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药企入职培训前言首先我们粉针车间(二)全体人员为你的加入深感荣幸，相信我们能一起不畏艰辛，相互合作为了生活更加美好而共同奋斗。粉针车间(二)是一个团结，不屈，奉献的集体，每个人都有一颗上进的心，用心把工作做得更好是我们全体同仁坚持不懈的追求!能力是理想的基石。想以后的路能走得更远、更好就需要不断提高自己的能力，所谓的能力有2个方面，一是知识的储备量，二是指处理事情的方法和态度，而方法需要经验，经验需要一定的知识储备量;只要希望以后自己有更好的出路那么就应该比人家多一份努力，只有持之以恒的努力学习和提高你才能具有比别人更高的能力和更好的前景。学习的目的和结果是使个体身心获得发展，不断实现自我意识与自我超越，这不仅是人类学习活动最本质的特征，而且是人类创造力的最根本的源泉。学习是一种责任。如果有的同事认为反正自己不会在一个公司久待，对生活也没有更高的要求，学习也就毫无必要。这不仅仅是对自己的不负责任而是对身边同事、公司利益和社会的不负责任。从你融入我们这个集体开始，你的一举一动都会牵连着其他人员的荣誉和利益，你的一次无意的失误可能导致全车间甚至全公司都会蒙受巨大的经济损失。而失误或者错误并非是故意的，都是因为个人能力的不够或者对GMP管理的不够重视。所以为了不让你的无知连累身边的同事陪同你一起受到伤害，我们应该把学习当着一种责任，为自己负责，为身边的同事负责;人人负责，人人学习才能把质量提升到另一个高度，让大家在一个团结、友善、无私、互信的氛围里面开心的工作。我国GMP对各级人员都提出了要求。对各级人员的GMP培训是必需的过程，实质上，GMP是体现全员参与、全过程参与和全面参与的全面质量管理(TQM)在制药企业的具体运用。在质量管理原则中，全员参与不仅体现了以人为本的管理思想，也体现了对员工的激励和培养、对人力资源的开发，使员工强化GMP意识，对其业绩有责任感，勇于为参与企业的持续改进作出贡献。GMP文件规定了员工岗位的标准操作规程(SOP)，个人责任制与企业产品质量联系在一起，会促进企业TQM与GMP水平的提高，会使企业产品质量的提高。质量是一个企业生存的永恒话题，学习是一位员工生活的不变追求。让我们一起努力，相互监督，共同成长，为了自己，为了身边的同事，为了公司的发展，为了社会，尽职尽责学好GMP知识，用心制药。第一章GMP基本知识1.什么是GMPGMP(GoodManufacturingPractice)即药品生产质量管理规范，正是适应保证药品生产质量管理的需要而产生的，它是人类社会科学技术进步和管理科学发展的必然产物。是当今国际社会通行的药品生产必须实施的一种制度，是把药品生产全过程中发生的差错、混药及各种污染的可能性降至最低程度的必要条件和最可靠的办法。GMP是药品生产企业进行药品生产质量管理必须遵守的基本准则，是企业生产合格药品的基本标准，是企业进入国际市场的通行证。GMP的中心内容是药品质量第一。实现这一目的，要求达到:(1)厂房、环境洁净化;(2)质量管理严格化;(3)制药设备现代化;(4)生产操作程序化;(5)各种管理标准化;(6)人员培训制度化;(7)验证工作科学化;(8)卫生工作经常化2.GMP的主要内容可以概括为湿件、硬件、软件。湿件指人员，硬件指厂房、设施与设备，软件指组织、制度、工艺、操作、卫生标准、记录、教育等管理规定。(1)人员:需有一定数量的专业技术人员，所有工作人员均需进行专业知识培训和GMP知识培训;(2)厂房设施要符合GMP洁净级别要求，生产药品时必须在洁净区内生产，使用的生产设备要求先进性与适用性相结合，设备易清洁，不得与药品发生任何变化(一般均采用不锈钢材料制作);(3)软件:必需制订完善的技术标准、管理标准、工作标准和记录凭证类文件，它包括了生产、技术、质量、设备、物料、验证、销售、厂房、净化系统、行政、卫生、培训等各方面。3.GMP三大目标要素:3.1将人为的差错控制在最低的限度3.1.1在管理方面质量管理部门与生产管理部门独立分设，相互监督;制定各部门职责;各生产工序严格复核;标明状态标志;规范记录并保管好记录;人员配备、培训教育和人员管理。3.1.2在装备方面各工作间要保持宽敞,消除妨碍生产的障碍;不同品种操作必须有一定的间距,严格分开3.2防止对药品的污染和降低质量3.2.1在管理方面操作间清扫和设备清洗的标准制定与实施;对人员进行严格的卫生教育;操作人员定期体检;限制非生产人员进入工作间等。