片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施《药品生产质量管理规范》指南.doc

【分类号】：【标题】：片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施药品生产质量管理规范指南【时效性】：有效【颁布单位】：医药管理局【颁布日期】：199712【实施日期】：199712【失效日期】：【内容分类】：实施【文号】：【名称】：片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施药品生产质量管理规范指南【题注】：【章名】： 目 录 第一章 厂 房1.1 总则1.2 厂区环境1.3 厂房设施1.4 厂房设施1.5 空气净化调节 第二章 设 备2.1. 设备的选型与设计2.2 设备安装2.3 设备管理2.4 仪器、仪表和衡器2.5 设备验证 第三章 人 员3.1 人员组成及人员素质3.2 人员培训第四章 生产管理4.1 物料管理4.2 生产技术文件4.3 生产过程管理4.4 清洁卫生4.5 生产过程（工艺）验证 第五章 质量管理5.1 质量管理机构及人员5.2 质量管理文件5.3 质量检验5.4 质量监督与管理 第六章 自 检6.1 自检小组6.2 自检报告 第一章 厂 房1.1 总则厂房的设计应执行国家的有关标准、规定，适应GMP原则和产品生产特点，力求做到设计合理、先进。考虑到实用、安全、经济的要求，并做到有利于节约能源，符合工艺、卫生及环保要求。1.2 厂区环境1.2.1 厂区的空气、场地、水质应符合生产要求。1.2.2 厂区内主要道路畅通、路面平整、无物资堆放，生产厂房周围绿化区内不得种植产生花絮的树木。不宜种花，以防花粉污染。1.2.3 厂区内基本达到四无：无积水、无杂草、无垃圾、无蚊蝇孳生地。1.2.4 厂区整体布局合理，生产区域与行政、生活和辅助区域分开。1.2.5 洁净区要远离铁路、码头、机场等交通要道。要与交通频繁要道间距在50米以上。1.2.6 生产厂房应远离散发粉尘、烟气和腐蚀性气体的区域，如实在不能远离时，厂房应建在严重空气污染源的上风侧。1.2.7 生产-内酰胺结构类药品的生产厂房应与其它厂房严格分开；该类生产厂房应有独立的专用空调系统，空调系统的排气应经净化处理，排放的废气不得含有该类药品的尘粒，排风口应远离其它空调系统的进风口。该类药品的生产设备应专用。1.2.8 生产激素类、抗肿瘤类化学药品应使用专用设备、设备密闭；厂房应装有防尘及捕尘设施；空调系统的排气应经净化处理。1.2.9 生产避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房严格分开；厂房应装有独立的专用空调系统；排气应经净化处理，废气不得含有该类药品的尘粒；生产应使用专用设备。1.3 厂房布局1.3.1 厂房面积与生产规模相适应，有足够的空间整齐合理地放置设备和物料，以便清洁保养，避免混杂和污染。1.3.2 厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别进行合理布局。厂房内人流、物流应有与洁净级别相适应的自净设施，流向合理。生产厂房应设置与工艺要求相适应的辅助房间或区域：如包装材料、原辅料、半成品贮存、生产用容器的清洗等。半成品、原辅料及直接接触药品的包材贮存应生产的洁净级别相适应。1.3.3 应设置与生产相适应的检测场所，并根据检测需要，分别设置防尘、防震、防潮、净化等设施。1.3.4 仓贮应有足够的空间，并设有与生产洁净级别一致的取样设施。贮存区应保持清洁，通风良好，防火、防潮，并有防止虫、鼠侵入、霉变和化学品污染的措施。根据需要对贮藏有特殊要求的药品应有控制温度、湿度等设施。并设置麻醉药品、精神药品、毒性药品、危险品专用仓库或柜。1.3.5 生产厂房洁净区应设置安全门或安全出口，并有相应明显标志及应急灯，便于出现意外事故时人员疏散。1.4 厂房设施1.4.1 洁净区的墙、地面、顶棚应选用发尘少、不易粘附尘粒、隔热的材料。1.4.2 洁净区的地面、顶棚和墙壁表面平整、光滑、无裂痕、无缝隙、无颗粒物质脱落，并能耐受清洗和消毒，洁净区（室）的墙和顶棚、墙与墙、墙与地面相接处宜成弧形。1.4.3 洁净区的门窗及顶棚密封性要好，有外窗的一定要密封，有防止灰尘或粉尘进入的措施，洁净区与一般区的连接应有缓冲设施，。厂房应有防止昆虫或其它动物进入的措施。洁净区门窗应不易积尘，清扫方便，不设门槛。1.4.4 照明设备应便于清洗，更换方便，密封性好。主要工作室照明一般不宜低于300勒克斯，厂房内应安装应急照明设备。1.4.5 洁净区水电、工艺管道宜暗装（如设在技术夹层内），穿墙、楼板及顶棚的管道要进行密封处理。1.4.6 洁净区内应少设地漏，地汛应有避免污染的措施。1.4.7 洁净区内应设置报警装置，发生火警时，能发现报警信号并及时切断电源。1.5 空气净化调节1.5.1 洁净区的净化空气的洁净级别和换气次数应达到药品生产质量管理规范的要求。1.5.2 称量、配料、制粒、干燥、混事、压片、包衣、颗粒或胶囊灌装、内包装及相应的中间站等开口工序环境应为100000级，发尘量大的房间与相邻同级其它区域保持相对负压。