外用糖皮质激素治疗皮肤病的进展崔盘根课件

外用糖皮质激素治疗皮肤病的进展 中国医学科学院皮肤病研究所崔盘根 历史 糖皮质类激素 CS 在皮肤科应用已几十年 系统或外用对很多炎症性及免疫性皮肤病有效 而外用可减少系统的不良反应 外用糖皮质类激素治疗皮肤病始于1952年第一代 氢化可的松第二代 丙酮缩去炎松 氟氢可的松 氟甲松龙第三代 17 戊酸倍他米松 肤轻松第四代 17 丁酸氢化可的松 17 戊酸氢化可的松第五代 丙酸倍他米松 丙酸氯倍他索第六代 Budesunide 药理学 化学结构 CS化学结构的基本骨架是由21个碳原子组成 均具有一个共同核心 为环戊烷与多氢菲组成 结构式中D环为环戊烷 A B C环为饱和的菲 CS化学结构的基本骨架 药理学 构效关系 1 1羟基组还原作用Cortisone局部外用无活性 是由于它在皮肤上C11位的酮基转变为羟基的程度很低 而只有C11位为羟基的氢化可的松外用才有效 cortisoneHydrocortisone 药理学 构效关系 2 2酯化作用为促进CS渗入表皮角层 需要增加CS的亲脂性 改变其油 水分配系数 如 在氢化可的松C17 位加上丁酸成为氢化可的松丁酸酯 抗炎效价可增强10倍 HydrocortisoneHydrocortisonebutyrate 药理学 构效关系 3 3卤化作用C9 位加入氟原子后增加CS与细胞受体的亲合力 抗炎效价增加10倍 但也产生强的盐皮质类固醇副作用 但在16 或 位加入羟基 甲基可消除此作用 同时增加疗效 药理学 构效关系 4 4甲基化作用如倍他米松16 位有甲基 在C9 位加 F原子 C21位加入Cl原子 C17 位加丙酸 则形成丙酸氯倍他索 其穿透力增强并与抗炎效价发生协同作用 成为超强皮质类固醇之一 而有甲基的存在则消除水盐代谢副作用 药理学 构效关系 5 5缩酮 醛 作用C16 C17位加入缩酮化物 增加CS疏水性从而增加其穿透性 也增加CS抗炎效价 如曲安西龙 triamcinolone 口服有效 但外用无效 在C16 C17位加入缩丙酮则不仅增加其抗炎效价 而且也延长了它的作用时间 TriamcinoloneTriamcinoloneacetonide外用无效外用抗炎效价比其母体强10倍 药理学 作用机制 抗炎作用免疫抑制作用抗增生作用血管收缩作用 CS效力的评价 指CS临床疗效的强度评价外用CS效力的方法很多 以Mckenzie 1962 的血管收缩试验最为常用 但CS效力与其血管收缩的等级不完全平行 CS的效力涉及许多其它因素 包括皮肤的状态 基质以及浓度等 已有学者采用测定皮损局部淋巴细胞数量的变化来评价TCSP的临床疗效 日本学者建议可运用微透析microdialysis 的方法分析药物的透皮释放 以指导CS的正确外用 中医学科学院皮肤病研究所博士研究生隗慧林 在郑家润教授指导下率先在国内成功地建立了小猪体内皮肤微透析 Microdialysis MD 取样技术的动物模型 皮肤微透析技术 PercutaneousPenetrationKineticsofLidocaineandPrilocaineinTwoLocalAnestheticFormulationsAssessedbyininVivoMicrodialysisinPigsHuilinWEI YunCHEN LanfangXu andJiarunZHENGBiolPharmBull2007 30 4 830 834 CS抗炎效价等级 CS抗炎效价等级 