何志嵩 肾细胞癌诊治进展广东肿瘤年会课件

肾细胞癌诊治进展 北京大学泌尿外科研究所北京大学第一医院泌尿外科何志嵩 1988年 2002年中国肾癌流行趋势 1 10万 1990年 2008年美国肾癌流行趋势 肾细胞癌诊治指南 2008年第一版 中华医学会泌尿外科分会肾癌诊治指南编写组2008年4月 UPDATEMARCH2007 RCC相关文献中回顾性多 随机研究少 难以获得高等级证据 诊断 腹部CT平扫和增强扫描及胸部X线片是术前临床分期的主要依据肾穿刺活检和肾血管造影对肾癌的诊断价值有限 局限性病变的治疗 外科治疗是RCC唯一的可治愈性治疗在某些淋巴结转移局限在腹膜后腔隙的情况下 扩大的淋巴结清扫术可以改善患者的临床预后 一般情况下 标准的治疗术式中不包括扩大的淋巴结清扫术除非大的位于上极的肿瘤 肾上腺可能直接受到累及 需要在肾切除的同时切除肾上腺 多数患者的肾上腺可以保留可以预期腹腔镜下肾切除术会广泛开展 局限性病变的治疗 对于有严重血尿或局部疼痛明显而又不适于手术的患者 作为姑息性治疗的栓塞可能有益于患者 局限性病变的治疗保留肾单位手术 NSS 对RCC患者而言 NSS是已经明确的治疗选择 对于某些合适的最大径超过4 7cm的肿瘤 NSS仍可以在医学中心由有经验的医生完成 为减少局部复发的危险 在进行肾部分切除时应该保证有一定的无肿瘤切缘 手术中不必常规进行切缘组织冰冻病理检查 mRCC的外科治疗 对体质状态良好的mRCC患者 推荐在进行IFN alpha治疗时切除肿瘤肾对于同期发生的转移 如果转移灶容易切除且患者的体质状态良好 可以进行转移灶切除 mRCC的内科治疗 分子靶向药物可提高mRCC患者的无进展生存和总生存 成为目前肿瘤治疗领域的新热点 FDA已批准Sunitinib Sorafenib Bevacizumab和Temsirolimus治疗mRCCSunitinib 索坦 和Sorafenib 多吉美 以获准在国内应用ASC0 2008又添新靶向药物 肾细胞癌靶向治疗药物 舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌III期临床 研究设计晚期肾癌的一线治疗方案 MotzerRJetal NEnglJMed 356 2007 115 124 舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌III期临床 PFS MotzerRJetal NEnglJMed 356 2007 115 124 舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌III期临床 PFS MotzerRJetal NEnglJMed 356 2007 115 124 舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌III期临床 PFS MSKCC危险因素评分与PFS的关系 舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌III期临床 ORR MotzerRJetal NEnglJMed 356 2007 115 124 P 0 001 Overallsurvivalwithsunitinibversusinterferon IFN alfaasfirst linetreatmentofmetastaticrenalcellcarcinoma mRCC R A FiglinetalASCO2008annualmeetingAbstr5024 Abstr5024 舒尼替尼vsIFN治疗时间 11月 1 39 vs4月 1 37 仍在接受治疗的患者 72例vs7例ORR 47 vs12 37 vs9 CR 11例vs4例 1例vs0例 PFS 11月vs5月 无改变 R A Figlinetal 2008ASCOAnnualMeetingAb5024 R A Figlinetal 2008ASCOAnnualMeetingAb5024 699SAFETYANDEFFICACYOFSUNITINIBINANEXPANDED ACCESSTRIALOFMETASTATICRENALCELLCARCINOMA MRCC UPDATEDRESULTSANDSUBPOPULATIONANALYSIS 国际多中心开放研究 法国 意大利 波兰 英国 德国 加拿大 韩国 入选标准 18岁以上组织学证实的mRCC治疗方案50mg 日 4周给药 2周休息 4 2方案 OudardS etalEAUMilanApril 2008 699SAFETYANDEFFICACYOFSUNITINIBINANEXPANDED