杨亚军——人类基因组计划及生物制药展望.doc

在中国几个高增长、高收益的产业（生物制药、高端装备制造、新能源、产业、）中，生物制药始终是一个充满潜力的产业，虽然现在因为一些技术和政策的原因，中国的生物制药技术稍微有些落后，但是不可否认，生物制药的前景必然是可观的，成为世纪经济发展的支柱这一点的趋势确信是必然的。这不仅是因为生物制药会带来不可估量的社会效益和经济效益，更是因为这是一项真正以人的健康为本，以人的健康为依归的科技。自世纪年代初基因工程问世以来，基因工程药物的研究与开发一直是发展最快和最活跃的领域。美国礼来公司于年首先利用重组技术合成了人胰岛素病投放市场，标志着生物工程药物时代的开始。迄今为止，已有多种基因工程药物上市，近千种处于研发状态，形成了一个巨大的高兴技术产业。目前全世界的医药品已有一半是生物合成的，特别是合成分子结构复杂的药物时，它不仅比化学合成法简便，而且有更高的经济效益。生物制药是21世纪新兴的支柱型产业,具有投入高、周期长、收益高、风险大等特点,识别生物制药企业的成功要素是投资人和管理者共同关心的重点问题。半个世纪以来微生物转化在药物研制中一系列突破性的应用给医药工业创造了巨大的医疗价值和经济效益。微生物制药工业生产的特点是利用某种微生物以“纯种状态”，也就是不仅“种子”要优而且只能是一种，如其它菌种进来即为杂菌。对固定产品来说，一定按工艺有它最合适的“饭”培养基，来供它生长。培养基的成分不能随意更改，一个菌种在同样的发酵培养基中，因为只少了或多了某个成分，发酵的成品就完全不同。如金色链霉菌在含氯的培养基中可形成金霉素，而在没有氯化物或在培养基中加入抑制生成氯化的物质，就产生四环素。药物生产菌投入发酵罐生产，必须经过种子的扩大制备。从保存的菌种斜面移接到摇瓶培养，长好的摇瓶种子接入培养量大的种子罐中，生长好后可接入发酵罐中培养。不同的发酵规模亦有不同的发酵罐，如10吨、30吨、50吨、100吨，甚至更大的罐。这如同我们作饭时用的大小不同的锅。 我们吃的维生素、红霉素、洁霉素等，注射用的青霉素、链霉素、庆大霉素等就是用不同微生物发酵制得的。医药上已应用的抗生素绝大多数来自微生物，每个产品都有严格的生产标准。预测生物制药的研究进展，它将广泛用于治疗癌症、艾滋病、冠心病、贫血、发育不良、糖尿病等多种疾病。生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物药物原料以天然的生物材料为主，包括微生物、人体、动物、植物、海洋生物等。随着生物技术的发展，有目的人工制得的生物原料成为当前生物制药原料的主要来源。如用免疫法制得的动物原料、改变基因结构制得的微生物或其它细胞原料等。生物药物的特点是药理活性高、毒副作用小，营养价值高。生物药物主要有蛋白质、核酸、糖类、脂类等。这些物质的组成单元为氨基酸、核苷酸、单糖、脂肪酸等，对人体不仅无害而且还是重要的营养物质。生物药物的阵营很庞大，发展也很快。 生物技术药物是用现代生物技术生产的一类特定药物 ,主要种类包括基因重组的细胞因子或生长因子、单克隆抗体、疫苗、基因治疗制剂和反义核酸等。制药产业与生物医学工程产业是现代医药产业的两大支柱。生物医药产业由生物技术产业与医药产业共同组成。目前，各国、各组织对生物技术产业的定义和圈定的范围很不统一，甚至不同人的观点也常常大相径庭。生物医学工程是综合应用生命科学与工程科学的原理和方法，从工程学角度在分子、细胞、组织、器官乃至整个人体系统多层次认识人体的结构、功能和其他生命现象，研究用于防病、治病、人体功能辅助及卫生保健的人工材料、制品、装置和系统技术的总称。制药是多学科理论及先进技术的相互结合，采用科学化、现代化的模式，研究、开发、生产药品的过程。