抗精神病药ppt课件

1 第三节抗精神病药 AntipsychoticDrugs 2 抗精神失常药分类 抗精神病药 本节 抗抑郁药抗躁狂症抗焦虑药 奥地利精神病医生弗洛伊德 3 抗精神病药 抗精神病药不影响意识控制兴奋 躁动及幻觉 幻听 妄想等症状激活精神 改善退缩 淡漠等症状强安定药 神经阻滞药 抗精神分裂症药 4 药物特点 具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静 而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用一般无成瘾性 5 作用机制 精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物能阻断中脑 边缘系统及中脑 皮质通路的DA受体 减低DA功能 6 化学结构分类 1 吩噻嗪类2 噻吨类 硫杂蒽类 3 丁酰苯类4 二苯氮卓类5 其它类 7 本节主要授课内容 1 盐酸氯丙嗪 2 氯氮平 8 盐酸氯丙嗪 ChlorpromazineHydrochloride 冬眠灵 9 结构和命名 N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺盐酸盐2 Chloro N N dimethyl 10H henothazine 10 propanamine 10 三环类抗精神病药物 母环吩噻嗪的基本结构两个苯环 并噻嗪环 11 三环类抗精神病药物 两个苯环 不在同一个平面 两个苯环沿N S轴折叠成平面弯曲角 12 发现 在使用抗组胺药异丙嗪的过程中 发现具镇静作用并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 13 发现 研究构效关系发现Chlorpromazine 1952 具有很强的抗精神失常作用为精神病的化学治疗开辟了新的领域 14 15 16 理化性质 1 还原性2 鉴别反应 17 还原性 苯并噻嗪母环 易氧化 注射液在强烈日光作用下变质 pH值下降部分病人用药后发生严重的光化毒反应 18 光化毒反应 19 用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等 20 鉴别反应 a 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 21 鉴别反应 b 与三氯化铁试液作用显稳定的红色c 苦味酸盐结晶 mp 175 179 22 体内代谢 在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种硫原子氧化 苯核羟化 侧链去N 甲基和侧链的氧化等 23 代谢过程 侧链去N 甲基侧链的氧化 24 合成分析 吩噻嗪的合成 25 合成路线 母核 侧链 26 临床应用 多方面的药理作用 安定作用较强治疗精神分裂症和躁狂症亦用于镇吐 强化麻醉及人工冬眠等 27 吩噻嗪类的药物与受体的作用方式 吩噻嗪与DA受体结合 阻断DA与受体的结合 从而发挥药效 A B C 2 10 5 C部分立体专属性较B次之 但酚噻嗪环部分是和受体表面作用的重要部分 A部分立体专属性最小 可变性较大 药物的A部分所对应的部分为较窄的凹槽 B部分立体专属性最高 必须由三个直链碳原子组成 若换成支链则与受体不匹配 抗精神病活性就明显降低 28 X 线衍射结构测定 Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠 29 2位的氯原子的作用 引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯 无抗精神病作用 30 Chlorpromazine类的构效关系 31 氯丙嗪结构改造后的药物 32 Chlorpromazine的衍生物 奋乃静 氟奋乃静 33 氟奋乃静的长效药物 侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯 前药改变脂溶性 延长作用时间供肌注适用于拒服药 以及需长期治疗的患者 34 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 药效两周 药效四周 35 氯普噻吨Chlorprothixene 泰尔登 36 结构特点 有双键存在几何异构体顺式 和反式 抗精神病作用顺式比反式强7倍 37 解释 顺式异构体与多巴胺分子部分重叠 38 作用 与Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症 39 结构改造 泰尔登类似物 珠氯噻醇 氟哌噻吨 40 丁酰苯类 氟哌啶醇Haloperidol 结构与命名 1 4 氟苯基 4 4 4 氯苯基 4 羟基 1 哌啶基 1 丁酮4 4 4 chlorophenyl 4 hydroxy 1 piperidinyl 1 4 fluorophenyl 1 butanone 41 稳定性室温 避光条件下稳定 见光可能生成脱水物 含量测定应避光操作 片剂稳定性与处方有关 氟哌啶醇与乳糖中的杂质5 羟甲基2 糖醛加成 理化性质 42 基态时 哌啶环为椅式构象 4位羟基为直立键 a 取代苯基为平伏键 e 与受体结合时 羟基为e键 苯基为a键 理化性质 43 氧化 N 去烷基 体内代谢 口服后 胃肠吸收好 在肝脏代谢肾脏消除 有首过效应 代谢以氧化性N 脱烷基反应和酮基的还原为主 44 药理作用 类似于酚噻嗪类抗精神病药物 临床治疗精神分裂症 躁狂症 本品副作用以锥体外系反应最多见 80 45 锥体外系副作用 类似帕金森症 震颤 肌强直 面具脸 颈强直 吞咽困难 四肢强直 碎步等静坐不能急性肌张力障碍 双眼上翻 吐舌 斜颈等 46 如何看待药物的副作用 天平效应 急性期 康复期 减少副作用 提高疗效 减少副作用 提高疗效 47 烃化 副产物 合成路线 48 六元环碱基对位应有取代基 以三个碳原子最好 六元环碱基取代活性最好 羰基被还原 或被氧 硫 替代成醚或硫醚活性下降 以氟原子取代中枢抑制作用最强 氟哌啶醇的构效关系 49 改造后产物 50 其它类别的药物 二苯丁基哌啶类药物P35苯甲酰胺类药物P36二苯氮卓类 51 二苯氮卓类 氯氮平Clozapine 氯扎平 52 结构特点 属二苯并氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限 53 治疗毒性 在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性 54 作用 广谱抗精神病药 作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻对其它药物治疗无效的病人也可能有效 55 构效关系 集中在2 5 8位的取代得到一系列常用药物 56 非经典的抗精神病药 利培酮 57 非经典的抗精神病药 奥氮平 58 精神障碍药物治疗发展概况 30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00 Ziprasidone 5