胃癌化疗精粹

ASCO胃癌治疗精粹 2010ASCO胃癌临床热点 晚期胃癌AVAGAST phaseIII CALGB80403 ECOGE1206 phaseII 可手术胃癌MAGIC2 phaseIII 化疗与分子靶向药物的联合应用已成为全球胃癌治疗的焦点 靶向治疗的应用 EGFR靶向药物 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 EGFRTKI 抗EGFR单抗 抗HER 2单抗细胞周期抑制剂细胞凋亡促进剂基质金属蛋白酶抑制剂血管生成抑制剂其他靶向治疗 晚期胃癌全身化疗方案 卡培他滨 5 Fu 铂类 紫杉类 奥沙利铂 XO XEO 顺铂 XP XEC 多西紫杉醇 XD 紫杉醇 XT 分子靶向 分子靶向 问题 与什么方案联合 如何与化疗联合 解救治疗和辅助治疗模式 靶向药物的给药时机 治疗期限 毒性 首个成功的分子靶向联合化疗 ToGA研究 HER2 阳性晚期胃癌患者 n 584 5 FU或希罗达a 顺铂 n 290 R a由研究者的判别来选择GEJ 胃食管连接部 5 FU或希罗达a 顺铂 赫赛汀 n 294 分层因素局部晚期或转移性胃体部vs胃食管连接部可测量vs不可测量ECOG评分0 1vs2希罗达vs5 FU 全球 多中心 随机 开放III期临床研究 1Bangetal Abstract4556 ASCO2009 3807位患者接受筛选1810HER2 阳性 22 1 主要终点 OS Time months 294290 277266 246223 209185 173143 147117 11390 9064 7147 5632 4324 3016 2114 137 126 65 40 10 00 No atrisk 11 1 13 8 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Event FC T FC 事件167182 HR0 74 95 CI0 60 0 91 p值0 0046 中位OS13 811 1 T trastuzumab VanCutsemetal JClinOncol27 18s 2009 suppl abstrLBA4509 次要终点 PFS 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Event 294290 258238 201182 14199 9562 6033 4117 287 215 133 93 82 62 61 61 40 20 00 5 5 6 7 No atrisk 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Time months FC T FC 事件226235 HR0 71 95 CI0 59 0 85 p值0 0002 中位PFS6 75 5 VanCutsemetal JClinOncol27 18s 2009 suppl abstrLBA4509 ToGA结论 首次证实 在HER2阳性晚期胃癌中 曲妥珠单抗联合标准化疗显著延长患者生存推荐 HER2阳性的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者 曲妥珠单抗可与全身化疗联合应用化疗方案 氟尿嘧啶类 88 选择卡培他滨 铂类 ToGA 曲妥珠 化疗的绝对获益 ToGA试验设计 5 FUorcapecitabine cisplatin n 290 q3wx6 R 1Bangetal Abstract4556 ASCO2009 5 FUorcapecitabine cisplatin trastuzumab n 294 q3wx6 trastuzumabq3wuntilPDorintolerabletoxicity 维持治疗对胃癌有作用吗 没有胃癌维持治疗的研究数据曲妥珠单药对胃癌有作用吗 胃癌的体外研究得到证明 乳腺癌的临床证据是化疗 曲妥珠的疗效 还是后续曲妥珠维持的作用 有效率提高13 以往化疗提高有效率 并不一定带来PFS和OS延长 卡培他滨 顺铂 XP 安慰剂q3w 卡培他滨 顺铂 XP 安维汀q3w 局部进展或转移的胃癌患者N 774 R 若卡培他滨禁忌 可改用5 FU卡培他滨1000mg m2bid d1 14 q21d顺铂80mg m2d1安维汀7 5mg kgd1顺铂最多6周期卡培他滨和安维汀使用至PD 