医学资料儿童难治性哮喘课件

儿童难治性哮喘 Difficultasthma 定义 当前多数哮喘儿童 95 通过GINA推荐的方案规则吸入皮质激素及另外使用或不使用长效 2激动剂 症状得以控制 但一小部分 5 尽管如此治疗继续出现频繁的症状 这部分哮喘归为难治性哮喘 欧洲呼吸协会 ERS 所有哮喘儿童每天吸入 800 g的丙酸倍氯米松或相当剂量的其他吸入皮质激素而在1周内3天或3天以上仍有症状即定义为难治哮喘 英国胸科协会 BTS 所有儿童只要被哮喘专家认为应该每天吸入丙酸倍氯米松或布地奈德 800 g或氟替卡松 500 g 不管有无症状都属难治性哮喘 急性重症哮喘慢性激素依赖或抵抗性哮喘脆性哮喘致死性哮喘 难治性哮喘的临床类型 急性重症哮喘 重症哮喘是指哮喘的严重发作 经常规治疗症状不能改善 或继续恶化或伴严重并发症 哮喘持续状态 以往把哮喘持续发作在24h以上 药物治疗无效或进行性加重 由于过分强调时间因素 目前已较少应用这一名称 GINA方案对急性重症哮喘判断标准 激素依赖和抵抗性哮喘 糖皮质激素被认为是治疗哮喘最有效的抗炎剂 但临床上有一小部分病人对相当剂量的激素治疗无反应 定义 激素抵抗 每天早晨口服单剂量强的松30 40mg 儿童2mg kg 连续2周 如果FEV1或平均PEF在基础值之上增加 15 即可诊断糖皮质激素抵抗激素依赖 为哮喘只能被口服激素控制 与激素抵抗哮喘区别是 即它对大剂量使用皮质激素有反应 降低吸入激素的维持量即导致哮喘症状的恶化 这些病人对皮质激素有相对的抵抗 糖皮质激素通过与细胞浆中的糖皮质激素受体 GR 结合起作用 GR有几个功能位点 包括一个配体结合位点 一个DNA结合位点和两个涉及基因转录活化位点 一旦配体与GR结合 允许活化的GR 激素复合物进入细胞核 与特异性的DNA序列结合 GREs 分子水平激素抗炎作用抵抗能被几种机制诱导 GR数目减少GR与配体的亲合力下降GR与DNA结合能力下降或炎性转录因子表达增加如AP 1 来竞争DNA结合 激素依赖或抵抗的机制 激素不敏感的可能机制 指不能预测的且通常没有确定诱发因素的不稳定哮喘 型 尽管积极的抗哮喘治疗 PEF呈现持续无序的变异性 日间PEF变异率大于40 目前还没有发现与PEF下降有关的诱发因素 很多病人有心理问题和治疗的依从性问题 型 在正常或接近正常的肺功能和良好控制的哮喘病人间断发生的PEF突然下降 引起哮喘的严重恶化 型可能与食物过敏有关 脆性哮喘 Mark JAllergyClinImmunol 1997 21例激素不敏感哮喘儿童有两种不同的肺功能情况 9例呈现无序方式 日间FEVI变异性在30 以上 另外12例日间FEVI有很小的变化 脆性哮喘原因还不清楚 既然这些病人可以取得接近正常FEV1值 说明他们气道中不存在不可逆的成分 目前认为这些患儿可能有进行性的气道炎症导致它们显著的气道变异型或存在内源性对气道反应性GC抵抗成分 治疗 较为困难 型 因为病人对通常的治疗 吸入长效 2激动剂和反复的雾化 2激动剂和抗胆碱药 无反应 皮下注射 2激动剂对部分病人有效 型 病人在大多数时间有正常或几乎正常的肺功能 它们更易发生猝死 急性恶化的治疗 应考虑使用注射支气管扩张剂 皮下注射肾上腺素 致死性哮喘I型 缓发持续型 占致死性哮喘的70 常有哮喘控制很差的病史 对常规治疗效果不佳 哮喘长时间不能缓解 或因感觉迟钝 自觉症状不重 导致家长和医师低估病情的严重性 此类患儿对 2受体激动剂反应有限 需静脉注射大剂量激素 对治疗反应也较缓慢 如行机械通气也较长天数 致死性哮喘II型 特发激进型 较少见 发作前哮喘症状似乎轻微 症状发生后数小时 甚至数分钟内恶化发生呼吸骤停 此类患儿气道慢性炎症不明显 所以对支气管扩张剂反应良好 缓解较快 如机械通气 则可在1 2天内撤机拔管 致死性哮喘 致死性哮喘的特征 发作过需要插管的呼吸衰竭 不需插管但伴有呼吸性酸中毒的一次哮喘发作 在长期使用口服激素的情况下仍有两次或以上的住院治疗 有两次哮喘发作伴发纵膈积气或气胸 儿童难治性哮喘的病理学改变 进行性Th2细胞驱动的气道炎症 很多哮喘持续状态患儿尸检表明气道有大量的淋巴细胞和嗜酸细胞浸润 一些激素抵抗型哮喘的支气管黏膜活检也表明嗜酸细胞和Th2细胞因子如IL 4 IL 5增加 激素治疗并不能使其下降 大量中性粒细胞浸润的气道炎症 