2 经皮吸收 所有的CS外用后都能在一定的程度上进入血循环 如长期或大量外用 可引起系统肾上腺皮质的抑制 但外用CS于正常皮肤吸收很少 关于基质 1 改变构效关系提高CS的抗炎效果后 基质的选择也是增加疗效的重要因素 基质主要通过以下3方面发挥作用 关于基质 2 选择能快速释放主药的基质 有良好的闭塞作用 使汗液在皮表积累 增加角层的水化程度 促进渗透剂1 尿素有水化作用 增加CS的抗炎效能2 10倍 2 二甲基亚砜 氮酮及丙二醇等 关于基质 3 若基质不适当 即使强效CS也可失败 如倍他米松戊酸酯乳膏或洗剂中 加入水杨酸 液体石炭酸 清洁剂 则不仅降低基质的稳定性 而且使药物分子中的戊酸从C17转到C21位上 致使药物失活 关于基质 4 理想的基质应该能使CS到达真皮 而又防止很快的吸入体内 所选择的基质除了注意无异味 不刺激 不染色外要注意 药物在基质中的溶解性药物在基质中的释放率基质水化角质层的能力药物在基质中的稳定性基质 角质层与药物理化性质相互关系 外用皮质类固醇激素使用原则 整体考虑疾病类型皮损形态 病期皮损部位 面积病人因素年龄妊娠 哺乳激素强度基质成分安全性药物因素基质成份价格等 外用皮质类固醇激素使用原则 2 儿童慎用强效激素皮肤薄的部位应选用弱效激素或软性激素既要效果好 又要副作用小强效激素使用量不得超过50g 周 一般不要超过体表面积的30 每次用量 指尖单位 男约为0 49g 312cm2 女0 43g 257cm2 30g可用全身一次严格掌握适应征 适应征 超强效及强效的适应征免疫相关皮肤病大疱性类天疱疮红斑狼疮落叶性天疱疮Beh et s病坏疽性脓皮病 斑秃等 炎症性皮肤病等扁平苔藓肥厚性湿疹神经性皮炎掌跖银屑病等环状肉芽肿硬化萎缩性苔藓皮肤肿瘤如MF等 中低效激素的适应征 接触性皮炎特应性皮炎钱币状湿疹乏脂性湿疹淤积性皮炎脂溢性皮炎儿童皮肤病面部或嫩弱部位皮肤病 临床合理应用 1 适应证的选择要严格按诊断标准诊断 间歇冲击疗法 intermittentpulse 根据CS等级 强弱 不同来选择使用方法 Kats建议外用超强CS2次 日 2 3周皮疹消退85 后 改为每周末间隔12小时用1次 共3次 用于肥厚的炎症性皮肤病的维持治疗 避免耐药和反跳 轮换疗法 先外用强效激素 1周后改用次级激素 以免 快速耐受 封包疗法可增进CS的效能 CS的使用浓度 浓度与局部吸收量并非完全平行 用药次数 1 2次 天 最佳用药时间 晚上 CS的最大效力发生在午夜 进入皮肤最大量时间是用药后2小时 发挥最大效力6小时后 临床合理应用 2 联合应用 治疗炎症性皮肤病如湿疹类疾病 寻常型银屑病等 与CS具有协同作用的外用药润肤剂焦油类VitD3衍生物维A酸类其他免疫抑制剂 临床合理应用 3 糖皮质激素外用制剂的混合及稀释使用 Discussiononthemixedordiluteduseoftopicalglucocorticosteroidspreparation曹元华崔盘根 概述 将外用制剂混合或稀释后用于不同患者 病种 病期及部位在皮肤科比较常见 据报告 约有30 至85 以上的医生混合 稀释使用过外用制剂 至于为什么要混合或稀释使用 但并无确切的理论依据 大多是凭个人经验 对于混合 稀释使用外用制剂也存在争议 国内尚未见关于混合或稀释使用外用制剂之利弊的相关文献 现以糖皮质激素外用制剂 TGSP 均指市售商品及其浓度 的混合 稀释等问题进行介绍 皮肤科外用制剂混合及稀释使用的现状 