3.2.2在装备方面防止粉尘的污染;操作间的结构及天花板、地面、墙壁等要求;对直接接触药品的设备、工具、容器等的材质要求;对洁净区进行尘埃粒子、浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。3.3保证高质量产品的质量管理体系3.3.1在管理方面质量管理部门独立行使质量管理职责;计量器具的定期校验;有计划的合理的质量控制;批档案的建立及保存;留样观察;收集药品投诉信息，随时完善生产管理和质量管理等。3.3.2在装备方面采用先进设备及合理的工艺布局;为保证质量管理实施，配备必要的实验、检验设备等。4.GMP的基本原则(要点)GMP的基本点是:要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、混杂、污染和交叉污染。4.1具体的GMP基本原则有下列17点:(1)药品生产企业必须有足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。(2)操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作。(3)应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制。(4)应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。(5)所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据经验进行系统的检查，并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品。(6)确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求。(7)符合规定要求的物料、包装容器和标签。(8)合适的贮存和运输设备。(9)全生产过程严密的有效的控制和管理。(10)应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证。(11)合格的质量检验人员、设备和实验室。(12)生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查。(13)采用适当的方式保存生产记录及销售记录，根据这些记录可追溯各批的全部历史。(14)对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度。(15)建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统。(16)了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。(17)对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的试验以证明是否可以达到预期的结果。第二章厂房与设施1.粉针车间(二)的洁净级别进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别，我们车间根据生产要求的不同划分为A级B级C级D级等四个级别，A级为百级(如分装间里面的百级层流下面的区域)，B级为万级(如分装岗位所有区域)，C级为十万级(如轧盖区域，洗瓶区域)，D级区为一般区(如外包间，理瓶间);空气洁净度等级不同的相邻房间(区域)之间或规定保持相对负压的相邻房间(区域)之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置,并记录压差;进入洁净区的空气，经过初效(又称粗效)、中效、高效三级过滤器过滤，使空气达到所要求的洁净级别。由于高效过滤器可以滤除1祄(微米)的尘埃粒子，对细菌的穿透率为10-6，所以通过高效过滤器的空气，可视为无菌;洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1822，相对湿度控制在4565%。万级洁净室(区)换气次数应25次/h，十万级洁净室(区)换气次数应15次/h，其新鲜空气量要为送风量的1030%。第一章设备管理与学习1.