主要研究终点 OS分层因素 1 地理区域2 氟尿嘧啶药物使用3 疾病状态 Kangetal ASCO2010 abstractno LBA4007 晚期胃癌随机III期研究 AVAGAST XP bevacizumabXP placebo HR 0 87 95 CI 0 73 1 03 p 0 1002 OSestimate 03691215182124 1 00 80 60 40 20 Time months 10 1 12 1 Avastin组延长2个月的总生存期 并超过1年 但没有统计学差异 Kangetal ASCO2010 abstractno LBA4007 AVAGAST主要研究终点 OS XP bevacizumabXP placebo HR 0 80 95 CI 0 68 0 93 p 0 0037 PFSestimate 1 00 80 60 40 20 03691215182124 5 3 6 7 Time months Avastin组可以显著延长PFS Kangetal ASCO2010 abstractno LBA4007 AVAGAST次要研究终点 PFS AVAGAST次要研究终点 缓解率 Avastin组可以显著提高总缓解率 Kangetal ASCO2010 abstractno LBA4007 尽管Avastin组显示各地区OS和PFS疗效比较一致 但是地区之间有明显差别 泛美洲患者临床获益最大 欧洲患者其次 亚洲患者相对最小 Kangetal ASCO2010 abstractno LBA4007 AVAGAST研究 不同地区疗效差异 AVAGAST研究 不同地区疗效差异 患者接受二线治疗或二线后治疗会对一线治疗研究的OS终点产生影响 Kangetal ASCO2010 abstractno LBA4007 AVAGAST研究 常见3 5级不良事件 5 除了高血压 其他3 5级不良事件未见增加 Kangetal ASCO2010 abstractno LBA4007 Avastin为基础的研究给胃癌患者带来了临床获益 尽管AVAGAST研究没有达到主要研究终点 但是次要研究终点PFS和ORR依然有显著获益 AVAGAST研究亚洲患者获益最小 可能与亚洲患者二线治疗比例较高有关 但研究中亚洲患者占了几乎一半 因而可能会影响总体人群的研究结果 AVAGAST研究带给了我们对胃癌这个复杂疾病的更好理解 从而有助于将来找到治疗胃癌的有效方法 AVAGAST研究结论 如何看AVAGAST研究结果 美洲和欧洲治疗组的OS明显长于对照组的原因是什么 欧美后续治疗措施不如亚洲 入组近端胃癌 EGJ腺癌和肿瘤负荷大 说明贝伐单抗的作用显著 OS反映AVAGAST以及之后疗效 PFS贝伐单抗联合效果 如果AVAGAST进展后 二线化疗继续联合贝伐单抗 与不联合贝伐单抗 会是什么结果呢 后续肿瘤标志物数据 能否解析临床结果 CALGB80403 ECOGE1206实验设计 Enzingeretal 2010ASCO CALGB80403 ECOGE1206结果 CALGB80403 ECOGE1206毒性反应 CALGB80403 ECOGE1206结论 3组患者的缓解率都达到了既定的目标 40 结果使用FOLFOX Cetuximab患者的疗效和安全性有优势需要通过多变量分析来评估各组之间可能存在的不平衡本试验无法评估Cetuximab在胃 食管癌治疗中的地位 EFFIstudy PhaseII 多中心非随机II期西妥昔单抗 mFOFILRI二线治疗进展期胃癌患者 二线进展期胃癌患者 n 61 C225 Initial400mg m2 followed250mg m2onday2ofeach14daysCPT 11 180mg m2 CF 200mg m2 5 Fu 400mg m2 bolus 2 400mg m2bycontinuousinfusionfor46hours 主要研究终点 TTP次要研究终点 RR OS AEs J Li etalASCO2010 abstractno 4107 EFFIstudy研究结果 中位TTP 4 9月 95 CI 3 9 5 9months 疗效 中位OS 8 1月 95 CI 7 2 9 0months 3 4级不良反应 CTCv3 0 62 5 结论 西妥昔单抗 mFOFILRI治疗二线晚期胃癌患者疗效肯定 疾病控制率85 7 