallyinpatientswithmembranousfeaturesonrenalbiopsyandpersistentproteinuriaafterinductionphase Level4 Immunosuppressivetreatmentrecommendedfor pure ClassVLNwhenproteinuria 2g day Level4 Monitoringofpatientswithactivediseaseshouldbenolessfrequentthanevery2 4weeks untilthepatientshowsadefinitetrendtowardsimprovement Level5 InternationalJournalofRheumaticDiseases2013 16 625 636 LN疗效不佳的危险因素分析 狼疮性肾炎的预后不良因素 年龄小 男性 免疫抑制治疗失败的肾脏疾病 肾脏病理 组织细胞性新月体 纤维素样坏死 内皮下免疫复合物沉积 肾小球疤痕 肾小管萎缩和间质纤维化 起病时肾功能受损 持续性高血压 低补体血症 Lupus 2005 14 39 44 JSLE疗效不佳的危险因素分析 本院 82例SLE初发患儿中 治疗有效组72例 疗效不佳组10例1疗效不佳组中男孩更常见 5 10 12 72 2 5 937 P 0 015 2浮肿的发生率更高 10 10 25 72 2 15 294 P 0 001 3浆膜炎的发生率更高 8 10 25 72 2 7 485 P 0 006 4更容易出现Coombs 试验阳性 7 8 14 29 2 3 931 P 0 047 5肾脏病理分型以IV或IV V型者 8 9 6 30 2 14 278 P 0 001 居多 JSLE疗效不佳的危险因素分析 本院 6疗效不佳组患儿的血红蛋白 P 0 013 血浆白蛋白 P 0 001 血浆球蛋白 P 0 004 内生肌酐清除率 Ccr P1771 5mg和SLEDAI 11 5可作为诊断截断点预测SLE患儿发生疗效不佳 中华风湿病学杂志 2014 18 9 42 46 三 文献复习 1 不同剂量CYC诱导疗效比较84例 主要是白种人 CYC方案的初始治疗狼疮性肾炎 IV 肾病综合征 肾功能损害比例较低 随机接受 CYC500mg m2 1500mg 每月1次 共8次 静脉滴注 AZA长期维持治疗 CYC500mg 每2周1次 共6次 AZA长期维持治疗 结果10年后 两组之间死亡率 持续血清肌酐加倍 终末期肾脏疾病没有显着差异 AnnRheumDis 2010 69 61 64 三 文献复习 2 CYC与MMF诱导疗效比较370例ISN RPSIII IV 或V狼疮性肾炎 2 3为IV 亚裔33 西班牙裔35 随机接受 每月CYC0 5 1 0g m2 MMF 3g d 均加强的松60mg d 306患者完成24周的协议 三 文献复习 结果 CYC组和MMF组有效率分别为53 和56 不良事件发生率类似 MMF组和CYC组分别有9人和5人死亡 在MMF组死亡9个病人中 7名是亚洲人主要是中国人 表明亚洲患者对大剂量强的松和高剂量MMF 3g d 耐受性低 JAmSocNephrol 2009 20 1103 1112 三 文献复习 3 CYC与AZA LN诱导疗效比较 口服强的松 CYC750mg m2 m 静脉6个月 然后每季度1次共7次 2 静脉脉冲甲泼尼龙 口服强的松 AZA2mg kg d 第4年起两组均以AZA维持治疗 结果中位随访5 7年 AZA组复发高 RR8 8 95 CI 1 5 31 8 AZA组的感染 特别是带状疱疹病毒感染更频繁 肾复发和带状疱疹病毒感染方面环磷酰胺优于硫唑嘌呤 KidneyInt 2006 70 732 742 三 文献复习 4 Tac和CYC诱导疗效比较2006 2008年 中国 9肾脏病中心 活检证实狼疮性肾炎81例 III IV V 方法 1 泼尼松 Tac n 42 Tac0 05mg kg d 血药浓度5 10ng ml为6个月 2 IVCYC n 39 CYC750mg m2 然后调整到500 1000mg m2每4周1次 共6次 三 文献复习 结果 1 诱导治疗6个月后 Tac和CYC组达到完全缓解和有效分别为 52 4 比38 5 和90 5 和82 1 但差异无统计学意义 2 治疗后第一个月的蛋白尿 Tac比IVCYC治疗的患者显着下降 1 76vs2 40g d P 0 02P 0 02 3 血清肌酐水平和估计肾小球滤过率治疗组之间没有显着差异 4 他克莫司组白细胞减少症和胃肠道症状等副反应发生率低 AmJKidneyDis 2011 57 235 244 三 文献复习 5 V IVLN狼疮性肾炎治疗40例V IVLN狼疮性肾炎患者随机分配 1 诱导治疗MMF 500mg bid Tac 2mg bid 类固醇 多靶点治疗 2 静脉CYC 500 1000mg m2 m 类固醇患者接受治疗6个月 未完全缓解 延至9个月 三 文献复习 结果 1 完全缓解率多靶点治疗组在6个月和9个月分别为50 和65 静脉CYC组分别为5 和15 2 没有观察到钙调磷酸酶抑制剂肾毒性 但多靶点治疗组有3例患者新发高血压 JAmSocNephrol 2008 19 2001 2010 多靶点治疗JLN的疗效观察 本院 中华风湿病学杂志 2014 18 9 47 51 多靶点治疗JLN的疗效观察 本院 中华风湿病学杂志 2014 18 9 47 51 多靶点治疗JLN的疗效观察 本院 中华风湿病学杂志 2014 18 9 47 51 三 文献复习 6 PRED CYC CSA治疗VLN疗效比较随机选择42例 71 BlacksorHispanics V型LN接受下列之一方案 1 泼尼松 强的松1mg kg qod 8周 渐减至0 25mg kg qod 2 泼尼松方案同 1 静脉CYC0 5 1mg q2m 3 泼尼松方案同 1 环孢素A5mg kg d共12个月 完全缓解 蛋白尿 0 3g d 或部分缓解 蛋白尿 2g d或改善基线的50 三 文