重症肌无力ppt课件

第二节重症肌无力 myastheniagravis MG 重症肌无力的眼睑下垂 轻度前额运动过度及口周萎缩 长时间上凝视后的复视 概念 重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体 AChR Ab 介导的 细胞免疫依赖的及补体参与的一种神经 肌肉接头 NMJ 处传递障碍的自身免疫性疾病 病变部位主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受 actylcholinereceptor AChR 临床特征 部分或全身骨骼肌易于疲劳 呈波动性肌无力 常具有活动后加重 休息后减轻和晨轻暮重等特点 四 流行病学MG发病率8 20 10万 患病率50 10万 估计我国应有60万MG病人 南方发病率较高 任何年龄组均可发病 常见于20 40岁 40岁前女性患病率为男性的2 3倍 中年以上发病者以男性居多 胸腺瘤多见于50 60岁中老年患者 10岁以前发病者仅占10 家族性病例少见 病因及发病机制 Patrick和Lindstrom 1973 应用从电鳗电器官提取纯化的AChR作为抗原 与福氏完全佐剂免疫家兔而成功地制成了MG的动物模型 即实验性自身免疫性重症肌无力 EAMG 为MG的免疫学说提供了有力的证据 在EAMG模型Lewis大鼠血清中可测到AChR Ab 并证明该抗体结合部位就在突触后膜AChR 用免疫荧光法检测EAMG的Lewis大鼠突触后膜 发现AChR数目大量减少 证明MG的发病机制可能为体内产生的AChR Ab 在补体参与下与AChR发生应答 80 90 MG患者外周血中可检测到烟碱型AChR Ab 在其他肌无力中不易检出 因此对诊断本病有特征性意义 在许多AChR Ab阴性的患者可发现抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体 MuSK 它参与AChR发育中的聚集 或在成熟的神经肌肉接头表达 MG患者中 胸腺几乎都有异常 10 15 MG合并胸腺瘤 约70 有胸腺肥大 淋巴滤泡增生 正常的胸腺是T细胞成熟的场所 T细胞可介导免疫耐受以免发生自身免疫反应 而AChR Ab由B细胞在增生的胸腺中产生 在胸腺中已检到AChR亚单位的mRNA 在正常和增生的胸腺中都能发现 肌样细胞 myoidcell 具有横纹并载有AChR 因此 推测在一些特定的遗传素质的个体中 由于病毒或其他非特异性因子感染胸腺后 导致 肌样细胞 表面的AChR构型发生变化 刺激机体的免疫系统产生AchR Ab AChR的IgG抗体是由周围淋巴器官 骨髓 胸腺的浆细胞产生 由抗原特异性辅助T细胞 CD4 激活 后者通过与AChR抗原肽序列 决定簇 结合而被激活 如把MG患者的胸腺移植给先天性免疫缺陷小鼠亦会产生AchR Ab 胸腺激素在正常情况下促进T细胞的分化 但长期过量合成可引起自身免疫反应 可能发生MG 另外 终极AchR抗原免疫原性的改变也是可能的诱发因素 MG患者常合并其他自身免疫性疾病如甲状腺功能亢进 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 恶性贫血和天疱疮等 也提示MG是一种自身免疫病 MG患者HLA基因型 B8 DR3 DQBl 的频率较高 提示其发病可能与遗传因素有关 胸腺瘤 胸腺瘤 放疗后 钙化 