乙肝相关性肾炎的治疗课件

慢乙肝抗病毒治疗及在肾内科应用 浙江省杭州市第一医院肾内科王鸣 全球乙肝流行状况 WHOandCDCfactsheets availableatwww who intandwww cdc govFattovichGetal Hepatology1995 LiawYFetal Liver1989 IkedaKetal JHepatol1998 世界人口60亿 约20亿人具有HBV感染的证据 3 5亿慢性HBV感染者 6 20 将死于肝硬化和肝癌每年约100万人死于HBV感染相关的肝衰竭 肝硬化和肝癌 HBV感染的可能转归 急性乙肝感染 慢性HBV感染 5 10 成年期感染 95 围产期 婴幼儿期感染 肝硬化 失代偿性肝硬化 肝细胞癌 慢性肝炎 5年內12 20 5年內6 15 5年內20 23 10 30 FattovichGetal Hepatology1995 LiawYFetal Liver1989 IkedaKetal JHepatol1998 病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要因素 乙肝病毒水平越高 肝硬化和肝癌的发生率越高 ChenCJ JHepatol2005 42 16 A35 台湾队列研究 3851例HBsAg阳性者经13年随访 与肝癌的相关性 与肝硬化的相关性 乙肝病毒与肝硬化 肝癌相关性 HBVcccDNA在细胞核内 目前的药物难以清除HBV基因变异HBVDNA与肝细胞发生基因整合HBV的泛嗜性宿主免疫耐受或免疫功能低下尚无理想的抗病毒药物 乙肝病毒为何难以清除 免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动 LokASF NEnglJMed2002 346 22 1682 慢性HBV感染的自然病程 慢性HBV感染自然病程的时相特征 1 LokASF50 227 242 慢性乙肝的治疗方法 抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗 抗病毒治疗是关键 只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 中国慢性乙肝防治指南2005 AnnaLoketalHepatol2007 2 507 539 长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的重要目标 2005年中国慢乙肝防治指南1慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间2007年AASLD指南2乙肝治疗的目标是防止肝硬化 肝衰竭和肝细胞癌的发生 实践中 达到这些目标需持续抑制乙型肝炎续病毒复制2009年EASL指南3慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化 失代偿肝硬化 终末期肝病 HCC和死亡 从而改善生活质量 延长生存期 若能够持久抑制HBV复制 则可以实现该治疗目标 改善CHB组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险 2009年AASLD指南2乙肝治疗的目标是防止肝硬化 肝衰竭和肝细胞癌的发生 实践中 达到这些目标需乙型肝炎病毒复制的持续抑制 1 慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology Dec2005 10 4 348 3572 LokA Gastroenterolog2007 132 1586 15943 EASLClinicalPracticeGuideline ManagementofCHB JHepatol50 2009 doi 10 1016 j jhep 2008 10 001 8 http www aasld org practiceguidelines Pages default aspx 长期抗病毒治疗的益处一 有疾病进展的百分数 疾病进展的时间 月 安慰剂 n 215 ITT人群拉米夫定 n 436 p 0 001 拉米夫定 安慰剂 P 0 001 21 9 Liawetal NEJM2004 延缓疾病进展 长期抗病毒治疗的益处二 安慰剂 n 215 拉米夫定 n 436 诊断百分数 诊断时的时间 月 拉米夫定 安慰剂 10 5 Liawetal NEJM2004 降低肝癌发生率 选择什么患者进行治疗 免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动 LokASF NEnglJMed2002 346 22 1682 一 如何选择治疗对象 抗病毒治疗最佳时期 各指南对于抗病毒治疗适应症对照 1 慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology Dec2005 10 4 348 3572 LokA Gastroenterolog2007 132 1586 15943 LiawY F etal HepatolInt 2008 2 pp2664 KeeffeEB etal ClinGastroenterolHepatol2008 6 1315 13415 EASLClinicalPracticeGuideline ManagementofCHB JHepatol50 2009 doi 10 1016 j jhep 2008 10 001 ALT的正常上限值设为男性30IU L 女性19IU L 选择什么药物进行治疗 乙肝抗病毒药物发展情况 PegIFN 2b 19911998 122002 92005 52005 32006 1219921998 122005 32005 52005 112007 22007 2 替比夫定 恩替卡韦 PegIFN 2a 阿德福韦酯 拉米夫定 IFN 2b USFDASFDA 新品种 克立夫定 替诺福韦 恩曲他滨 帕拉德福韦 truvada FTC TFV 抗病毒药物特点比较 核苷 酸 