国内目前尚无这方面的统计资料 2000年3月 日本江藤等对TGSP混合使用的情况的调查或许具有一定的提示意义 他从日本4000余名皮肤科学会会员中随抽取422名临床医师 进行问卷调查 有效答卷311份 统计结果如下 问卷调查结果 1 是否对TCSP进行混合 积极混合使用的医师115名 37 0 经常混合使用的医师148名 47 6 二者达84 6 从不混合使用或认为不应该进行混合者 48名 仅占15 4 回答为混合使用者中 普通医院与大学附属医院及私人开业的医生之间无统计学差异 问卷调查结果 2 混合调制使用的理由 回答有重复 为了提高患者的依从性者占51 3 为了减少的不良反应者占41 4 认为TGSP与保湿剂等混合可起到 相加 或 协同 的治疗效果者占29 3 认为混合使用会使医院的制剂具有 特色 者占25 5 应患者的要求占5 3 受单次处方剂量为1周所限不得不混合 混合后不增加糖皮质激素总量 者占4 7 尚有回答是为了降低成本 收取调制费等 问卷调查结果 3 TCSP与何种制剂混合使用 白凡士林占24 3 多磺酸粘多糖 商品名喜辽妥 软膏占19 1 尿素软膏占18 9 氧化锌软膏占14 4 前4种达77 7 另外还有和水杨酸软膏 抗细菌 抗真菌制剂等混合使用者 问卷调查结果 5 混合调制是否发生过问题 没有发生过问题占79 85 回答发生过问题的58人中 分解 变质占79 3 接触性皮炎占6 9 与药剂人员发生争议占5 2 尚有从调配容器中检测到耐青霉素酶金葡菌 问卷调查结果 6 最常与TCSP混合的制剂 虽然回答与TCSP混合使用的药物组合达668人次 但最常与TCSP混合的3种制剂是 白凡士林与弱至中效TCSP的混合 其次是多磺酸粘多糖软膏与最强效TCSP的混合 第3位是尿素软膏或白凡士林与强效TCSP的组合 问卷调查结果 7 不混合使用的理由 回答有重复 认为混合后会导致分解 变质等不稳定性者占62 5 对混合后可起到 相加 或 协同 作用持怀疑者态度者占41 8 认为不安全者占29 2 担心违反 制造物责任法 者占18 8 担心与药剂人员发生争议及患者等待时间过长者占10 4 TCSP混合或稀释的研究 TCSP稀释或混合后的效价及其疗效TCSP的抗炎等治疗作用通常与其收缩血管的强度有关 故实验研究往往以TGSP对血管收缩作用的强弱来估价其临床疗效 并作为TGSP作用强弱的重要分级标准 TCSP混合或稀释的研究 TCSP稀释或混合后的效价及其疗效1982年 Gibson等发现 丙酸氯倍他索稀释4倍时未见其血管收缩作用减弱 Stankler等对倍他米松和丙酸氯倍他索进行比较研究发现 后者在稀释4倍时其血管收缩作用仍大于前者 Guin等研究表明 醋酸氟轻松稀释4倍时疗效最好 药物从基质中释放增强 将倍他米松稀释至16倍时 其血管收缩作用也无改变 适当混合或稀释后TCSP收缩血管作用及疗效不降低的原因 可能是由于稀释的热动力学 thermodynamics 变化而促进了糖皮质激素从基质中的释放 TCSP稀释或混合的影响因素 外用制剂除药物化学性质及结构的因素不宜混合或稀释外 与之混合基质的性质的影响也很重要 常用基质大致上可分为油脂性 水溶性 乳剂及凝胶 这些基质各具特点 由于理化性状的不同 也存在是否适于混合或稀释的问题 见附表 TCSP稀释或混合的影响因素 常用基质是否宜于混合表油脂性水溶性O WW O凝胶 油脂性O 水溶性 O O W W O 凝胶 注 O 可混合 根据组合可以混合 不可混合 提示 