制药设备的基本要求设备的设计、选型、安装应符合生产要求，应易于清洗、消毒或灭菌，应便于生产操作和维修、保养，应能防止差错和减少污染;与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，不得经常关闭，以始终维持相应的洁净度级别或无菌状态。因故关闭后再次开启空调净化系统，应重新进行洁净区的验证，验证合格后方可用于无菌药品的生产。在洁净区内进行设备维修时，如所规定的洁净度或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌(可能时)后，方可重新开始生产操作。所有设备如灭菌柜、空气处理及过滤系统、呼吸过滤器和气体过滤器、工艺用水的处理、生产、贮存和分配系统等，都必须验证并定期维修保养;维修保养后，经批准方可投入使用。关键公用介质(如压缩空气、氮气)的过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查。2.粉针车间(二)各岗位主要设备的操作程序和相关参数2.1洗瓶机由理瓶间内操作工确认好领来的瓶子都与当天生产规格一致时再逐一拆了外包装以后放入理瓶台上，推入转盘，通过转盘和星轮传送至洗瓶机的麻花轨道。洗瓶间相对理瓶间压差应12.5Pa。采用纯化水，经超声波清洗玻璃瓶内外壁，麻花轨道里运行时用纯化水冲洗玻璃瓶内外壁，压缩空气将瓶内残水吹出，再用注射用水冲洗玻璃瓶内壁，压缩空气将瓶内残水吹出，经轨道翻转180使瓶口向上，精洗后玻璃瓶经可见异物检查合格后，在洁净空气保护下传送灭菌隧道烘箱。主要工艺参数:注射用水压力:3.0-4.0bar;注射用水温度:70;纯化水压力:3.0-4.0bar压缩空气压力5-7bar洗瓶速度:800瓶/分钟冲洗喷头各个喷孔应畅通，无堵塞纯化水可见异物:1个可见异物/25ml注射用水可见异物:1个可见异物/25ml洗后瓶可见异物:1个可见异物/24瓶2.2灭菌隧道烘箱洗净之玻璃瓶经轨道和推瓶机传送至隧道烘箱网带，依次通过预热段、灭菌段、第一冷却段、第二冷却段，最后送至分装转盘。记录网带速度及灭菌温度。灭菌隧道烘箱主要参数:灭菌段温度:310-340第一冷却段温度:80第二冷却段温度:305网带速度:450mm/min灭菌时间:8min冷却、灭菌后玻璃瓶均在A级层流保护之下;灭菌之玻璃瓶在灭菌后6小时内使用2.3胶塞灭菌与干燥领取经确认合格之待灭菌胶塞，按胶塞净化程序进入胶塞处理间，胶塞处理间相对物料拆包间压差应12.5Pa。除去内包装后，将胶塞倒入不锈钢周转桶，采用真空进料，将胶塞吸入清洗桶。纯化水洗涤5min，注射用水精洗15min，硅油加入量3-7ml/万只，在80C-100C硅化20min，注射用水冲洗3min，用纯蒸汽灭菌30分钟，灭菌温度121，真空干燥12分钟。最后热风干燥30分钟，干燥温度110，真空干燥10分钟，重复热风干燥、真空干燥，循环3次，降温至85后出料。记录灭菌时间及灭菌温度。胶塞最大清洗数量为20万只，最小清洗数量为0.05万只。主要参数:纯化水粗洗时间:5min注射用水精洗:15min洗后胶塞可见异物:1个可见异物/40只，硅化温度:80C-100C硅化时间:20min，硅油加入量:3-7ml/万只胶塞纯蒸汽灭菌温度:121，胶塞纯蒸汽灭菌时间:30分钟真空干燥时间:12分钟，热风干燥时间:30分钟热风干燥温度:110，干燥循环次数:3次，出塞温度:85在B级区设局部A级层流保护下出塞，灭菌胶塞48小时内使用。2.4高速螺杆分装机首先开启分装台及称量台上的层流，检查分装间温度应为192，相对湿度45-65，分装间对轧盖间、洗烘瓶间应保持12.5Pa正压。对胶塞进行可见异物检查。检查合格后，将胶塞加入胶塞震动碗内。对灭菌后玻璃瓶进行可见异物检查。核查分装机零部件灭菌参数，若符合要求按要求安装好分装机零部件，调整分装机机械部位及相关感应器至最佳位置，检查原料性状并进行可见异物检查。检查合格后，将原料加入分装料斗。启动分装机，根据当天生产原料的规格，流动性，比重的大小，选用最合适的小螺杆规格和垫片的大小，另外通过调整小螺杆电机脉冲的大小来对装量进行微量调整;检查装量全部合格后，将分装机调整至自动状态，使设备正常运行，分装过程中，每台分装机每15分钟取样5支进行装量检查。所有检查结果应记录在批记录中。分装后产品送至轧盖工序。