除了生物制药外，化学药和中药在制药产业中也占有一定的比例。医药生物技术产业是生物技术产业最重要的组成部分，占生物技术产业60%以上，而且生物技术在制药技术上的应用也最成熟。目前医药生物技术产品(包括基因工程药物、疫苗、生物诊断试剂等)的产值在医药产业中所占比例不足10%，但由于传统的新药研制方法难度越来越大，研制开发成本不断上升，成功率越来越低。因此，在世界较大的制药公司中，目前有70%的项目是使用生物技术开发。随着人类基因组计划的完成，预计到20年，将会有更多应用生物技术制成的全新药品上市。21世纪，整个医药工业面临使用生物技术进行更新改造。现代生物制药是具有较高关联度的高新技术产业 现代生物制药是现代生物技术在制药工业中应用形成的，是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因、蛋白组学、基因治病。功能抗原学、生物信息学、高通量筛选、基因组学等高新技术为依托的高新技术。生物制药技术是21世纪极具潜力的高科技技术以及新兴产业。它的飞速发展为制药行业以及人们的健康保障带来了巨大的改变和影响。生物技术药物(biotech drugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体,以组合化学、药学基因(功能抗原学、生物信息学等高技术为依托,以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。现在,世界生物制药技术的产业化已进入投资收获期,生物技术药品已应用和渗透到医药、保健食品和日化产品等各个领域,尤其在新药研究、开发、生产和改造传统制药工业中得到日益广泛的应用,生物制药产业已成为最活跃、进展最快的产业之一。1990年美国政府启动了人类基因组计划,投入30亿美元,用10年左右的时间将人类10万个基因的30亿个碱基对的序列和图谱测试及描绘出来,生物产业因此而呼之欲出。 人类基因组计划是一项规模宏大的科学计划，其旨在测定组成人类染色体（指单倍体）中所包含的30亿个核苷酸序列的碱基组成，从而绘制下人类基因组图谱，并且辨识并呈现其上的所有基因及其序列，进而破译人类遗传信息。人类基因组计划是人类为了解自身的奥秘所迈出的重要一步，是继曼哈顿计划和阿波罗登月计划之后，人类科学史上的又一个伟大工程。截至到2005年，人类基因组计划的测序工作已经基本（92%）完成。其中，2001年人类基因组工作草图的发表（由公共基金资助的国际人类基因组计划和私人企业塞雷拉基因组公司各自独立完成，并分别公开发表）被认为是人类基因组计划的里程碑。可以预见，有关基因与疾病相互关系的研究，将由于基因组结构和功能的阐明而大大加快，无论对于疾病机理的认识，疾病的诊断、预防和治疗，还是对于新药的设计、筛选，都将产生深刻的现代影响；而与之相关的伦理、道德、法律方面的讨论，对于保证基因组研究的科学成果造福于人类，将产生重大的作用。长期以来，科学家包括遗传学家们一直在不懈努力，以解答人体为什么会患病的难题。事实上，除了外伤、极度营养缺乏等状态外，绝大多数人类疾病都是遗传因素和环境因素共同作用所引起的，其中遗传因素是内因，环境因素是外因。在某些人类疾病中，遗传因素的作用非常强，仅由于单个基因DNA序列中的某个碱基对的改变就造成了疾病，并会把这样的改变传递给后代。这些疾病被称之为单基因病，其发生率一般都较低。而有些疾病的发生涉及到多个基因的变异和环境的影响，常称之为多因素和多基因疾病。所以，要从本质上识别疾病发生、发展的原因并制订合理的防治措施，就必须识别这些疾病的致病基因相关基因。人类基因组计划的直接始动因素就是要解决包括肿瘤在内的人类疾病的分子遗传学问题，因此与医学密切相关。