类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药突变停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定e抗原与s抗原转换率略高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者 干扰素的作用机制 前基因mRNA 逆转录酶 负链DNA IFN TH 细胞膜 HBV颗粒 MHCI HBsAg衣壳 部分双链DNA 拉米夫定替比夫定阿德福韦恩替卡韦 A n 有感染性的乙肝病毒颗粒 DNA 有感染性的乙肝病毒颗粒 mRNA cccDNA DNA多聚酶 RT 被包裹的前基因组mRNA 核苷 酸 类似物的作用机制 核苷类药物疗效 抗病毒治疗HBeAg 核苷初治患者疗效比较 HBVDNA不可测 1 LaiCL etal 57thAASLDMeeting2006 BostonUSA Oralpresentation Hepatology 2006 44 4 suppl1 222A Abstract91 2 MarcellinP etal 40thEASLMeeting2005 Paris France Oralpresentation JHepatol 2005 42 31 2 Abstract73 3 ChangTT etal NEngJMed 2006 354 1001 10 4 GishR etal Hepatology 2005 42 S1 267 8A Abstract181 5 LauGKK etal NEngJMed 2005 352 2682 95 6 JanssenH etal Lancet 2005 365 123 9 1 2 1 3 2 300拷贝 mL 拉米夫定1 治疗时间 年 1 2 1 2 1 1 PegIFNalpha 2b6 400拷贝 mL 累积确定分析 对当前可靠资料的总结 非头对头研究 HBVDNA不可测水平的患者比例 拉米夫定1 阿德福韦2 恩替卡韦3 4 替比夫定1 1 3 2 HBeAg血清转换的患者比例 治疗时间 年 HBeAg血清转换率 1 2 1 2 1 2 1 随访结束 Peg IFN5 1 LaiCL etal 57thAASLDMeeting2006 BostonUSA Oralpresentation Hepatology 2006 44 4 suppl1 222A Abstract91 2 MarcellinP etal JHepatol 2005 40 S2 S31 2 Abstract73 3 ChangTT etal NEngJMed 2006 354 1001 10 4 GishR etal Hepatology 2005 42 S1 267 8A Abstract181 5 LauGKK etal NEngJMed 2005 352 2682 95 6 JanssenHetal Lancet 2005 365 123 9 累计确定 Kaplan Meier分析 PegIFNalpha 2b6 1 随访结束 治疗结束后24 26周 对当前可靠资料的总结 非头对头研究 累积确定分析 1 LaiCL etal 57thAASLDMeeting2006 BostonUSA Oralpresentation Hepatology 2006 44 4 suppl1 222A Abstract91 2 MarcellinP etal 40thEASLMeeting2005 Paris France Oralpresentation JHepatol 2005 42 31 2 Abstract73 3 ChangTT etal NEngJMed 2006 354 1001 10 4 DeManR etal 12thISVHLD July1 5 2006 Paris France Posterpresentation JClinVirol 2006 36 Suppl2 S89 AbstractP 090 5 LauGKK etal NEngJMed 2005 352 2682 95 6 JanssenHetal Lancet 2005 365 123 9 1 2 1 2 1 2 1 3 2 ALT复常德患者比例 治疗时间 年 1 拉米夫定1 阿德福韦2 恩替卡韦3 4 替比夫定1 Peg IFN5 PegIFNalpha 2b6 1 抗病毒治疗HBeAg 核苷初治患者疗效比较 ALT复常 对当前可靠资料的总结 非头对头研究 抗病毒治疗HBeAg 核苷初治患者疗效比较 HBVDNA不可测 1 LaiCL etal 57thAASLDMeeting2006 BostonUSA Oralpresentation Hepatology 2006 44 4 suppl1 222A Abstract91 2 HadziyannisSJ etal NEngJMed 2003 348 800 7 3 HadziyannisSJ etal NEngJMed 2005 352 2673 81 4 HadziyannisSJ etal Hepatology 2005 42 suppl1 754A AbstractLB14 5 LaiCL etal NEngJMed 2006 354 1011 20 6 ShouvalD etal 41stEASLMeeting2006 Vienna Austria Oralpresentation JHepatol 2006 44 suppl2 S21 2 Abstract45 7 MarcellinP etal NEngJMed 2004 351 1206 17 治疗时间 年 拉米夫定1 阿德福韦2 4 恩替卡韦5 6 1000拷贝 mL 300拷贝 mL 替比夫定1 Peg IFN7 400拷贝 mL 1 2 1 3 2 1 5 2 1 2 1 4 累积确定分析 HBVDNA不可测的患者比例 300拷贝 mL 300拷贝 mL 对当前可靠资料的总结 非头对头研究 1 3 2 4 5 1 2 1 2 1 2 1 LaiCL etal 57thAASLDMeeting2006 BostonUSA Oralpresentation Hepatology 2006 44 4 suppl1 222A Abstract91 2 HadziyannisSJ etal NEngJMed 2003 348 800 7 3 HadziyannisSJ etal NEngJMed 2005 352 