囊性变 病理 约70 成人型MG的胸腺不退化 重量较正常人重 腺体有淋巴细胞增殖 MG的胸腺含有淋巴上皮细胞型的胸腺瘤 其淋巴细胞是T细胞 新生的成份是上皮细胞 良性胸腺瘤组织几乎替代了正常的腺体 胸腺瘤好发于年龄较大的病人 约50 病例肌肉内有淋巴细胞聚集 周围有坏死灶 无周围血管受累 无胸腺瘤的患者 有散在的肌纤维坏死伴炎性细胞浸润 突触后膜皱褶丧失或减少 突触间隙加宽 AChR密度减少 临床表现 一 首发症状 1 大多起病隐袭 2 首发症状 多为非对称性眼外肌麻痹 如眼睑下垂 斜视和复视 重者眼球运动明显受限 甚至眼球固定 3 瞳孔括约肌 一般不受累 即瞳孔对光反射正常 4 双侧眼症状 多不对称 10岁以下小儿眼肌受损更常见 眼睑下垂 二 临床特征 1 受累肌肉 呈病态疲劳 连续收缩后发生严重无力甚至瘫痪 经短期休息后又可好转 症状多于下午或傍晚劳累后加重 早晨和休息后减轻 呈较规律的晨轻暮重波动性变化 受累肌肉局限于某一组 90 以上的病例眼外肌麻痹 面肌受累 表现面肌皱纹减少 表情动作困难 闭眼和示齿无力 咀嚼肌受累使连续咀嚼困难 进食经常中断 延髓肌受累导致构音障碍 饮水反呛 吞咽困难 声音嘶哑或带鼻音 颈肌受损时抬头困难 2 肢体无力 很少单独出现 上肢重于下肢 近端重于远端 3 呼吸肌 膈肌受累 咳嗽无力 呼吸困难 重症可因呼吸麻痹或继发吸入性肺炎导致死亡 4 心肌 偶可受累引起突然死亡 5 平滑肌和膀胱括约肌 均不受累 6 感染 妊娠 分娩和月经前常导致病情恶化 精神创伤 过度疲劳等可为诱因 7 奎宁 奎宁丁 普鲁卡因酰胺 青酶胺 心得安 苯妥英 锂 四环素及氨基糖甙类抗生素可使症状加剧 应避免使用 三 典型临床特点肌无力呈斑片状分布 程度随活动而变化 不能证明符合某一神经或神经根支配区 提示为神经肌肉传导障碍 四 临床检查证实受累肌肉无力和易疲劳 肌无力不符合任何单一神经 神经根或中枢神经系统病变的分布 如持续向上凝视2分钟上眼睑下垂加重 短暂休息后肌力又可改善 进展型病例受累肌可轻度肌萎缩 感觉正常 通常无反射改变 五 危象急骤发生延髓支配肌肉和呼吸肌严重无力 以致不能维持换气功能即为危象 需及时抢救 危象是MG死亡的常见原因 肺部感染或手术 如胸腺切除术 可诱发危象 情绪波动和系统性疾病可加重症状 五 临床分型 型 眼肌型 15 20 仅眼肌受累 A型 轻度全身型 30 进展缓慢 无危象 可合并眼肌受累 对药物敏感 B型 中度全身型 25 骨骼肌和延髓部肌肉严重受累 但无危象 药物敏感性欠佳 1 Osserman分型 型重症急进型 15 症状危重 进展迅速 数周至数月内达高峰 有呼吸危象 药效差 胸腺瘤高发 常需做气管切开或借助呼吸机辅助呼吸 死亡率高 型 迟发重症型 10 症状同 型 从I类发展为 A B型 经2年以上进展期发展而来 二 根据MG的发病年龄 性别 伴发胸腺瘤 AChR Ab阳性 HLA相关性及治疗反应等综合评定 可将MG分为两个亚型 1 具有HLA A1 A8 B8 B12和DW3抗原的MG病人 多为女性 20 30岁起病 合并胸腺增生 AChR Ab检出率较低 早期胸腺摘除效果好 2 具有HTA A2 A3的MG病人 多为男性 40 50岁发病 多合并胸腺瘤 AChR Ab检出率较高 皮质类固醇激素疗效好 1 青少年型和成人型 2 新生儿MG 3 先天性MG 4 药源性MG 3 MG的其他分型 1 青少年型和成人型 常见于20 