一些难治性哮喘患儿气道中出现大量的中性粒细胞 而在轻度哮喘和正常对照并不常见 死于哮喘持续状态患者气道中中性粒细胞也显著增多 中性粒细胞对激素治疗反应差 且激素可延长中性粒细胞的存活 气道炎症的分布发生改变致死性哮喘患者尸检表明哮喘的炎症反应和结构变化已延伸到小气道 部分难治性哮喘患儿可能存在明显的小气道和肺泡炎症 但是当前多数吸入激素并不能到达远端气道故其疗效受到影响 气道结构发生改变 气道重塑基底膜增厚 上皮杯状细胞增生 平滑肌增生形成不可逆性气道阻塞 慢性难治性哮喘小气道周围大量的嗜酸细胞浸润 9岁男孩 10个月时患毛细支气管炎 随后出现反复咳喘 多次因哮喘住院 有一次气管插管史 从15个月时就接受长期口服激素治疗 此次入院除了高剂量吸入激素外 口服强地松10mg隔日1次 为了控制症状他还须要6 10吸的喘乐宁 支气管粘膜活检显著基底膜增厚 平滑肌增生 杯状细胞和粘膜下腺增生 造成儿童哮喘难治的其他因素 Ranganathan Pediatrpulmonol 2001 对57例儿童难治性哮喘进行了回顾性研究 75 患儿家庭中有吸烟 养有宠物或环境潮湿 22 患儿治疗依从性差 9例儿童并非哮喘 3例BO 1例肺嗜酸细胞增多症 2例功能性呼吸困难 VCD1例 1例间质性肺疾病 2例属于夸大症状 10例儿童糖皮质激素反应不佳 结论 诊断不正确 治疗依从性不好 家庭环境不良 和对糖皮质激素无反应是难治性哮喘最重要的因素 BarnesP JEurRespirJ1998 1209 诊断不正确 GastroesophagealrefluxVascularringVocalcarddysfunctionCysticfibrosisInhaledforeignbodyObliterativebronchiolitisBronchiectasisTracheobronchomalaciaPrimaryciliarydyskinesiaRecurrentaspirationImmunedeficiency 儿童期常见的与哮喘共存或相似的疾病 胃食道返流 GER引起哮喘机制 神经反射 酸性食物返流到食道刺激食道中下段的粘膜感受器 通过迷走神经反射性的引起支气管痉挛微量吸入 微量胃内容物吸入 呼吸道 直接刺激气道受体触发迷走反射 GER诊断 24小时pH监测是诊断GER的金标准 如果有指征提示GER可能与哮喘症状有关 如发病年龄早 抗哮喘治疗无效和无特应性家族史 则应进行24小时pH检测 阳性的意味着有酸性返流 GER是儿童哮喘控制不好的一个重要原因 研究表明难治性哮喘GER发生率在57 75 使用抑酸剂抗返流治疗可以使哮喘症状减轻和肺功能改善 对所有的带有GER的哮喘病人不管有无临床症状都应进行抗返流治疗 用抗酸剂或胃动力剂治疗 声带功能失调 Vocalcorddysfunction VCD 是由于声带功能异常导致间断发作的吸气性呼吸困难 VCD常常模仿哮喘症状或与哮喘共存使哮喘复杂化 VCD误诊哮喘导致不适当的全身应用激素 频繁的急诊就诊 住院 有时需要气管插管或切开 VCD特征是吸气时声带异常内收 结果造成气流阻塞产生喘息或喉鸣 胸闷 呼吸困难和咳嗽 症状可发生于整个呼吸周期 可以是吸气相呼气相或两相 但从不发生于睡眠期间 而经常在胸部体检时加重 这些病人常常有潜在的心理压力 但并非伪装 因为病人不能有意识的控制这个过程 肺功能流速 容积曲线显示可变的胸外阻塞常提示VCD 确诊靠喉镜检查在发作时异常的声带内收 SuriJC IndianJChestDisAlliedSci2002 报告1例15岁女孩 反复急性发作的喘息和呼吸困难 对IGS和支气管扩张剂无反应 每次需气管插管才能缓解 NiggemannB PedatrAllergyImmunol1998 报告3例儿童VCD 分别为12岁男孩 13岁和17岁女孩 多年按哮喘治疗 这4例最后均经喉镜确诊为VCD 中断抗哮喘治疗 VCD治疗包括向病人清楚解释该综合征 语言矫正和心理治疗 同时停止不必要的抗哮喘药物治疗 有报道 WeirM ClinPediatr200241 37 在急性发作时氦氧混合气可减轻症状 治疗依从性不佳 依从性是是哮喘治疗失败的最普通的原因之一 儿童哮喘治疗依从性通常 50 依从性不好的原因 知识不够父母和儿童不理解治疗的理由或对治疗副作用的担心 尤其是使用皮质激素 治疗的复杂性难治性哮喘病人常常用三种或更多药物治疗 