主要参数:温度:192相对湿度:45-65%直接接触药品的分装机零部件清洗后至灭菌时间不超过4小时，灭菌后在层流保护下存放或灭菌器内密闭保存，灭菌到使用时间间隔不超过24小时。生产过程内控装量差异:警戒线=理论装量3.5%，行动线=理论装量4.5%。警戒上限=理论装量*(1+3.5%)，警戒下限=理论装量*(1-3.5%)行动上限=理论装量*(1+4.5%)，行动下限=理论装量*(1-4.5%)理论装量=生产规格/含量/(1-水分含量)压缩空气:无油、无菌、压力0.2MPa真空度:-0.03MPa-0.07MPa分装速度:260瓶/分钟/台。特别提示:因为注射用头孢呋辛钠的相对不稳定性，我们公司对注射用头孢呋辛钠的生产加入了一道充氮工序，来保证药物的安全性、有效性和质量的可控性。2.5轧盖机检查轧盖机转动部分，手动试机,观察运转是否正常。取适量铝盖倒入振动碗中。调节进出传送带、转盘、轧头和振动碗的速度，使之协调。调整轧盖机至正常状态,进行轧盖。检查所轧铝盖的外观和松紧度，合格后再正常运行，送至灯检工序;影响轧盖质量的主要原因为:轧头和底座的高低，松紧性，铝盖的质量情况。2.6灯检机打开灯检机总电源及灯检照明灯，按灯检机上的绿色按钮，开启传送带并调节传送带速度，轧盖后中间产品经传送带传送至灯检工序，用手抓取在灯检照明灯下进行目力检查，检出的不合格品放到指定位置，合格品则经传送带送入下一道工序。不合格项目包括:空瓶、气泡瓶、高低量、污瓶、可见异物、掉塞瓶、破裂瓶、坏盖等。在生产后应在批记录中记录不合格瓶数量。特别提示:为了激励车间员工灯检过程中的积极性保证灯检质量，车间在质量考核制度里面明确的规定在灯检过程中发现不同不合格品会给予相应的奖励(如发现玻璃碎车间奖励100元/支，发现烧焦物或者其他异物奖励2元/支)，相反车间也会对每次放过不合格品到下一工序的人员进行严厉的处罚。灯检工应每小时轮班一次。3.工艺用水3.1工艺用水的分类水是药品生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。工艺用水主要是指制剂生产中容器清洗、配料等工序以及原料药生产中的精制、洗涤等工序所用的水;根据对水的不同洁净度的要求可以把车间用工艺用水分为:饮用水，纯化水，注射用水。各类工艺用水应用范围如下表:类别应用范围饮用水一般区人员及物料的清洁等纯化水西林瓶及胶塞的初洗用水，十万级区域人员及物料的清洁，注射用水的制备水源，非直接接触药品的设备，器具和包装材料的洗涤用水等注射用水万级和百级区域和设备的清洁用水，无菌药品的包装容器的精洗用水，无菌制剂的配液用水等3.2工艺用水的制备3.2.1制备饮用水的工艺流程:原水预处理饮用水紫外线消原水预处理电渗透饮用水紫外线消毒3.2.2纯水的制备纯水即为去离子水及蒸馏水，电阻率大于0.5Mcm。纯水的制备工艺有:原水软化塔式蒸馏器纯水蒸汽冷凝水原水预处理阴阳混合离子交换纯水原水预处理电渗析纯水原水预处理电渗析树脂离子交换纯水原水预处理反渗透纯水原水预处理反渗透树脂离子交换纯水上述六种制备方法都有使用，目前以应用最广，设置电渗析器主要是为了使原水中的大部分盐类先行除去，减轻树脂床运行负荷，保证出水的质量和数量。3.3生产用水的维护3.3.1饮用水的维护规范要求纯水的水源应符合饮用水标准。随着工业发展，三废污染、二次加压供水等使城市自来水中有机物、含菌量不断增加，水中消毒用氯量加大，严重影响了水的质量。特别是以天然水(井水、深井水、湖河水等)作为原水的单位，因季节对原水的影响很大，应加强对饮用水的水质检查，可每月检查一次部分项目。3.3.2纯水的维护纯水与空气接触后，极易被空气中的二氧化碳、尘粒等污染。纯水能溶解多种物质，因而输送和贮存纯水的管道和容器的材质要稳定，管线应减少或避免有直角和支管等死角，以减少形成间隙(死水)造成污染。其次贮水区域最好为控制区，进入贮水间应有缓冲地带，并定期用紫外线消毒等。再者必要时应控制微生物数。虽然药典没有对此作出规定，但据报道当细菌数量增多，达到103个/ml以上时，就会导致热原反应。美国药物生产协会规定，纯水中细菌总数不得超过10个/ml。应每两小时一次在制水工序抽查部分项目。3.4注射用水的制备工艺注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期(根据多次验证，我们车间水系统的灭菌周期为14天)。