氯吡格雷在冠心病中的应用及药物相互作用孙福成

氯吡格雷在冠心病中的应用及药物相互作用 孙福成 内容 氯吡格雷临床应用 氯吡格雷药物相互作用 新型抗血小板药物简介 2011年ACC AHA关于UA NSTEMI指南解读 目前问题 Clopidogrel FDA批准用于降低下列情况时的血栓事件 新近心肌梗死 卒中 确诊的外周动脉疾病 NSTEMI患者 PCI术后 2009FocusedUpdates ACC AHAGuidelinesforPCI STEMI计划进行PCI者 应该应用下列药物之一直接PCI或非直接PCI前尽早给予氯吡格雷负荷量300mg或600mg 普拉格雷60mg尽早给予 2009FocusedUpdates ACC AHAGuidelinesforPCI STEMI非直接PCI者如果患者已经接受溶栓治疗 并且已经开始服用氯吡格雷 则继续服用氯吡格雷治疗 如果患者接受溶栓治疗 但是没有接受噻吩吡啶类药物 则给予氯吡格雷300mg或600mg负荷 然后维持 如果没有接受溶栓治疗 应该给予氯吡格雷300 600mg 或者如果计划进行PCI治疗 应该及时服用普拉格雷60mg 最迟不晚于介入治疗后1小时 噻吩吡啶类药物在PCI中的使用 噻吩吡啶类药物的使用时间如下ACS患者接受支架植入 BMS或DES 时clopidogrel75mg d 或prasugrel10mg d 至少12个月 如果噻吩吡啶类药物引起出血风险明显高于治疗益处时 可以提前停药 噻吩吡啶用药 如果患者计划进行CABG术 并且可以等待时 应该停药等待血小板的功能恢复氯吡格雷至少停药5天 普拉格雷至少停药7天 除非血运重建或噻吩吡啶服药的益处大于出血风险 氯吡格雷药物相互作用 DrugMetabolism CytochromeP450 CYP CYP同工酶主要在肝脏表达 但是也见于其他组织 包括小肠及皮肤 药物排泄的第一步是氧化代谢 主要在肝脏进行 如果几种药物同时进行 则产生药物相互作用 Clopidogrel DrugInteractions 参与氯吡格雷代谢的CYP同工酶 主要参与的同工酶 CYP3A4 5及CYP2C19 较少参与的同工酶 CYP2B6 CYP1A2 andCYP2C9 氯吡格雷与他汀类药物的相互作用 影响他汀类药物代谢的因素药理学研究 临床研究 影响氯吡格雷代谢的因素 物理及遗传因素降低 竞争 或抑制CYP活性 继而影响其抗血小板作用 包括CYP3A4代谢活性 CYP2C19酶基因多态性 他汀类药物 亲脂性他汀药物 lovastatin simvastatin andatorvastatin通过CYP3A4代谢 亲水性他汀 fluvastatin pravastatin androsuvastatin受影响小 药理学研究 1994年由Via首先证实 在人体氯吡格雷通过CYP3A4代谢 而非在兔子实验中证实的在CYP1A2代谢 发现 服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷300mg负荷剂量 没有达到预期的抗血小板作用 此后的药理研究没有重复出以上结果 方法不同 人群不同 剂量不同 基因多态性的影响 氯吡格雷与阿托伐他汀相互作用试验 clopidogrel atorvastatin相互作用临床研究 登记研究TheMITRA Plus MaximalIndividualTherapyofAcuteMyocardialInfarctionPLUS registry 2 086名ACS患者服用氯吡格雷与阿托伐他汀钙或其他他汀药物 死亡率分别是3 2 atorv 与2 7 other 住院病例资料2 927名PCI出院患者30天死亡 MI UAP 脑血管事件及再次PCI在atorvastatin组明显增加 4 54 vs 3 0 另一项研究发现CYP代谢的他汀比非CYP代谢的他汀未增加不良预后风险 SPICE EvaluationoftheInfluenceofStatinsandProtonPumpInhibitorsonClopidogrelAntiplateletEffects trial 320名植入裸支架患者 双抗血小板药物治疗至少60天 阿托伐他汀80mg d或瑞舒伐他汀20mg d 12个月 1月后每天接受下列药物之一 共11月 omeprazole20mg 或pantoprazole40mg 或esomeprazole40mg 或histamine2 receptorantagonist H2RA ranitidine300mg SPICE试验 