可能使用不同的吸入装置 为了控制症状 治疗方案经常改变 新的治疗加上 其他的停止 剂量改变 心理社会问题对青少年来说主要问题可能在于一种争强好胜的心理及在家庭或学校存在和想与其他人平等的压力 一些学生不喜欢在学校使用吸入剂 其他 家长对激素根深蒂固的恐惧心理 通常很难改变人们牢固树立的信仰 对激素治疗必要性理解不足 经济问题 家长对医生的不信任 改善治疗的依从性 改善医生和病人之间交流 伙伴关系 给病人哮喘知识教育 减化治疗方案 教会病人正确的吸入技术 公布联系电话 定期随访 不适当的吸入装置 选择吸入装置应当适合于儿童的年龄 应教会父母和儿童使用这种装置 一般推荐的装置4岁以下应该应用MDI 带面罩Spacer 4 6岁可以选用MDI 带面罩Spacer 也可以选用 6岁以上选用都保 共存的上气道疾病 过敏性鼻炎 慢性鼻窦炎 也与儿童哮喘难治有关 Krajewski报道了142例哮喘儿童 其中37 3 有慢性鼻窦炎 而在重症难治性哮喘儿童则76 有鼻窦炎 12 治疗鼻炎和鼻窦疾病可使哮喘控制得以改善 心理问题情感和哮喘症状密切相关 可以参与 或者恶化 尤其兴奋和生气在一些儿童能促进哮喘的发作 忧虑可导致过度通气 如果病人有一个明显的心理的触发因素应当考虑心理干预 包括父母的安慰 家庭治疗 个人安慰和环境改变 不良的环境刺激变应原家中可能存在变应原对气道产生经常的免疫刺激 如屋尘螨 蟑螂 养有皮毛宠物 吸烟研究表明父母吸烟对儿童 尤其学龄前 肺生长有损害作用 对儿童哮喘和喘息性疾病有重要影响 另一方面环境烟雾也是哮喘急性发作的重要触发因素 儿童难治性哮喘诊断思路 选择下一步治疗 DonaldN RJournalofasthma 2001 儿童难治性哮喘治疗对策 GINA推荐对急性重症哮喘和慢性重度持续的儿童哮喘可以使用规则口服激素治疗 强地松过量和哮喘控制不佳均可抑制儿童生长 因此使用强的松控制难治性哮喘实际上是改善生长而不是抑制 但应定期的监测生长 至少每6个月 应定期测量强地松浓度来了解治疗的依从性 口服强的松会引起下丘脑 垂体 肾上腺轴的抑制 每天晨起口服或隔日口服可减轻其副作用 口服强的松 雾化皮质激素 在一项随机 双盲 安慰剂对照的研究中36名口服激素依赖儿童 年龄10月 5岁 分别给与2mg day的budesonide雾化或安慰剂治疗8周 结果治疗组在口服激素使用量和主观症状评分上均有显著的改善 对雾化budesonide在年长儿的激素依赖哮喘的研究尚无人进行 但一项成人激素依赖哮喘研究表明雾化使用fluticasone4mg day可使口服强的松每日的平均剂量有所减少 口服环孢菌素 Cyclosporin 它的作用是抑制T淋巴细胞活化 T淋巴细胞 Th2细胞 在哮喘中的突出作用导致环孢菌素在成人和儿童哮喘中试验 CorenM ArchDisChild 1997 5例严重儿童哮喘 这些儿童每天口服激素的剂量在10mg以上 cyclosporin 5mg 天治疗18个月 3例临床症状改善 口服激素剂量减少 1例开始有效 6个月后复发 1例无效 在儿童报道的引起关注的副作用是多毛症 皮下注射支气管扩张剂 使用输液泵连续皮下注射terbutalin和salbutamol在一些成人慢性严重哮喘或脆性哮喘中使用 目前也已用于严重急性婴儿哮喘和慢性激素抵抗性哮喘 最大量一般每日不超过10mg 副作用局部问题包括皮下结节和注射部位的血肿很常见 震颤 窦性心动过速 心悸 头痛和肌肉痉挛 低钾血症在临床并不多见 静脉用免疫球蛋白 体外研究表明IVIG可改善外周血单核细胞糖皮质激素受体的亲和性和支气管活检标本中各种炎症细胞数目的减少 31例儿童在8周间给4g kg 结果肺功能 支气管高反应及症状评分均未见改善 但上呼吸道感染的总天数有减少的趋势 IVIG在这些病人作用可能仅相当于减少病毒感染引起的哮喘急性加重 28例儿童开始治疗时给2g kg 随后每3周400mg kg共9个月 结果在服用强的松每天多于5 5mg的病人组激素用量显著减少 口服氨甲喋呤 Methotrexate是一种免疫抑制和抗炎剂 很多研究都表明能减少成人哮喘激素的使用 三项小的开放性的研究表明在一些儿童MTX可使皮质激素用量减少 Guss Pediatrics 1992 7例儿童激素依赖哮喘 这些儿童最近2年哮喘控制不好 口服加吸入激素 茶碱等