在人体约58万个基因中，导致6000多种单基因病和多种大面积危害人群健康的复杂疾病（如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经精神类疾病、免疫性疾病等）的致病基因和相关基因，代表了所有人类基因中结构和功能完整性至关重要的那一部分。因此，疾病基因的定位、克隆的鉴定，是人类基因组计划竞争的核心，也是人类基因组计划启动以来在社会上显示度最大的成就。随着人类基因组计划的快速推进，大量基因的发现和大规模序列数据库的建立促使了基因组功能性研究计划启动，如人类基因组多性计划、环境基因组计划和药物基因组学等。包括这些计划在内的“后基因组计划”将诠释和开发基因组这一宝藏，使人们更好地认识和利用基因组。众所周所，人类基因组计划（Human Genome Project,HGP）是当代生命科学一项伟大的科学工程，它奠定了21世纪生命科学发展和现代医药生物技术产业化的基础。其原计划用15年时间完成人基因组30亿碱基对全部序列测定。具体工作分为作图和序列测定两个部分。HGP自1990年正式实施以来，工作进展甚速，1996年已基本完成遗传图、物理图的制作。遗传图的分辨率已精确到0.75cM左右，物理图已定位了52,000个STS；基因的鉴定，已测定有新的EST180万条，全长cDNA和转录图的工作进展甚速。1998年5月美国原TIGE公司的G.Vanter博士领衔与PE公司联合成立Celera公司，提出将在2001年完成人基因组全序列的测定，轰动了全世界。美国政府的人类基因组计划就此修改原来计划，提出了1998至2003年的新目标，要提前两年完成全序列测定，而且在2001年要完成全部染色体的工作草图。当前的中心工作是序列测定，包括模式生物基因组的核苷酸序列。同时，更多的实验室正积极开展功能基因组和基因多态性研究。我国的人类基因组研究主要着重于疾病相关基因以及重要生物功能基因的结构和功能研究。近年来的主要进展有：遗传性疾病致病基因的研究取得突破性进展，夏家辉教授等首次发现神经性耳聋的致病基因GJB3，并克隆到定位于11号染色体的多发性外生性骨疣的致病基因；发现了肝癌相关基因的cDNA和确定了17p上肝癌相关确失区域的范围；定位了鼻咽癌在染色体上的杂合丢失区域；克隆到了若干白血病致病基因，并开展其结构与功能研究；应用微卫星标记，对原发性高血压、型糖尿病和精神病等多基因病患者及其家系或同胞对进行全基因组扫描，发现了一些与其发病相关的位点，并对其中的若干位点进行精细定位，还发现了与原发性高血压相关的新基因；从造血干/祖细胞、下丘脑-垂体-肾上腺轴系统、心血管系统、胎脑、胎干、睾丸等组织获得数万条新的EST，克隆了数百条来自造血、内分泌、神经、心血管、生殖系统或与发育、分化以及信号传导有关新基因的全长cDNA；在建立西南、东北地区12个少数民族及南、北方两个汉族人群永生细胞株库的基础上，开展了我国多民族基因组多样性的比较研究。人类基因组计划对医药学的贡献主要有以下几点：胚胎细胞克隆技术（1）基因工程药物分泌蛋白（多肽激素，生长因子，趋化因子，凝血和抗凝血因子等）及其受体。（2）诊断和研究试剂产业基因和抗体试剂盒、诊断和研究用生物芯片、疾病和筛药模型。（3）对细胞、胚胎、组织工程的推动胚胎和成年期干细胞、克隆技术、器官再造。人类基因组计划对制药工业的贡献：筛选药物的靶点：与组合化学和天然化合物分离技术结合，建立高通量的受体、酶结合试验以知识为基础的药物设计：基因蛋白产物的高级结构分析、预测、模拟药物作用“口袋”。个体化的药物治疗：药物基因组学。基因治疗药物开辟了人类征服遗传病、癌症、爱滋病及其它疑难病症的新时代，这类药物主要包括结构基因、反义或三链形成核酸及核酶，它们正在陆续进行临床试验，具有不可替代的应用前景。生物技术