实验室观察指标 30天及60天 血小板聚集率变化百分比 流式细胞仪测定的血小板聚集率变化 临床指标 30天 60天 1年 死亡 MI 因缺血再次PCI 卒中 消化道出血 溃疡病 没有设计药物相互作用作为终点 EstimatedStudyCompletionDate April2011EstimatedPrimaryCompletionDate June2010 Finaldatacollectiondateforprimaryoutcomemeasure ClinicalStudiesTheclopidogrel atorvastatininteraction CREDO试验Clopidogrel与他汀合用并未增加风险死亡 MI及卒中在两组分别为 Atorvastatin 6 5 Pravastatin 4 6 Clopidogrel与atovastatin 临床试验结果没有一致性结果 2个试验提示两者合用具有增加风险可能 3个其他试验 其中2个使用大负荷剂量600mg 阿托伐他汀钙与普伐他汀与其他他汀比较 并未使临床预后恶化 氯吡格雷与PPI的相互作用 PPI的细胞色素P450代谢 PPI抑制H K ATP酶有有特异性 不可逆抑制胃酸分泌终末步骤质子泵功能 PPI在肝脏CYP同工酶不同程度代谢 主要是CYP2C19和CYP3A4 体外实验 对CYP2C19抑制效能兰索拉唑和泮托拉唑最强 其次是奥美拉唑 埃索拉唑 雷贝拉唑弱 临床资料Clopidogrel与PPI 住院病人资料8025名ACS出院病人 处方PPI者 再次住院及死亡危险增加 老年心梗出院服用PPI者再次MI住院危险增加 保险登记资料中 支架植入后处方PPI者 1年死亡 ACS 脑血管事件及再次PCI危险增加 荟萃分析 13项研究 共48 674名病人 研究终点为MACE 死亡 支架内血栓 结果 MACE21 8 vs 16 7 OR 1 41 95 CI 1 34to1 48 p0 001mortality 12 7 vs 7 4 OR 1 18 95 CI 1 07 1 30 p0 001 PPI使用 明显受基础心血管危险影响 仅在高位患者中起作用 JAmCollCardiol2010 56 134 43 ORsforMACEAccordingtoPPIUse n 46 037 JAmCollCardiol2010 56 134 43 OCLA OmeprazoleCLopidogrelAspirin Study 随机对照 双盲试验 目的 评估奥美拉唑对氯吡格雷疗效的影响 治疗 支架植入患者阿司匹林片75mg dclopidogrel75mg d 奥美拉唑20mg d 7天 安慰剂 终点 7天时血小板活化指数 plateleltreactivityindex JACCVol 51 No 3 2008 MeanPRIonDays1and7intheTwoGroups JACCVol 51 No 3 2008 VASPvasodilator stimulatedphosphoprotein VASP是反映血小板对氯吡格雷反应的指标 VASP越高 血栓形成的风险越高 它不受其他抗血小板药物例如阿司匹林的影响 OCLA结果 OmeprazolesignificantlydecreasedclopidogrelinhibitoryeffectonplateletP2Y12asassessedbyVASPphosphorylationtest JAmCollCardiol2008 51 256 60 Omeprazole与Pantoprazole对150mg维持剂量Clopidogrel的影响 PACA试验 前瞻性随机对照研究 NSTEMI行PCI患者106名 药物 Aspirin75mg Clopidogrel150mg Omeprazole20mgorPantoprazole20mg 观察指标 Plateletreactivityindex PRI vasoactivestimulatedphosphoprotein VASP JAmCollCardiol2009 54 1149 53 PrevalenceofClopidogrelNonresponders 临床试验 16690名PCI患者1年后临床分析未用PPI的患者心血管不良事件发生率17 9 PPI 平均使用9月 使用者相对风险增加50 包括心梗住院 脑卒中 UAP 再次PCI 兰索拉唑24 3 埃索美拉唑24 9 泮托拉唑29 2 不同PPI间并无明显差异 奥美拉唑与氯吡格雷 