2673 81 4 HadziyannisSJ etal Hepatology 2005 42 suppl1 754A AbstractLB14 5 LaiCL etal NEngJMed 2006 354 1011 20 6 ShouvalD etal 41stEASLMeeting2006 Vienna Austria Oralpresentation JHepatol 2006 44 suppl2 S21 2 Abstract45 6 MarcellinP etal NEngJMed 2004 351 1206 17 抗病毒治疗HBeAg 核苷初治患者疗效比较 ALT复常 累积确定分析 ALT复常德患者比例 治疗时间 年 拉米夫定1 阿德福韦2 4 恩替卡韦5 6 替比夫定1 Peg IFN6 1 对当前可靠资料的总结 非头对头研究 治疗1年组织学改善情况 HBeAg阳性患者 HBeAg阴性患者 组织学改善的患者比例 LAM ADV ETV LdT PegIFN 治疗48周 72周时进行肝活检 LAM ADV ETV LdT PegIFN 0 20 40 60 80 100 70 67 48 64 60 66 0 20 40 60 80 100 组织学改善的患者比例 1 LokASF365 123 9 22 49 56 53 38 65 72 PegIFNalpha 2b2 核苷类药物耐药 什么是HBV抗病毒耐药 耐药有哪些临床影响 怎样减少耐药发生的危险 什么是HBV抗病毒耐药 耐药有哪些临床影响 怎样减少耐药发生的危险 什么是HBV耐药 基因型变异 在药物存在的条件下出现新的氨基酸位点置换 表型耐药 体外试验中与参考株相比药物的敏感性下降 通常以 改变倍数 表示 基因型耐药 出现HBV变异并由此导致药物的敏感性下降 可能出现的临床结果病毒学反弹生化学反弹肝脏疾病进展 LokASF45 507 539 基因型耐药 病毒学反弹和生化学反弹 最低值 时间 抗病毒药物 HBVDNA log10IU mL ALT IU L SiAhmedS etalHepatology2000 32 1078 1088 LokASF45 507 539 4 6 5 3 2 什么是HBV抗病毒耐药 耐药有哪些临床影响 怎样减少耐药发生的危险 HBV耐药的临床结果 病毒学和生化学失败1 2 3肝脏疾病组织学进展3 4HBeAg血清转换滤减少5 6肝硬化的患者出现失代偿和死亡1 2原位肝移植后肝炎的复发增加7可能导致耐药HBV的传播8HBV耐药的出现可影响将来治疗的选择9 1 SiAhmedS etalHepatology2000 32 1078 1088 2 FungSandLokASF AntivirTher 2004 9 1013 26 3 LokASF etal Gastroenterology 2003 125 1714 22 4 DienstagJL etal Gastroenterology2003 124 105 17 5 LeungNWY etal Hepatology 2001 33 1527 32 6 Zoulimetal JViralHepat 2006Apr 13 4 278 887 7 MutimerD etal Gut 2000 46 107 13 8 ThibaultV etal AIDS 2001 16 131 33 9 LokAS F NEngJMed 2005 352 2743 46 野生型 n 221 随机抽样后的时间 月 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 疾病进展的患者比例 安慰剂 n 215 5 21 拉米夫定耐药导致疾病进展加速 Adpatedfrom LiawY F SeminLiverDis 2005 25 40 7 LiawY F etal NEngJMed 2004 351 1521 31 1 0 1 核苷初治患者 LVD耐药患者 10 HBVDNA自基线的平均改变 log10拷贝 ml ADV耐药突变的患者比例 阿德福韦单药治疗核苷初治 n 38 和拉米夫定耐药患者 n 57 48周应答情况 p 0 01 4 04 2 39 拉米夫定耐药导致 难治 患者群的出现 LeeY Setal Hepatology2006 43 1385 91 0 20 40 60 80 100 核苷初治患者 LVD耐药患者 18 10 57 0 38 N236T或A181T V 什么是HBV抗病毒耐药 耐药有哪些临床影响 怎样减少耐药的发生 1 FungSK9 679 693 治疗开始 抑制不彻底1 2 药物效力不够 血清药物浓度不够 患者依从性差 以前存在耐药 时间 HBV复制 病毒复制抑制不彻底导致耐药病毒被选择出来 LocarniniS etal AntivirTher2004 9 679 693 HBV复制 时间 治疗开始 最大程度抑制 最低耐药发生 药物敏感病毒 自然状态下发生的病毒突变 复制的阈水平 通过选择强效抗病毒药物降低耐药发生的危险 病毒抑制越强 长期治疗耐药率越低 DiBisceglieAM etal Hepatology 2006 44 4 suppl1 230A Oral112 24周时血清HBVDNA水平 HBeAg 发生耐药的患者比例 20314657638379115175 n 4 25 29 30 9 24 41 45 0 10 20 30 40 50 60 70 QL QL 3 3to4 4 替比夫定 拉米夫定 抗病毒药物耐药的基因屏障 236 or181 ADVinLVD 耐药患者3 1 2和3年4每年耐药率 1 204 180 184 202 250 ETV4 LVD然后ETV4 204 180 184or202或250 204 180 野生型病毒 阿德福韦耐药病毒 恩替卡韦耐药病毒 拉米夫定耐药病毒 1 LocarniniS etal JHepatology 2006 44 422 31 2 EuropeanMedicinesAgencySpecificProductCharacteristicsforHepsera 2006 3 LeeY S etal Hepatology 2006 43 1385 91 4 ColonnoRJ etal AASLD 2006 Boston Massachussets USA Oral