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的贮存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。注射用水的制备工艺有三种:传统的蒸馏法:(锅炉)蒸汽冷凝塔式蒸馏冷凝、冷却注射用水现代的蒸馏法:纯化水超滤塔式，多效(或气压)式蒸馏注射用水超滤法:饮用水预处理反渗透微孔过滤注射用水国内外制药企业多数都是在使用第二套注射用水制备方案，至于超滤法可以制备注射用水的方法国外尚未广泛使用，国内仅有些兽药厂在用。3.5注射用水与纯化水的区别纯化水与注射用水二者的区别还在于制水工艺，纯化水的制备工艺可以有各种选择，但各国药典对注射用水的制备工艺均有限定条件，如美国药典明确规定注射用水的制备工艺只能是蒸馏及反渗透，中国药典则规定注射用水的生产工艺必须是蒸馏。这些是各国根据本国的实际情况用以保证注射用水质量的必要条件。制药用水制备方法选定原则制药用水系统除控制化学指标及微粒污染外，必须有效地处理和控制微生物及细菌内毒素的污染。纯化水系统可采用反渗透，而注射用水系统则更多地使用蒸馏法，蒸馏水机往往是纯化水系统分配循环回路(用水回路)中的主要用水点。从制药用水源水的选择上，美国药典有较大的灵活性，按其规定，注射用水可以由饮用水经蒸馏或反渗透制得，并不要求企业必须用纯化水为源水来制备注射用水。当然美国的饮用水标准与中国的并不相同。专家们认为，美国药典的这种灵活性赋予了条款广泛的适用性，从其对制药用水系统的论述看，它对水质的控制绝不局限于以往的项目及指标上，而且延伸到了系统的设计、建造、验证及运行监控等各个方面。国内注射用水均采用蒸馏法，这当然与国内反渗透器的质量现状有关。应当指出，不同的蒸馏水机对源水要求不同，不同型号的蒸馏水机，由于性能上的差异，它们可以分别以纯化水、去离子水、深度软水为源水，制备得到符合标准的注射用水。另一方面，以符合饮用水标准的水为源水来制备纯化水，或以符合标准的纯化水来制备注射用水，并不一定能保证出水达到规定的标准，这与所选用设备的性能相关。还应当指出，源水的水质必须监控，取水点应尽可能避开污染源特别提示:我们公司饮用水，纯化水，注射用水制备比例大约为:4:2:1也就是说要制备一吨的注射用水需要耗用4吨的饮用水，而且每吨注射用水的费用大约为200元左右，因此请大家一定要养成节约用水的习惯，杜绝浪费!4.空调净化系统4.1洁净区空气处理的目的:随着制药工业的发展，对药品生产工艺环境的洁净度、温度、相对湿度、空气排放、防止交叉污染、操作人员的保护等各个方面提出了各自特殊的要求。药品，特别是静脉注射的药品，必须确保不受微生物的污染。悬浮在空气中的微生物大都依附在尘埃粒子表面，进入洁净室的空气，若不除尘控制微生物粒子，药品的质量就能以包装。药品生产过程中产生的各种粉尘，必须除去，以防止药物交叉污染和污染大气环境。药品生产中也会产生有害或者高温，高湿的气体，需要及时排除，以保证人体的健康，保证生产不受影响，保证产品质量。调节、控制空气至合适的湿度和温度，不仅是为了生产人员提供舒适的生产劳动环境，而且也是药品生产质量保证的需要。4.2药品生产对洁净技术的要求:4.2.1防止生产过程中药物粉尘造成不同药物相互污染(即交叉污染)和防止污染环境。4.2.2除去空气中粉尘、微生物粒子，防止污染药物。4.2.3符合GMP对药品生产洁净厂房的规定。第二章物料管理药品生产过程中的物料管理既是生产管理的重要内容,又与物料管理密切相关,是企业生产管理部门和物料管理部门职责的交汇点,是药品生产过程控制的关键环节之一。药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响1.GMP对于物料管理的要求:1.1应建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放和使用，应采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差错。1.2应由称职的并经过培训的人员从事物料采购、贮存、发放的操作和管理。所有物料和产品的处理，如接收、待验、取样、贮存及发运均应按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。1.3物料和产品的运输应能满足质量保证需要，运输条件应予验证。1.3.1物料应购自符合药品注册要求的供应商，应有对主要物料供应商进行质量审计或评估的系统。