对于非药学专业和从事外用制剂研究的临床皮肤科医师来说 上述资料可传递如下信息 1 将TCSP与其它外用制剂混合使用的皮肤科医生占有相当高的比例 2 约有三分之一的药物不宜混合而混合使用 3 无论混合还是不混合使用者 均没有确切的理论根据 4 由于理化性质的不同 有些基质不宜混合或稀释 基质的PH值等因素会影响某些糖皮质激素的稳定性 提示 5 从总体上来看 各种TCSP与外用制剂适当混合或稀释时 虽然糖皮质激素含量减少 但其血管收缩作用或疗效并未减弱 血管收缩试验并不能完全反映临床疗效 6 由于误认为混合 稀释后糖皮质激素的含量明显减少 安全性提高 而易导致大面积 长时间外用 专家意见 反对意见 该文的立意和内容倾向于鼓励皮肤科医生滥用糖皮质激素 应严格按商品药物说明书使用 混合使用将违反 药政法 建议不采用 支持意见 该文将国外激素与其它药物混合及稀释使用的现状 对疗效的影响及赞成和反对的理由等皮肤科医生感兴趣的问题作了介绍 很有实用价值 建议刊出 您的经验和意见 外用糖皮质激素1 2周无效的原因及对策 常见原因诊断及适应症合并感染激素过敏快速耐受患者依从性对策排除上述原因 同一强度激素替换或改用非激素 外用糖皮质激素的不良反应 系统吸收 长期大量使用强效激素抑制HPA 肾上腺机能下降库欣综合症儿童发育迟缓血糖升高局部不良反应眼部接触性皮炎其他 略 卤米松乳膏 澳能 8周年临床应用回顾 历史 卤米松是在地塞米松的基团上 改进侧链而来地塞米松在40 50年代广泛应用 但是抗炎效率不够强 长期使用不良反应发生比较多通过侧链改造 卤米松的抗炎效率较地塞米松提高120倍以上 而不良反应降低 2位氯取代位置独特 决定了卤米松奇妙的疗效安全比 引入C1C2双键可提高抗炎活性4倍 并减少了水钠潴留的不良反应 卤米松分子式构效关系 16位甲基取代平衡了9位卤素取代的问题 减少了水钠潴留的不良反应 连续7日均匀涂布于400cm2人体皮肤 仅有1 41 的剂量透过皮肤被吸收 所以具有极低的经皮吸收率 卤米松 澳能 药代动力学特性 临床澳能适应症 用于对糖皮质激素治疗有效的非感染性炎症性皮肤病短期应用 2 3周 如脂溢性皮炎 接触性皮炎 异位性皮炎 局限性神经性皮炎 钱币状皮炎 寻常银屑病等长期应用 白癜风 结节性痒疹 斑秃 疥疮结节 类天疱疮 瘢痕疙瘩 肿瘤等 用法用量 以薄层涂于患处 1 2次 日 并缓和按摩数次如有需要 可短时密封包扎以增强疗效长时间应用于慢性皮肤疾患不宜突然停药 禁忌症 对澳能任何成分过敏者感染性皮肤病细菌性皮肤病病毒性皮肤病真菌性皮肤病寻常痤疮患者 卤米松治疗各种皮炎 湿疹的疗效 国外 28个欧洲观察中心治疗各种皮炎 湿疹的疗效 YawalkarSJ etal JIntMedRes 1983 11Suppl1 1 7 分组 实验组333例 使用0 05 卤米松对照组331例 使用倍他米松或氟轻松疗程2周 卤米松 澳能 在中国应用情况 2002年澳能在中国上市 临床应用已有8年之久根据不完全统计 发表的临床研究文章近100篇对相关文章进行总结 以了解澳能乳膏治疗各种皮肤病的疗效及安全性 卤米松治疗各种皮炎 湿疹临床平行对照研究 平行对照对照的临床观察 对照药物包括丙酸倍氯米松 丙酸氯倍他索等病例数 1598例病种 神经性皮炎500例亚急性湿疹 特应性皮炎共753例 慢性湿疹及345例疗程2周卤米松组 痊愈率 32 70 87 50 平均68 12 有效率 68 20 95 平均87 05 总体疗效优于对照组 