系统性红斑狼疮治疗进展与预后课件

2020 2 28 1 系统性红斑狼疮治疗进展与预后 2020 2 28 2 概述 SLE SystemLupusErythematosus 多因素参与的慢性自身免疫性疾病侵犯全身多个系统患病率约12 70 10万人 女性占90 SLE病人的死亡风险较一般人群高3 5倍 2020 2 28 3 治疗进展 一 经典治疗糖皮质激素环磷酰胺 CTX 硫唑嘌呤 AZA 2020 2 28 4 糖皮质激素 治疗SLE的基础 首选用药能缓解急性期症状 但不能阻止或逆转内脏 尤其肾脏 病变的慢性和持续性进展长期应用副作用多 减量易复发 2020 2 28 5 糖皮质激素 用法 常规 1mg kg d 8w后减量 每周减10 减至0 5mg kg d时维持3 6月再减量至5 10mg d维持三原则 起始足量 缓慢减量 长期维持注意保护下丘脑 垂体 肾上腺轴 2020 2 28 6 环磷酰胺 CTX S期的细胞周期特异性烷化剂 使DNA双链交联而破坏DNA结构 对体液免疫的抑制作用较强 能抑制B细胞增殖和抗体生成 可阻止和逆转病变的发展 改善远期预后 减少激素用量 2020 2 28 7 环磷酰胺 CTX 标准的环磷酰胺冲击疗法 0 5 1 0g m2 静脉滴注 1次 月 多数病人6 12个月可以缓解病情而进入巩固治疗阶段 剂量及冲击间期强调根据疾病活动度和个体情况而定 2020 2 28 8 环磷酰胺 CTX 副作用近期 骨髓抑制 出血性膀胱炎 肝功能损害 脱发 胃肠道反应远期 致畸 致癌 性腺抑制 尤其是女性的卵巢功能衰竭 膀胱纤维化膀胱癌多于总量 12g时发生出现性腺抑制时的累积剂量约在150mg kg 2020 2 28 9 CTX脉冲治疗方案的研究Petri等14例中到重度SLE病人接受50mg kgCTX连续4天后继以5mg kgG CSF直到中性白细胞计数达1 10 9 L连续2天治疗期间无一例死亡或真菌感染 医生整体评估 SLEDAI和减少强的松剂量均有显著改善 环磷酰胺 CTX 2020 2 28 10 环磷酰胺 CTX CTX脉冲治疗方案的研究Houssiau等多中心 前瞻性 随机 对照的临床试验90例SLE伴增殖性肾小球肾炎病人大剂量IVCTX组 6次每月脉冲和2次每三月脉冲一次 初始剂量0 5g m2 剂量的增加根据每14天检查白细胞计数的最低点 每次增加250mg 最大量达1 5g 次 小剂量IVCTX组 6次每两周脉冲一次的固定剂量500mg 每个病人均继以AZA治疗平均随访41月小剂量IVCTX诱导缓解法 累积剂量3g 继以AZA维持所获得的临床效果与大剂量组相似 2020 2 28 11 环磷酰胺 CTX Meta分析当前CTX联合激素的应用仍是弥漫性增殖性LN保护肾功能的最好选择 2020 2 28 12 二 新的免疫抑制 调节治疗 霉酚酸酯 Mycophenolatemofetil MMF 沙利度胺 Thalidomide LJP394抗CD40L单克隆抗体rituximab脱氢表雄酮 DHEA 2020 2 28 13 霉酚酸酯 Mycophenolatemofetil MMF 作用机制 在体内代谢为霉酚酸 MPA 通过MPA抑制鸟嘌呤核苷酸合成而起作用 MPA选择性抑制T B淋巴细胞增殖抑制动脉血管平滑肌增殖下调淋巴细胞表面粘附分子表达 2020 2 28 14 用法 1 1 5gBid 至少3 6月副作用很少 停药后复发率高 霉酚酸酯 Mycophenolatemofetil MMF 2020 2 28 15 霉酚酸酯 Mycophenolatemofetil MMF 欧洲多个研究MMF治疗结果显示 SLE疾病活动度减轻 SLEDAI评分降低蛋白尿减轻口服糖皮质激素剂量显著减少 2020 2 28 16 Contreras等的研究 59例LN接受诱导治疗后分别予MMF AZA CTX维持治疗1 3年进行比较住院率 闭经 感染 恶心和呕吐的发生率在MMF和AZA组显著低于CTX组 霉酚酸酯 Mycophenolatemofetil MMF 2020 2 28 17 沙利度胺 抗炎药物和免疫调节剂 阻断TNF alpha产生治疗难治性SLE的皮肤表现 盘状狼疮及亚急性皮肤型红斑狼疮剂量 50 100mg d副作用 闭经 外周神经病变停药后病情可能复发 