1.3.2物料必须从质量管理部门批准的供应商处采购，应尽可能直接向生产商购买。1.3.3物料供应商应相对固定，改变物料供应商应按操作规程对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还应对新的供应商进行现场审计，并需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。1.4接收1.4.1应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自于质量管理部门批准的供应商处，且有供应商的检验报告。1.4.2物料的外包装应贴签标注明规定的信息，必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应有记录，记录包括:1.4.3交货单和包装容器上所注物料的名称;企业内部所用物料名称和(或)代码;接收日期;供应商和生产商(如不同)的名称;供应商和生产商(如不同)的批号;接收总量和包装容器数量;接收后企业指定的批号或流水号;有关说明(如包装状况)。1.4.4所有到货物料和成品在接收或生产后应立即按待验要求存放，直至放行使用或放行上市。1.4.5所有物料和产品应在生产企业规定的合适条件下，有序分批储存和周转。1.4.6所有物料和产品的发放应符合先进先出和近效期先出的原则。1.4.7如使用完全计算机化的仓储管理系统，则应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。白细胞介素1、6和肿瘤坏死因子等细胞因子，这些细胞因子作用于宿主下丘脑的体温调节中枢，促使体温升高发热。其他理化特性:耐热性:120加热4h，可破坏98%。180加热2h或250加热30min，才可彻底破坏。滤过性:其体积小，约在15nm之间，故能通过滤器进入滤液中。具有水溶性及不挥发性。能被强酸、强碱和氧化剂破坏消除细菌内毒素的方法:高温破坏法:可用180干烤34h或250干烤30min。吸附法:一般选用活性炭。蒸馏法:此法仅限于制备蒸馏水。化学酸碱和氧化法。离子交换法。反渗透法。凝胶过滤法。超滤法。1.4传播污染的四大媒介及应对措施1.4.1空气:是侵袭产品的污染物的主要媒介。建立密闭的洁净厂房:这是最有效的战略措施;过滤:是控制空气质量的最有效方法。最常见的空气过滤系统之一是层流装置。能达到10，000级和100级洁净度。在层流系统中，HEPA可达到高于99.97%的除尘效果。一个主持生产工作的中层干部，对过滤原理、滤器等级各能力以及比较各类滤器性能的方法等，应具备基本的理解。1.4.2水:从理论上讲，微生物在纯水中是不能生长的，但是所有的各类水，不管怎样仔细地蒸馏或者过滤，总会含有一定量的可溶性有机物和盐类。正是这些可溶性的物质可被微生物利用作为他们生长的养料源泉。生产过程中，水是应用最广泛的原料之一。这就是为什么我们药厂的卫生规程不仅仅必须仔细地控制用于生产过程的水，而且要控制好如何正确地用水来清洗我们的设备和工器具还有外包材。1.4.2表面:(包括包装材料、建筑、设备、原料、容器工具)由于空气中的湿度、所有表面都被包上了一层含水的薄膜、这层薄膜由于静电吸引而饱含尘埃，许多时候，表面还覆盖一层油状物，此油膜易受到尘粒污染。清洗:从表面除去泥土和其它微粒，从而阻止污染物聚积和生长的过程。消毒灭菌:消灭清洗后常常留在表面的致病菌的过程。对于地板、墙壁、设备和容器的有效清洗和消毒灭菌来说是至关重要的。1.4.3人:人是药厂中最不清洁的成份，是最常见的、永不休止的污染源。每分钟从人类皮肤中要散发约10，000个微生物;一小粒糖大的头发中能装载4亿个微生物;一次咳嗽或喷嚏将把千百万个微生物引入工作环境;衣物、发胶、香水、脂粉、耳环、戒指是极好的污染源。所有的生产操作及清洁操作都要由人来完成，所以人员在操作过程中一定要尽可能的减少动作频率和幅度，把人为污染控制到最小指数。1.5消毒与灭菌消毒与灭菌的方法:消毒与灭菌的方法很多，可分为物理方法和化学方法两大类。1.5.1物理方法1.干热法在干燥的条件下，加热进行灭菌。(1)灼烧灭菌将物体置于火焰上，直接烧死附于物体上的微生物。此方法的特点是操作简便、灭菌迅速彻底。但应用范围有限，仅适用于耐热或供毁灭废弃的物品，如接种针、接种环、试管口或三角瓶口，可通过酒精灯火焰灼烧灭菌。