卤米松治疗各种皮炎 湿疹临床开放研究 病种 亚急性湿疹 慢性湿疹 神经性皮炎 脂溢性皮炎 接触性皮炎 特应性皮炎病例数 536例疗程 0 05 卤米松2周结果 止痒最快1小时左右起效 一般2 3天 痊愈率67 55 有效率83 80 卤米松治疗各种皮炎 湿疹的疗效 王家璧 卤米松 澳能 乳膏在中国5年临床应用回顾 临床皮肤科杂志 2008 37 12 775 开放研究 对照研究 卤米松联合其他药物治疗顽固性神经性皮炎 慢性湿疹 联合他扎罗汀凝胶 尿素软膏等 共208例 疗程2周联合他扎罗汀凝胶 痊愈率 78 21 有效率 97 44 联合尿素软膏 痊愈率 57 86 有效率 84 60 联合用药治疗结论 协同抗角化作用协同抗增生作用协同抗炎作用提高疗效 卤米松 澳能 治疗其他皮肤病 白癜风 开放研究 病例数 351例疗程 2 3个月有效率 35 80 95 70 平均67 35 两种卤米松乳膏治疗局限性白癜风临床疗效对比 澳能 52例 疗程2个月 有效率30 8 新适确得 54例 疗程2个月 有效率31 5 结果 X2 0 017 P 0 05 差异无显著性二者治疗白癜风疗效相似 吴纪园等 临床皮肤科杂志2005 34 2 97 卤米松 澳能 乳膏治疗儿童白癜风27例疗效观察 年龄 1岁半 12岁疗程 3个月结果 痊愈7例 25 90 显效11例 40 70 有效率66 60 头面部16例 痊愈7例 显效5例 有效率75 提示头 面 颈部治疗效果最佳 李建明 等 中国皮肤性病学杂志2005 19 3 186 卤米松 澳能 治疗白癜风其他研究结论 疗效与药物治疗时间 部位有关有研究表明联合光疗 补骨脂制剂等其他外用药提高疗效可应用于儿童 谨慎 治疗白癜风建议间歇用药 卤米松 澳能 治疗局限性寻常性斑块状银屑病 3篇文章报道联合他扎罗汀凝胶治疗斑块状银屑病122例用药4 12周有效率59 40 84 38 平均73 78 结论 减少二者用量 增强疗效 减少两药的不良反应发生率 为较好的治疗局限性斑块状银屑病的方法 卤米松联合卡泊三醇软膏治疗寻常型斑块状银屑病 2篇文章报道卡泊三醇软膏和卤米松 澳能 乳膏序贯疗法治疗斑块状银屑病临床观察序贯疗法分为三个阶段 共6周 82 5 89 8 清楚阶段 早1次卤米松 晚1次卡泊三醇 2周 过渡阶段 周一 周五 卡泊三醇2次 日 周六和周日 卤米松2次 日 2周 维持阶段 每日卡泊三醇2次 2周 起效后可酌情减少用量可以维持疗效 该方法已经成为中国银屑病指南2008年版推荐疗法 临床皮肤科杂志 2009 38 6 401 403 403 404 卤米松 澳能 治疗其他皮肤病的疗效 结节性痒疹 42例有效率76 19 斑秃 57例疗程2个月 有效率78 9 对照组 2 米诺地尔酊剂组 有效率70 50 X2 0 9616 P 0 3268 P 0 05 疥疮结节 35例 疗程2周 有效率77 6 对照组液氮冷冻治疗有效率76 4 无液氮冷冻治疗给患者造成的疼痛及相关的不良反应丘疹性荨麻疹 35例 用药3日 有效率91 4 对照组炉甘石洗剂有效率54 5 疗效有显著差异 澳能的其他适应症 结节性痒疹皮肤淀粉样变环状肉芽肿结节病扁平苔癣DLE 外阴硬萎外阴白斑类天疱疮类脂质渐进性坏死家族性慢性良性天疱疮自身免疫性疱病 澳能的安全性澳能10920例临床应用不良反应发生率观察 急性特应性皮炎 脂溢性皮炎 钱币样湿疹 接触性皮炎 慢性湿疹 神经性皮炎 4周内不良反应8周内不良反应病例数