2020 2 28 18 沙利度胺 Housman等回顾性研究分析采用小剂量沙利度胺100mg d 1月 治疗23例LE的顽固性皮肤损害认为沙利度胺应作为对抗疟药抵抗的LE皮肤损害的首要选择其确切效果需要前瞻性 随机 双盲 安慰剂对照试验来明确 2020 2 28 19 LJP394 由三已烯甘酯的骨架与4个寡核苷酸相连形成的复合物体外研究表明其可以与B淋巴细胞膜表面的抗dsDNA抗体结合 降低抗dsDNA抗体滴度 减轻蛋白尿 延长生存期 2020 2 28 20 LJP394 Alarcon Segovia等的随机 双盲 安慰剂对照临床研究结果显示 LJP394可以明显降低SLE患者的抗dsDNA抗体滴度比安慰剂组延长肾病发作的时间 减少肾病发作的次数和更少需要CTX治疗药物耐受性好 2020 2 28 21 抗CD40L单克隆抗体 CD40 CD40L相互作用在SLE的自身抗体的产生和组织损伤中起重要作用动物实验还发现抗CD40L单克隆抗体对已经发生LN的狼疮鼠可以降低其蛋白尿水平 改善肾组织病变 2020 2 28 22 抗CD40L单克隆抗体 抗CD40L单克隆抗体的研究Davidson等的结果显示对SLE患者的治疗具有显著的作用 但数个患者中出现了原因不明的血栓栓塞Boumpas等BG9588 人源性抗CD40L抗体 的研究由于病人发生的栓塞事件 2例心肌梗死 而提早结束 结果分析BG9588短期治疗增殖性LN病人可减少anti dsDNA抗体 增加C3浓度和减少血尿 2020 2 28 23 rituximab 一种小鼠 人嵌合的抗CD20单克隆抗体导致B细胞溶解 并能抑制B细胞增殖 诱导B细胞凋亡 常见的不良反应与输注有关 2020 2 28 24 rituximab Leandro等的研究 6例活动性对标准治疗抵抗的SLE女性病人在2周期间 每个病人接受两次500mgrituximab输注 两次750mgCTX输注和大剂量口服糖皮质激素随访6月5例临床改善 其中4例有血红蛋白水平增高和ESR下降 2020 2 28 25 脱氢表雄酮 DHEA Chang等的研究 120例成人女性轻 中度SLE患者DHEA200mg d治疗24周显示DHEA有助于减少狼疮复发的次数及改善病情活动度耐受性好 2020 2 28 26 脱氢表雄酮 DHEA Petri等DHEA临床双盲 随机 对照试验191例激素依赖的女性SLE病人口服200mg d普拉睾酮 DHEA 治疗7 9月可减少强的松的剂量到 7 5mg d一段时间而病情稳定或疾病活动度减轻 2020 2 28 27 三 免疫球蛋白治疗 IVIG 作用机制 Fc受体阻断阻断补体结合和阻止膜攻击复合物 MAC 的形成抑制致病细胞因子增高FcRn阻断介导的IgG分解代谢通过抗独特型抗体的免疫调节 导致自身抗体产生的减少 2020 2 28 28 三 免疫球蛋白治疗 IVIG IVIG的药代动力学具个体差异 平均半衰期是21 24天免疫作用维持3 4周一般剂量是400mg kg d4 5天 1次 月 2020 2 28 29 三 免疫球蛋白治疗 IVIG 在SLE中 IVIG的价值并未明确 在SLE相关性血小板减少症 IVIG快速但短暂的增高血小板计数 IVIG应限于对口服强的松治疗抵抗 伴危及生命并发症或需要外科手术 尤其是脾切除术 的病人 2020 2 28 30 三 免疫球蛋白治疗 IVIG 一个14例增殖性LN病人的随机试验IVIGvs脉冲CTX维持治疗两组的疗效结果相似 2020 2 28 31 三 免疫球蛋白治疗 IVIG 一例SLE不孕病人病例报告4次胚胎移植失败这次胚胎移植前72小时接受了一次IVIG 250mg kg 妊娠试验阳性 之后每3周接受IVIG直到孕34周产下一健康男婴 2020 2 28 32 三 免疫球蛋白治疗 IVIG 副作用 轻度和自限性血管舒缩的症状包括脸红 头痛 血压改变 心悸 肌痛和恶心罕见的并发症报道是由于粘滞度过高引起的心血管和栓塞事件 溶血 无菌性脑膜炎和急性肾衰竭在肾炎中应用IVIG的一个主要考虑是引起免疫复合物介导的肾功能恶化或急性肾衰竭的风险 之前有肾受损或糖尿病的老年病人发展这种并发症的风险可能更高 2020 2 28 33 四 血浆置换 plasmapheresis 