且患者耐受良好 J Li etalASCO2010 abstractno 4107 联合靶向药物的PhaseIII临床试验 Recruitedsofar 转移性或局部进展胃癌患者脏器功能适合PS评分0 2既往无化疗 可辅助治疗 n 49 TEX方案多西他赛 35mg m2d1 d8奥沙利铂 70mg m2d1 d8卡培他滨 800mg m2d1 14bid 主要终点 PFS次要终点 ORR 次级切除率等 ArnoldetalASCO2010 abstractno 4099 加紫杉方案的探讨 TEX方案 多西他赛 奥沙利铂 卡培他滨 疗效部分缓解 45 疾病稳定 29 6个月PFS率 55 中位PFS 6 3个月 0 17 6 次级切除 R0 8位患者 16 结论TEX是一个有效的耐受性良好的方案 TEX与其他含静脉用5 FU三药方案PFS疗效上具有可比性 DCF5 6月 FLOT5 2月 但TEX方案带来的临床获益是建立在口服氟尿嘧啶基础之上 TEX方案晚期胃癌研究结果 ArnoldetalASCO2010 abstractno 4099 正在进行的进展期胃食管腺癌的随机临床试验 CharlesFuchs Gastrointestinal noncolorectal cancerdiscussion ASCO2010 进展期胃癌的围手术期化疗 从MAGIC到MAGIC2 MAGIC试验 术前和术后ECF化疗 随机分组 ECFx3 3 6周 切除术 ECFx3 6 12周 CSC S 随访 6周内 切除术 Cunninghametal NEJM2006 总生存率 CSC S 250 168 111 79 52 38 27 253 155 80 50 31 18 9 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 12 24 36 48 60 72 149 250 170 253 Events Total CSC S Logrankp值 0 009风险比 0 75 95 CI0 60 0 93 有风险的患者 随机分组后的时间 月 生存率 Cunninghametal NEJM2006 MAGIC试验 胃癌术前化疗 明显降低分期R0切除率无提高 无病理CR生存期延长支持术前化疗作为标准治疗不做放疗的生存获益 13 与美国5 FU RT相似 10 Magic试验的启示 手术不能切除的局部晚期ECOGPS好者 强烈化疗 承担一定的化疗毒性值得根治术后消化道生理功能改变患者体质难恢复正常 术后辅助化疗难保质保量完成MAGIC试验 54 8 术后辅助 75 9 3周期 40 全剂量术后辅助术前新辅助的价值 24weeks 24weeks NSABPC 08 StudyDesign Primaryendpoint DFSat3yearsSecondaryendpoints survivalandtolerabilityPatientrecruitmentcompleted10 06 mFOLFOX6alone mFOLFOX6 Avastin5mg kgevery2weeks StageIIIcoloncancer n 2 710 Avastin5mg kgevery2weeks Observation Wolmarketal abst 4 ASCO2009 NSABPC 08 DFS HR0 89P0 15 Ev3yDFSmFF6 B29177 4mFF631275 5 NSABPC 08 Study Avastin辅助治疗的期限Avastin给药时机 RANDOMIZATION 表阿霉素 50mg m2d1顺铂 60mg m2d1卡培他滨 1250mg m2 持续用药安维汀 7 5mg kgd1每周期21天主要终点 OS ECX 3 安维汀 ECX 3 辅助 可手术切除的胃癌或胃食管连接处肿瘤N 1100 前104位患者预先计划的初步安全性分析 A F Okines etal ASCO2010 abstractno 4019 MAGIC2研究 可手术的胃癌或胃食管连接处肿瘤围手术期ECX A MAGIC2研究 初步安全性结果 ECX组43位患者ECX A组42位患者完成了术前化疗方案 ECX组7位患者和ECX A组4位患者术前治疗期间发生了12个不良事件 静脉血栓栓塞 5ECX 1ECX B 胃穿孔 1ECX 1ECX A 出血事件 1ECX 1ECX A 高血压 1ECX A