40岁 85 90 全身型MG可发现AChR Ab 单纯眼肌型发现率为50 60 抗体阴性患者多于青春期前出现症状 其临床表现及免疫治疗反应与阳性相同 2 新生儿MG 约12 MG母亲的新生儿有吸吮困难 哭声无力 肢体瘫痪 特别是呼吸功能不全的典型症状 生后48小时内出现症状 持续数日至数周 症状逐步改善 直至完全消失 母亲 患儿都能发砚AChR Ab 症状随抗体滴度降低而消失 血浆置换可用于34治疗严重呼吸功能不全患儿 呼吸机和营养也是治疗关键 3 先天性MG 少见 症状严重 有家族史 新生儿期通常无症状 婴儿期眼肌麻痹和肢体无力 AChR基因突变所致的离子通道病有慢通道综合征和快通道综合征 前者奎尼丁有效 后者对ACh反应减弱 抗胆碱酯酶药物可能有效 4 药源性MG 发生在用青霉胺治疗肝豆状核变性 类风湿关节炎和硬皮病的患者 临床症状和AChR Ab滴度与成人型MG相似 停药后症状消失 类风湿关节炎 带状硬皮病 实验室检查 1 血 尿和脑脊液常规检查均正常 2 胸部CT可发现胸腺瘤 常见于年龄大于40岁患者 3 电生理检查 特征性异常 神经肌肉传递障碍 3Hz或5Hz重复电刺激时 约90 全身型MG出现衰减反应 眼肌型阳性率低 正常不能排除诊断 单纤维肌电图显示颤抖 jitter 增宽或阻滞 4 85 90 全身型 50 60 单纯眼肌型MG患者AChR Ab滴度增高 一般无假阴性 一些眼肌型 胸腺瘤切除后缓解期患者 甚至有严重症状者可能测不出抗体 抗体滴度与临床症状不一致 临床完全缓解的患者其抗体滴度可能很高 肌纤蛋白 如肌凝蛋白 肌球蛋白 肌动蛋白 抗体可见于85 胸腺瘤患者 是某些胸腺瘤最早表现 诊断 根据侵犯骨酪肌 症状波动性及晨轻暮重的特点 服用抗胆碱酯酶药物有效等诊断 下述检查有助于确诊 1 疲劳试验 Jolly试验 受累肌肉重复活动后肌无力明显加重 2 高滴度AChR Ab支持MG的诊断 但正常滴度不能排除诊断 其特异性可达99 以上 敏感性为88 3 神经重复频率刺激检查 常规检查分别用低频 2 3Hz和5Hz 和高频 10Hz以上 重复刺激尺神经 腋神经或面神经 如出现动作电位波幅递减10 以上为阳性 约80 MG患者于低频刺激时出现阳性反应 应在停用新斯的明24小时后检查 否则可出现假阴性 4 抗胆碱酯酶药物试验 新斯的明 Neostigmie 试验 新斯的明1 2mg肌注 20分钟后肌力改善为阳性 可持续2小时 因其所需时间较长 主要对肢体 呼吸肌的评估 可同时肌注阿托品0 4mg以对抗新斯的明的毒蕈碱样反应 如流涎增多 腹泻和恶心等 腾喜龙 Tensilon 试验 腾喜龙10mg用注射用水稀释至1ml 起始量2mg静注 以后15秒加3mg 另15秒加5mg至总量10mg 30秒内观察肌力的改善 并持续数分钟 症状迅速缓解为阳性 由于见效快 该药主要用于眼肌和其他头部肌肉的评估 鉴别诊断 1 伴有口咽 肢体肌无力的疾病 如进行性肌营养不良 肌萎缩侧索硬化 神经症或甲亢引起的肌无力 其他原因引起的眼肌麻痹 眼肌痉挛偶见伴有轻度眼肌无力 但其眼睑闭合弱涉及上 下睑 2 Lambert Eaton 肌无力综合征 与MG的鉴别要点 3 肉毒杆菌中毒 有机磷农药中毒 蛇咬伤所引起的神经 肌肉传递障碍 用新斯的明或腾喜龙后临床综合症状也会改善 这些疾病都有明确的病史 如肉毒杆菌中毒有流行病史 其毒素作用在突触前膜 影响NMJ传递功能 出现骨骼肌瘫痪 