ACCESSTRIALOFMETASTATICRENALCELLCARCINOMA MRCC UPDATEDRESULTSANDSUBPOPULATIONANALYSIS 至2007 4共有4 217患者接受治疗平均年龄59岁 19 89 522例患者 13 的ECOG PS 2542例患者 14 为非透明细胞癌298例患者 8 有脑转移229例患者 6 既往接受过抗血管生成治疗OudardS etalEAUMilanApril 2008 699SAFETYANDEFFICACYOFSUNITINIBINANEXPANDED ACCESSTRIALOFMETASTATICRENALCELLCARCINOMA MRCC UPDATEDRESULTSANDSUBPOPULATIONANALYSIS 中位治疗时间为6 5月 0 0 23 6 42 0 的患者因副作用而减量 5 6 的患者因严重副作用停药最常见的副作用是腹泻 27 8 grade1 2 3 2 grade3 4 恶心 23 8 grade1 2 1 6 grade3 4 和乏力 20 3 grade1 2 5 8 grade3 4 脑转移患者发生3 4级腹泻 恶心和乏力的情况分别为1 7 1 7 和6 0 PS 2患者发生3 4级腹泻 恶心和乏力的情况分别为2 9 2 1 和5 0 OudardS etalEAUMilanApril 2008 699SAFETYANDEFFICACYOFSUNITINIBINANEXPANDED ACCESSTRIALOFMETASTATICRENALCELLCARCINOMA MRCC UPDATEDRESULTSANDSUBPOPULATIONANALYSIS 既往接受过细胞因子治疗的2727例患者的中位PFS为9 6月 95 CI 9 1 10 5 MSKCC危险性因素好 中 差组的PFS分别为13 5月 8 4月和4 8月ECOGPS 2 非透明细胞癌类型和脑转移患者的ORR分别为4 6 6 1 和7 4 中位总生存期尚未得到OudardS etalEAUMilanApril 2008 699SAFETYANDEFFICACYOFSUNITINIBINANEXPANDED ACCESSTRIALOFMETASTATICRENALCELLCARCINOMA MRCC UPDATEDRESULTSANDSUBPOPULATIONANALYSIS 结论国际扩大研究的安全性结果与以往II期及III期临床研究的结果相似在脑转移和PS 2的患者中未发现与其它患者群不同的副作用本研究中PFS的结果同样与以往的研究结果相似得到了以往研究中不曾包括的特殊亚组患者群的数据 脑转移 非透明细胞癌类型和PS 2 OudardS etalEAUMilanApril 2008 Sunitinibinmetastaticrenalcellcarcinoma mRCC patients pts withbrainmetastases mets datafromanexpandedaccesstrial S HariharanetalASCO2008AnnualMeetingAbstr5094 Abstr5114 4616例扩大临床研究中298例 7 有脑转移中位治疗时间为4 3月终止治疗196例 66 任何原因的减量102例 34 1例出现1 2级的治疗相关脑出血3 4级AEs为衰弱 乏力 呕吐 高血压 血小板减少 中性粒细胞减少和贫血 Abstr5114 在192例可评估病例中PR22例 11 SD超过3月98例 51 一线治疗的PFS5 3月二线治疗的PFS5 6月OS未得到舒尼替尼治疗RCC脑转移患者的安全性与大宗临床研究相当 并具有一定的疗效 Sunitinibinpatientswithorwithoutpriornephrectomy Nx inanexpandedaccesstrialofmetastaticrenalcellcarcinoma mRCC C Szczylik C Porta S Bracarda R Hawkins G A Bjarnason S Oudard S Lee G Carteni S Hariharan M E GoreASCO2008AnnualMeetingAbstr5124 Abstr5114 3997例患者 3507例 88 有肾切除史 490例 12 无肾切除史 基线资料相当CR 19 1 vs0PR 15 vs9 SD 59 vs55 一线治疗的PFS 9 4月vs6 0月二线治疗的PFS 9 8月vs8 0月 Short andlong termsafetywithsunitinibinanexpandedaccesstrialinmetastaticrenalcellcarcinoma