2006年发表了服用奥美拉唑者对氯吡格雷低反应 尽管服用150mg d剂量 奥美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用Omeprazole是CYP2C19的底物与抑制剂 影响氯吡格雷的抗血小板作用 泮托拉唑对氯吡格雷的作用不明显 与氯吡格雷没有相互作用的药物Pantoprazole Esomeprazole Lansoprazole Theclopidogrel omeprazoleinteraction 小结 回顾性研究结果提示 PPI与氯吡格雷合用时 与不良事件相关 研究结果的不一致性 相关或不相关 前瞻性研究COGENT试验 ACS接受PCI患者 双抗血小板治疗 阿司匹林与氯吡格雷基础上 随机给予奥美拉唑或安慰剂 3627例入选 平均随访时间133天 因资金而提前终止 计划5000例 PPI与不良事件间没有相关性 奥美拉唑明显减少胃肠道出血 症状性消化道溃疡 胃肠道梗阻或穿孔 有关Clopidogrel的要点 应用抗血小板治疗GI出血危险因素既往出血史 年龄增加 激素 NSAIDS 抗凝药物应用 Helicobacterpylori感染 危险因素越多 出血风险越大 有关Clopidogrel的要点 应用PPI及H2受体拮抗剂 H2RA 均能减少GI出血 PPI的降低优于H2RA PPI建议用于由上消化道出血史者 适合于有多个GI出血危险因素 而又需要抗血小板治疗时 GI出血低危人群不建议常规预防性使用PPI或H2RA 临床上要平衡使用PPI及抗血小板药物的危险与益处 考虑到CV事件与CI出血风险 PPI应用建议 2008年ACCF AHA ACG 心脏 胃肠协会 建议 PPI作为防治抗血小板药物不良反应的首选药物 尤其高危消化道出血风险及需清除幽门螺杆菌的溃疡病 其他协会发布 联合PPI可能降低氯吡格雷的抗血小板作用 缺乏前瞻性临床资料 抗血小板作用与出血风险间的平衡 FDA建议 对于服用氯吡格雷治疗者 避免服用质子泵抑制剂 不引起氯吡格雷抗血小板活性下降的药物有 雷尼替丁 法莫替丁 尼扎替丁 但不推荐使用西咪替丁 学术界争议 仍在继续中 服用氯吡格雷患者PPI使用决策 消化道出血风险 高危首先开始应用H2受体拮抗剂治疗 限制NSAIDs使用 检查治疗幽门螺杆菌 评估激素和 或抗凝药物使用指证 减少阿司匹林用量 以上处理症状持续者PPI治疗 消化内镜检查评估 新型的噻吩吡啶类抗血小板药物 普拉格雷 Prasugrel 第三代噻吩吡啶类抗血小板药 直接阻断P2Y12受体 作用是氯吡格雷的10 100倍 受代谢影响小 临床疗效肯定 较氯吡格雷减少MI 心因死亡等终点 出血风险增加 严重出血增加 2 4 与1 8 2010年FDA批准用于急性心肌梗死和不稳定性心绞痛进行介入治疗患者 负荷剂量60mg 维持剂量10mg d NewP2Y12InhibitorsVersusClopidogrelinPercutaneousCoronaryInterventionAMeta Analysis 48599名患者 94 为ACS 84 接受PCI治疗 主要有效终点 全因死亡 主要安全终点 TIMI严重出血 结果新型的P2Y12抑制剂较氯吡格雷明显降低死亡率 危险 效益比主要有益于STEMI的介入治疗 JAmCollCardiol2010 56 1542 51 Prasugrel在ACS患者中早期及后期益处TRITON TIMI38 随机收入13 608名UAP NSTEMI STEMI患者 终点 MI 急诊TVR 支架血栓 TIMI严重非CABG相关出血及净临床益处 随访时间 30天 90天 以后每3月间隔 最少6个月 最发15月 氯吡格雷与普拉格雷治疗MI比较 支架内血栓比较 uTVR的比较 Prasugrel与Clopidogrel安全性比较 Prasugrel与Clopidogrel净临床效益比较 TRITON TIMI38结论 在降低缺血事件方面 Prasugrel明显优于比Clopidogrel 严重出血事件主要发生在维持治疗时 ACS患者PCI使用或无GPIIb IIIa时Prasugrel与氯吡格雷有效性与安全性比较ATRITON TIMI38 TrialtoAssessImprovemeninTherapeuticOutcomesbyOptimizingPlateletInhibitionWithPrasugrel ThrombolysisInMyocardialInfarction38 Analysis 目的 评估Prasugrel与clopidogrel在使用GPIIb