1.5.3 100000级洁净室的温度和相对湿度应与其生产工艺要求相适应，一般控制温度18-24。相对湿度45-65%。1.5.4 空气过滤器应按规定检查、清洗和更换并做记录。高效过滤器的风量减至原风量的70%或再现泄漏时应更换。1.5.5 洁净区与一般生产区之间应呈正压，保持4.9Pa压差，有检测压差的装置。1.5.6 洁净区应定期进行消毒处理。 第二章 设 备2.1 设备的选型和设计2.1.1 设备的选型、设计与改造应适应于药品生产要求。2.1.2 设备和管道的材质与物料不应起化学反应，与药品接触的设备内壁应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀、无毒。设备外表不得采用易脱落的涂层。2.1.3 设备结构应尽量简化，易于拆装、清洗、消毒、检修，备件应通用化、标准化，便于更换。2.1.4 设备设计合理，驱动平稳，无明显震动；安装于洁净区内的设备噪场院应符合国家规定。超过应增加减震、消音装置。2.1.5 设备自身密闭性好，确保设备零部件在传动过程中因磨擦而产生的微量异物（色点、油点等）不得带入药品中。2.1.6 称量、配料、粉碎、过筛、混合、压片、包衣生产设备及设施应安装有效的捕尘装置或防止污染的隔离措施。干燥设备进风口应有有效的过滤装置。2.1.7 应设计或选用轻便、灵巧的物料传送工具（如传送带、小车等）洁净区与非洁净区传递工具不得混用。2.1.8 硬胶囊剂充填和片剂、硬胶囊剂、颗粒剂分装应采用机械设备。2.2 设备安装2.2.1 设备布局合理，安装间距要便于生产操作、拆装、清洁和维护保养，并避免发生差错和交叉污染。2.2.2 管道安装应牢固，固定管线应具有醒目的标地，以指明其内容物和流向。2.2.3 设备、管道保温层表面必须平整、光滑，不得有颗粒性物质脱落。2.2.4 洁净室内的配电设备的管线应暗装，时入室内的管线口应严格密封，电源插座宜采用嵌入式。2.2.5 采用自动式或程控设备进行药物生产时，其性能及准确度应符合生产要求，并有安全报警装置。2.2.6 去离子水、蒸馏水用贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，阀门和配件应与管材相适应，管道不应有死角，接口和弯头处应光滑平整，贮罐应密闭，排气口应装有过滤装置。2.3 设备管理2.3.1 主要设备及压力容器档案管理2.3.1.1 主要设备及压力容器应建立档案，其主要内容有：a 主要设备、压力容器台帐（包括：序号、固定资产号、名称、规格、启用时间、使用年限、制造日期、功率、安装位置、设备类别、主体材质、重量、制造年月、附电机型号、位置号、数量、工艺介质、压力、温度、生产能力）。b 主要设备及压力容器原始资料（包括：装箱单、开箱验收记录、合格证书、压力容器质量检验证书、使用说明书、进口设备索赔资料、设备调试记录）。c 主要设备及压力容器的检修和事故记录。2.3.1.2 设备档案应设专人管理2.3.2 设备的使用2.3.2.1 应制定设备操作规程，并严格执行。2.3.2.2 设备应设状态标志，并设专人负责维护保养。2.3.2.3 设备应保持完好，运行正常，无跑、冒、滴、漏。2.3.2.4 生产设备不可超负荷运转。2.3.3 设备的维护和检修2.3.3.1 应制定主要设备的维护检修制度和检修规程，规定检修周期。2.3.3.2 设备维护检修应有记录。2.3.4 模具管理2.3.4.1 应制定模具管理制度：内容包括模具的采购、验收、维护、保管、发送的细则与要求，并严格执行。2.3.4.2 建立模具使用台帐，内容包括货源、使用产品、工作小时、质量情况等。2.3.4.3 模具应设专人负责检查、维护、保管和发放，并有记录。2.3.5 设备的清洁、2.3.5.1 制定主要设备清洁规程，内容包括：设备清洁的负责人、实施人、设备清洁周期、清洁方法与工具，使用的清洁剂、消毒剂，清洁后检查验收标准及已清洁合格设备防止污染的方法。2.3.5.2 建立并填好设备清洗与消毒记录。2.3.5.3 洁净区清洁设备所用工具、容器应不脱落纤维的微粒，耐腐蚀洗涤、消毒、干燥。2.4 仪器、仪表和衡器。2.4.1 用于生产和质量控制的仪器、仪表、量具、衡器等适用范围和精密度，应符合生产和质量控制的要求，并根据国家计量管理要求规定校正期限，并贴有合格证，合格证上注明效期和校验日期。2.4.2 建立计量器具台帐和精密仪器档案。2.4.3 计量器具应有检定记录、精密仪器应有使用记录。2.5 设备验证、2.5.1 新设备投入生产运行前，须经设备安装确认、运行确认和性能确认，根据设备有关资料及其性、技术指标，对设备的安装、运行，能明确和准确的由在线检查和成品检验加以鉴定。保证设备能在正常运转范围内达到规定要求。2.5.2 设备验证应制定验证方案和验证计划。2.5.3 设备验证范围：制水系统、空气净化系统、制粒系统、干燥系统；片剂的压片、包衣系统；硬胶囊剂的灌装系统；颗粒剂的分装系统。2.5.4 有设备再验证的规定。应根据设备的特性制定再验证周期。设备大修后或对影响产品质量的关键部位检修后应验证。2.5.5 验证文件和记录建立完整统一验证档案，内容包括：验证方案、实施记录、结果