mRCC C PortaetalASCO2008AnnualMeetingAbstr5114 Abstr5114 Short term 6mon 患者 1880vs2084治疗相关AE 25 vs69 3或4级AE 12 vs39 终止治疗 13 vs8 表明没有3或4级AE的累积效应 3或4级治疗相关AE主要有 恶心 黏膜炎 腹泻和乏力 Abstr5114 Short term 6mon 一过性3或4级化验异常血小板减少 2 vs6 中性白细胞减少 1 vs5 可能是Long term组AE多的原因之一3或4级心脏事件均 1 Abstr5114结论 长期应用舒尼替尼增加AE的发生严重毒性没有累积效应3或4级心脏毒性没有增加未发现新的或非预期的长期毒性 Longtermtoxicityoftyrosinekinaseinhibitors TKIs inpatientswithmetastaticclearcellrenalcellcarcinoma RCC B K VakkalankaetalASCO2008AnnualMeetingAbstr16045 Abstr16045 16例患者 舒尼替尼12 索拉非尼3 axitinib1中位治疗时间24 4月 16 5 46 1 CR1例 PR10例 SD5例KPS 75 下降10百分点 12 5 下降20百分点 Abstr16045 4级毒性12 2 16 3级毒性38 8 16 1 2级毒性50 8 16 出现最严重毒性的中位时间是5 5月 0 6 28 3 77 出现在12月内 23 出现在12月后50 8 16 曾做减低剂量2例终止 1例PD 1例心梗治疗12月以上最常见的毒性反应是甲低 骨髓抑制和疲乏 RAD001vsplaceboinpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma RCC afterprogressiononVEGFr TKItherapy Resultsfromarandomized double blind multicenterPhase IIIstudy R J MotzeretalASCO2008AnnualMeetingABSTRLBA5026 试验设计 治疗组与安慰剂组PFS 研究者评价的治疗组与安慰剂组PFS 治疗组与安慰剂组OS 治疗组与安慰剂组患者生活质量评价 结论 RAD001是第一个多中心 随机对照临床试验证实可以延长多激酶抑制剂治疗失败肾癌患者PFS的靶向治疗药物 最常见的AE胃炎 RAD00136 4 placebo7 0 贫血 28 7 vs15 5 衰弱 28 2 vs20 4 治疗终止 10 vs4 剂量调整 4 vs 1 Amulticenterprospectivetrialofsorafenibinpatients pts withmetastaticclearcellrenalcellcarcinoma mccRCC refractorytopriorsunitiniborbevacizumab D R Shepard B I Rini J A Garcia T E Hutson P Elson T Gilligan C Nemec R Lopez D Borner R Dreicer R M BukowskiASCO2008AnnualMeetingAbstr5123 Abstr5123 31例 贝伐单抗13 舒尼替尼18 患者入组 中位治疗时间8 5月 0 4 24 6 RECIST进展 治疗终止4 4周 2 1 59 1 索拉非尼400mgBiD Abstr5123 52 患者肿瘤负荷下降率 TBRR 为38 14 患者的TBRR为14 贝伐单抗组TBRR为33 舒尼替尼组TBRR为41 二线治疗反应与一线治疗效果无相关性中位PFS为3 8月58 的患者出现3级AEs贝伐单抗组患者多为手足综合征和黏膜炎舒尼替尼组患者多为皮疹 靶向药物联合治疗 PhaseIstudyofsorafenibandRAD001formetastaticclearcellrenalcellcarcinoma AbstractNo 5109Sunitinibincombinationwithgefitinibinpatients pts withmetastaticrenalcellcarcinoma mRCC UpdatedresultsfromaphaseI IIstudy AbstractNo 16014 靶向药物联合治疗 PhaseIstudycombiningtreatmentwithtemsirolimusandsuni