IIIa时的有效性及安全性 根据是否使用GPIIb IIIa 分析30天终点情况 54 5 的受试验的患者使用GPIIb IIIa JAmCollCardiol2009 54 678 85 Kaplan MeierCurvesDemonstratingtheEfficacyofPrasugrelVersusClopidogrel JAmCollCardiol2009 54 678 85 Kaplan MeierCurvesDemonstratingtheEfficacyofPrasugrelVersusClopidogrel JAmCollCardiol2009 54 678 85 Safetyoutcomesof30days JAmCollCardiol2009 54 678 85 结论 Prasugrel在使用或未使用GPIIb IIIa时均较氯吡格雷明显减少心血管事件 包括MI 再次PCI 卒中 支架内血栓等 GPIIb IIIa的使用并不增加Prasugrel及clopidogrel的出血风险 JAmCollCardiol2009 54 678 85 ACS患者从氯吡格雷更换为普拉格雷血小板抑制明显SWAP试验 2期 多中心 随机双盲 活性药对照试验 氯吡格雷75mg d后 随机分为下列三组安慰剂负荷 LD 氯吡格雷75mg d维持 MD 安慰剂LD 普拉格雷10mg维持 普拉格雷60mgLD 10mg维持 与用药后2小时 26小时 7天 14天血小板功能测定 JAmCollCardiol2010 56 1017 23 SWAP结果 SWAP结果vasodilator stimulatedphosphoproteinphosphorylation SWAP结论 服用氯吡格雷维持剂量的ACS患者 换用普拉格雷时 血小板抑制进一步增强 换用普拉格雷维持量时1周达最大 应用普拉格雷负荷量时2小时达最大 JAmCollCardiol2010 56 1017 23 替卡格雷 ticagrelor 环戊三唑吡啶类药物 直接作用于ADP受体 抑制为可逆性 不经肝脏代谢 不受体内代谢影响 ACS患者 PLATO试验 中与氯吡格雷比较降低者死亡率和心血管死亡 不增加出血风险 不良反应 尿酸增加 呼吸困难和心动过缓增加 需要更多随机 双盲 前瞻性 多中心临床试验进一步证实 坎格雷洛 cangrelor 不是噻吩吡啶类化合物 新型的经脉抗血小板药物 直接作用于P2Y12血小板受体 快速可逆性抑制ADP诱导的血小板聚集 发挥抗血小板作用 药物半衰期5 9分钟 不在体内聚集 很快被体内快速清除 血小板功能会在口服或静脉注射后60分钟内迅速恢复 PCI患者术前静脉坎格雷洛与安慰剂比较未能降低主要终点 死亡 再梗 紧急血运重建 但急性支架内血栓减少 严重出血没有增加 另外两项临床试验未能证实其优越性 但支架内血栓减少 需要更多研究 依利格雷 Elinogrel 美国生物技术公司Portola研制 诺华进行III期临床研究开发 直接作用于血小板 可逆性竞争性抑制血小板药物 作用更强 静脉或口服用药 氯吡格雷与新型P2Y12抑制剂 JAmCollCardiol2010 56 1542 51 2011年ACC对于2007年UA NETEMI指南的更新 CLASSI 住院早期使用ASA 尽早使用 如果耐受 长期服用 levelA 氯吡格雷 负荷量后维持量 用于阿司匹林过敏或严重胃肠道副作用不能耐受者 levelB 变化 证据水平从A降为B 因为亚组分析没有发现更多证据 May10 2011 1920 59 2011年ACC对于2007年UA NETEMI指南的更新 CLASSI 确诊UA NSTEMI中高危拟行介入治疗者ASA在入院时即刻给予 第二种抗血小板药物的选择 在PCI前使用如下 氯吡格雷 levelofB 静脉GPIIb IIIa抑制剂 LevelofEvidence A 静脉eptifibatideortirofiban为选项PCI后用药 如果术前没有用药 开始氯吡格雷 LevelofEvidence A 或 普拉格雷 LevelofEvidence B 或IVGPIIb IIIainhibitor LevelofEvidence A 变化 增加了普拉格雷 2011年ACC对于2007年UA NETEMI指南的更新 CLASSI UA NSTEMI拟行保守治疗 非介入治疗 氯吡格雷负荷剂量后 服用维持量至少1月 最好1年 levelofB 尽早给予抗凝剂 变化 将服用1月的氯吡格雷的证据水平从A改为B 2