应及时给予盐酸胍治疗 静注葡萄糖和生理盐水 榕江发生罕见肉毒杆菌食物中毒事件 5人中毒2人死亡卫生部空运救命血清 2006年1月28日下午5时 造成5人中毒 其中2人死亡 在患者病前食物链 水豆豉中培养出肉毒杆菌 治疗 1 抗胆碱酯酶药物 2 病因治疗 3 危象的处理 1 抗胆碱酯酶药物 改善症状 但不能影响基础疾病的病程 常用新斯的明 溴吡斯的明 安贝氯胺 酶抑宁 溴吡斯的明 pyridostigminebromide 最常用 副作用较小 成人起始量60mg口服 4次 d 可根据临床表现增加剂量 若病人有饮食困难可在饭前30分钟服药 如病人晨起行走困难 可在起床前服长效溴吡斯的明180mg 其毒蕈碱样副作用表现为腹痛 腹泻 恶心 呕吐 流涎 支气管分泌物增多 流泪 瞳孔缩小和出汗等 预先给予阿托品0 4mg可缓解其毒蕈碱症状 该药疗效虽好 但有局限性 如眼肌型用药后眼睑下垂可改善 但复视常存在 全身型MG症状可明显改善 但难以消除 少数患者仍可用新斯的明1 2mg 肌肉注射 2 病因治疗 1 皮质类固醇类2 免疫抑制剂3 血浆置换4 免疫球蛋白5 切除胸腺 1 皮质类固醇类适于抗胆碱酯酶药反应较差并已行胸腺切除的患者 用药早期肌无力可加剧 最初用药时应住院治疗 用药剂量及疗程应根据具体情况作个体化处理 目前治疗方法有 剂量递减隔日疗法 隔日口服泼尼松60 80mg d开始 症状多在1个月内出现改善 常于数月后疗效达到高峰 此时逐渐减少剂量 直至隔日服5 15mg d的维持量 维持量的选择标准是不引起症状恶化的最少剂量 2 大剂量冲击疗法大剂量隔日疗法不能缓解或反复发生危象的病例可试用 甲基泼尼松龙1g d 连用3 5d 一个疗程常不能取得满意效果 隔2周再重复一个疗程 可治疗2 3个疗程 用药剂量 间隔时间及疗程次数等均应根据病人的具体情况作个体化处理 应注意皮质类固醇副作用如Cushing综合征 高血压 糖尿病 胃溃疡 白内障 骨质疏松和戒断综合征等 2 免疫抑制剂 激素治疗半年内无改善 应考虑选用免疫抑制剂 1 硫唑嘌呤 azathioprine 成人初始剂量1 3mg kg d 维持量3mg kg d 严重的或进展型病例尽管做了胸腺切除术 并用抗胆碱酯酶药症状改善不明显者试用 小剂量皮质类固醇未见持续疗效的患者可用硫唑嘌呤替代大剂量皮质类固醇 或用环磷酰胺 与食物一起服用以防恶心 注意其骨髓抑制及易感染 定期检查血象和肝 肾功能 白细胞低于3 109 L即停用 2 骁悉 mycophenolatemofetil 选择性抑制T和B淋巴细胞增生 1g口服 2次 d 可改善MG病情或减少类固醇用量 但通常迟至数月后起效 副作用轻微 如腹泻 恶心 腹痛 发热 白细胞减少和水肿等 3 血浆置换 常用于胸腺切除的术前处理 以避免或改善术后呼吸危象 也用于其他类型的危象 使绝大多数患者症状有程度不等改善 疗效可持续数日或数月 该法安全 但费用昂贵 4 免疫球蛋白 0 4g kg d 静脉滴注 连用5日疗法 用于各种类型危象 副作用有头痛 感冒样症状 1 2天内症状可缓解 该法较血浆置换简单易行 两种疗法在病情加重时都可使用 5 胸腺切除 全身型MG多适于做胸腺切除 约80 无胸腺瘤的患者术后症状也可消失或缓解 症状严重患者一般不宜手术治疗 可增加死亡率 儿童或年龄大于65岁患者手术指征应个体化 尽管此手术较安全 但仍要慎重 眼肌型除非有胸腺瘤一般不适合手术 但有复视的眼肌型可考虑胸腺切除