可能机制去除致病性循环因子 血浆蛋白 抗体和免疫复合物增强免疫调节和改善网状内皮系统功能可能影响T细胞亚群 2020 2 28 34 四 血浆置换 plasmapheresis 1992年LNCSG多中心随机对照试验86例III IV V型LN病人随机分配到标准治疗组 口服强的松和CTX 或血浆置换组 标准治疗 血浆置换 血浆置换每周进行3次 4周疗程 标准化药物治疗 平均随访136周 在生存率 肾衰竭 肾和肾外恶化的数目 尿蛋白排泄率的降低方面两组间无统计学意义的差异 延长随访至277周时结果无改变 2020 2 28 35 四 血浆置换 plasmapheresis 同步化血浆置换伴大剂量脉冲CTX治疗在血浆置换后观察到有抗体的水平增高 经常伴随着临床的复发 抗体反弹 引出该治疗方案 原理 血浆置换直接去除自身抗体 允许细胞克隆快速增殖 而CTX的输注阻止克隆扩增和随后的免疫反应 2020 2 28 36 四 血浆置换 plasmapheresis 同步化治疗的2个随机对照试验Braun Moscovici等的18例临床随机对照研究I组接受6个疗程的脉冲CTX 强的松治疗II组在这些CTX疗程的每一次前予3天血浆置换24月时临床转归组间比较无差异 2020 2 28 37 四 血浆置换 plasmapheresis Danieli等28例连续增殖性LN病人随机对照研究I组病人予同步治疗 血浆置换50ml kg 继以间歇性脉冲CTX750mg m2 每月一次连续6月 II组 仅予间歇性脉冲CTX 剂量相同 平均随访4年在6个月的治疗期结束时 I组病人获完全缓解率与II组比较具统计学意义 I组75 vsII组31 P 0 02 长期随访中 两组的比例相似 41 vs50 P ns 2020 2 28 38 四 血浆置换 plasmapheresis 血浆置换已应用于SLE的其他致命的并发症 可能对控制疾病活动有一定价值 Meta分析显示 在传统治疗上额外加上血浆置换对生存率无改善 2020 2 28 39 四 血浆置换 plasmapheresis 血浆置换通常是安全和耐受性好负面事件可发生在10 20 的病人设备相关并发症 溶血 血液过热和错误输入抗凝药和 或替代液体操作相关并发症 一过性高血压 过敏反应 柠檬酸盐诱导的低钙血症 体液失衡 出血 血栓形成 2020 2 28 40 五 免疫吸附 immunoadsorption 是由血浆置换发展来的另一种血液净化技术 通过吸附原理去除循环中的致病物质 从而达到治疗目的更具选择性数个病例报告 激素和免疫吸附的联合治疗对于不适用传统治疗方法的SLE病人是有效和安全的 缺乏随机对照试验的情况下 临床医生必须衡量风险 益处和费用 2020 2 28 41 六 干细胞移植 SLE病人的造血干细胞移植 HSCT 首次在1997年报道全球有超过500例自身移植治疗不同的自身免疫异常移植相关死亡率 TRM 2 17 2020 2 28 42 六 干细胞移植 Traynor等的研究15例严重SLE病人 对IVCTX抵抗 在HSCT后平均随访36月 12 66月 所有病人均获得临床逐渐但显著的改善 12例病人的SLEDAI评分下降到 5 补体和anti dsDNA抗体正常 而所有病人的末期器官功能显著改善 其中12例病人 移植后观察超过1年 10例停用免疫抑制药物 而仅2例有活动性狼疮的复发 2020 2 28 43 六 干细胞移植 欧洲骨髓移植协作组 EBMT EULAR 的研究HSCT的53例SLE病人的初步结果显示缓解 定义为SLEDAI为3和激素减量至10mg d 尽管约一半缓解的病人后来有一定程度的复发 这些复发通常可用之前无效的标准药物控制 移植后加用AZA或MMF是否可减少复发率是即将进行的III期试验所要面对的一个问题 2020 2 28 44 六 干细胞移植 需要随机试验来明确HSCT与标准治疗比较的相对疗效和维持时间 HSCT治疗SLE在世界范围内缺乏大样本分析报道 故其远期疗效尚在观察过程 2020 2 28 45 七 基因工程治疗 针对SLE的基因治疗的研究尚只限于动物实验尚存在许多问题亟待解决 易感基因的认识目前尚未统一如何使基因产物在体内稳定 持续地表达 2020 2 28 46 70 90年代SLE的标准化死亡率 标准化死亡率 1 10万 预后 2