严重污染杂菌的菇体和物体也可用火焰灼烧而灭菌。酒精灯用的酒精浓度以95%为宜，浓度低燃烧不良，热力不足，灼烧灭菌的效果差。(2)干热空气灭菌法是指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿热气体穿透的油脂(如油性软膏机制、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适合橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。在干热状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须长时间受高温的作用才能达到灭菌的目的。因此。干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。为了保证灭菌效果，一般规定:135-140灭菌3-5h;160-170灭菌2-4h;180-200灭菌0.5-1h;350灭菌5分钟。2.湿热法是在有水的条件下加热。如用热水、热蒸汽杀死微生物。实验证明，细胞原生质在含水量高的情况下更易变性凝固，而且蒸汽的穿透力强，在同样温度下，湿热杀菌效果比干热法效果好。主要介绍经常用的巴斯德消毒法、间歇灭菌法、常压灭菌法和高压灭菌法。(1)巴斯德消毒法也称低温消毒法。即用较低的温度(60700)杀死物品中的病原菌和大多数细菌白勺营养体。此法适用于不耐高温物品的消毒。栽培食用菌时常用的培养料发酵，即利用这个原理杀死其中的有害微生物。(2)常压间歇灭菌法利用流通的热蒸汽几次反复杀菌的方法。物品放在蒸锅或蒸笼内，加热至蒸汽上冒后，再继续蒸煮1520分钟(根据不同的物品而定)，以杀死其中的微生物营养细胞。然后冷却，并将灭菌物取出，置室温下或2530温箱中培养24小时，让其中芽孢萌发成营养体，再放入蒸锅中以同样的方法加热灭菌。如此连续三次，即可杀死灭菌物的全部芽孢，达到灭菌的目的。此法由于不需加压，只要有普通的家庭用蒸笼即可，但操作需用时间长。间歇灭菌法常用于不耐高温物品的灭菌。(3)常压蒸汽灭菌法又称流通蒸汽灭菌法。做法与间歇灭菌法相似，但需延长热处理的时间(48小时)，使物品中的微生物营养体和芽孢全部死亡，达到一次性灭菌的目的。此方法不仅可以灭菌，而且又有利于培养料中的有机质达到部分分解的目的，加之条件简易，操作方便，因此已被菇农用于制作原种、栽培种的培养基灭菌和熟料栽培的培养料灭菌。(4)高压蒸汽灭菌以上两种蒸汽灭菌法，由于是在常压下进行，蒸汽温度只有100左右，热处理较长。若利用密闭的蒸锅，使其中的蒸汽不外溢，压力不断上升，使水的沸点不断提高，锅内温度也随之增加。这样杀灭细菌芽孢所需的时间可大大缩短，所以是一种最有效的灭菌方法。高压蒸汽灭菌时间短，效果可靠，适用于一般培养基和一切耐高温物品的灭菌。3.紫外线灭菌紫外线灭菌是利用辐射因素来灭菌的方法之一。细菌吸收紫外线后，蛋白质和核酸会发生变化，当辐射量超过一定限度时，轻者突变，重者死亡。紫外线灭菌是用紫外线灯管进行的。紫外线的波长为200nm300nm，均有灭菌效果，其中以260nm的杀菌能力最强。由于紫外线穿透物质的能力很差，所以只适用于空气和物体表面的灭菌，且要求距照射物以不超过1.2m为宜。接种室和接种箱，常用紫外线灯作为空气和桌面的消毒。紫外线对人的眼粘膜及视神经有损伤作用，应避免直接在紫外灯下工作，更不能直视灯管。4.过滤除菌对于不适宜用热力灭菌的液态和气态物质，可用过滤的方法除去其中的微生物。除菌过滤分为:终端过滤(0.22m)和非终端过滤(0.45m)。详细说明请参见我们车间文件:粉针车间(二)滤芯使用、更换(SOP08/03/04/-027)5.臭氧消毒:臭氧又称活氧，化学名O3，具有特殊鱼腥味的蓝色气体，具强氧化性，是至今被发现的最强的氧化剂之一，其氧化能力仅次于氟，在一定浓度下即可转化成氧气，没有任何残留，不会形成二次污染。被誉为最清洁的氧化剂和消毒剂;臭氧对细菌的灭活反应总是进行的很迅速。与其它杀菌剂不同的是:臭氧能与细菌细胞壁脂类双键反应,穿入菌体内部，作用于蛋白和脂多糖，改变细胞的通透性，从而导致细菌死亡。臭氧还作用于细胞内的核物质，如核酸中的嘌呤和嘧啶破坏DNA6.甲醛灭菌:它是将甲醛导入甲醛发生器或加热盘或烧杯中(必要时可视空间大小加入高锰酸钾23g/m3),然后加热，使甲醛蒸发成气体而灭菌。甲醛的用量按房间体积计算，一般约为89ml/m3(浓度约为37%-40%甲醛液)。当房间温度在24-40，相对湿度在65%以上时，甲醛气体灭菌效果较理想。甲醛灭菌的气体发生量、熏蒸灭菌时间、换气时间等应通过验证来确定。甲醛灭菌主要用于洁净室风管等灭菌。1.5.2化学方法:各种消毒剂的应用种类使用浓度用途石炭酸3%5%地面、器具表面、皮肤消毒乙醇75%直接接触药物的容器、用具、设备表面、天花、墙面及人手部的消毒(48小时用完)高锰酸甲3%5%皮肤、尿道、蔬菜、水果消毒红汞3%5%皮肤、粘膜、小创伤消毒硫柳汞3%5%皮肤消毒、手术部位消毒过氧乙酸3%5%塑料、玻璃器材消毒碘酒3%5%皮肤消毒新洁而灭0.1%0.2%手部消毒(48小时用完)墙壁、地面、地漏、门窗、台面、桌、椅等消毒龙胆紫3%5%浅表创伤消毒戊二醛2%直接接触药物的容器、用具、设备表面、天花、墙面及人手部的消毒(24小时用完)喷洒甲醛40%适用于空间的消毒双氧水3%5%容器、用具、设备表面、天花、墙面特别提示:70%75%浓度的酒精杀菌力最强。这种浓度的酒精与细菌的渗透压近似，可以在细菌表面蛋白质未变性前渗入菌体内部，从而杀死细菌。若酒精浓度低于70%，其渗透压降低，则达不到杀菌目的;若其浓度过高，甚至达到95%以上时，酒精对细菌蛋白的脱水作用就会过于迅速，使细菌表面蛋白质快速变性凝固，形成了一层坚固的包膜，使酒精不能渗入到细菌内部，不能杀灭细菌。所以我们配制消毒用酒精时浓度一定要在70%75%之间。常用消毒剂种类:类别作用机制常用种类酚类蛋白变性，细胞膜损伤石炭酸醇类蛋白变性乙醇氧化剂氧化、蛋白沉淀高锰酸甲重金属盐氧化、蛋白酶变性红汞、硫柳汞氧化剂氧化、蛋白沉淀过氧乙酸、碘酒表面活性剂蛋白变性，细胞膜损伤新洁而灭染料干扰氧化、抑制繁殖龙胆紫2环境卫生生产卫生检测结果是药品生产过程中产生的重要数据之一，它直接反应了药品生产环境的卫生状况，是药品批生产记录的重要组成部分。生产卫生的检测对于注射剂是很重要的，尤其是保证不能在最后容器中灭菌的冻干粉针、生物制品等是药品质量的重要依据。生产卫生检测结果一方面对无菌生产过程起指导作用，另一方面根据在生产过程中每一环节的检测结果可以及时地发现存在的问题以便及时地进行处理，保证药品的质量。2.1原辅料、包装材料等的卫生2.1.1进入车间生产区的原辅料、内包装材料、容器及工具均需按照出入各洁级别物品清洁、消毒SOP进行处理后，才能进入洁净区。2.1.2进入生产区的物料应控制在最低限度，经净化程序进出。不能进入与生产无关的物料和过长时间存放多余的物料。2.1.3生产结束后，下一批生产不需使用的剩余物料应及时退库，不能存放在生产区。2.2生产过程的卫生2.2.1生产区的清洁必须在工艺操作结束后进行，清洁后应检查合格发有合格证后，清场人员才能离开。如过了有效期应在生产前再次进行清洁。各洁净级别的生产区的清洁消毒，按照各洁净级别的生产区的清洁、消毒sop进行。2.2.2对于进出生产区的人员要严格控制和监督:非本工作区域人员不得进入，特殊情况需经过车间负责人批准;外来人员进入车间必须通过QA负责人授权后，在指定人员带领的情况下，才能进入。车间的工艺员必须对进出的外来人员及时间执行登记。除特殊原因如官员前来检查等，原则上B级区域，外来人员不得进入。根据工艺需要，以及尽量减少洁净区人员的原则，并保证足够的空间及换气次数的基础上，车间B、C级洁净区设置最多人员限制制度。分装间最多允许进入13人，洗瓶间最多允许进入7人，胶塞处理间最多允许进入7人，轧盖间最多允许进入7人，B级辅助区域最多允许进入7人。2.2.3不允许未穿洁净服或剧烈活动后的人员进入生产区。生产区内工作人员在工作过程中动作要稳、轻、少。尽量减少不必要的活动和交谈。以免造成过多的积尘及污染。2.2.4生产必须在净化空调系统运行达到自净以后才能开始。洁净室不得安排三班生产，每天应留有足够的时间用于清洁与消毒。换品种时要保证在足够的时间间隙清场与消毒。2.2.5洁净区内记录用纸、笔应不发尘，不能用铅笔、橡皮。车间记录统一用蓝色圆珠笔进行记录。B级区使用的记录纸需用灭菌器进行灭菌后，才能传入使用。2.2.6每日工作结束后，必须按照各工序清场SOP进行清洁，接触药物的容器、器具应清洗干净灭菌后使用。2.3禁止携带入生产区的物品2.3.1未按规定进行净化的物料，容器、工具、仪器。2.3.2操作人员的私人物品(香烟、打火机、手表、首饰、化妆品、手纸、手帕、钱包、钥