丙型肝炎研究新动向课件

丙型肝炎研究新动向 山西医科大学第一医院张缭云 一 丙型肝炎流行病学二 丙型肝炎治疗难点 热点 全球抗HCV流行率约3 中国部分农村HCV流行情况 曾用井水稀释兽用安纳加互相注射 亚太地区不同国家HCV基因型分布 亚洲CC型占90 以上 三磷酸肌苷焦磷酸酶 二 丙型肝炎治疗难点 热点 HCV治疗的首要目标是清除病毒 首要目标清除病毒 SVRSVR定义为治疗停药后6月HCVRNA检测不出1阻断坏死 纤维化的进展次要目标减少纤维化 肝硬化的进展预防失代偿预防肝细胞肝癌 SVR sustainedvirologicalresponseHCC hepatocellularcarcinoma GhanyM etal Hepatology2009 49 1335 获得SVR可以被认为是慢性丙肝治愈 Peg IFN 2a RBV治疗平均随访3 9年Peg IFN 2b RBV治疗平均随访5年 1 SwainM etal Gastroenterology2010 139 15932 MannsM etal 43rdEASL2008 abstract804 0 20 40 60 80 100 Peg IFN 2a RBV1 Peg IFN 2b RBV2 PatientswithdurableSVR SVR可以长期维持而且临床复发极少见 99 1 99 目前的标准治疗是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林 治疗丙肝获批的药物聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素alfa 2a 40KD 聚乙二醇干扰素alfa 2b 12KD 普通干扰素干扰素alfa 2a干扰素alfa 2b复合干扰素干扰素alfacon 1利巴韦林 丙肝治疗的难点 热点 基因1型 SVR US EU40 50 Asia China76 高病毒载量 HCVRNA 106cop ml 初始优化方案peg INF RBV标准治疗无应答 复发 再治疗方案的选择与优化特殊人群治疗 不能耐受常规治疗方案 不能应用INF患者 小剂量干扰素 无干扰素治疗 SVR率已经提高 但仍面临挑战 基因1型丙型肝炎初始优化治疗 基因1型CHC患者 HCVRNA 106IU ml 体重 85Kg组别 N PegIFN 2aRBVRVR EVR P1 433 360 g标准量3674 0 012 438 180 g标准量2662 0 01初始12WPegIFN 2a360ug W提高RVR及EVRRVRSVR1 47 270 g160012 846 82 47 180 g160010 636 23 47 270 g12008 531 94 46 180 g12002 228 3PegIFN 2a270ug W联合大剂量RBV可显著提高RVR与SVRhepatology 2009 50 4 1045 1055hepatology 2008 48 4 1033 1043 基因1型慢性丙型肝炎三联疗法 博赛波维800ug3 dpeg IFN 2b1 5ug wRBV600 1400mg dSVR 63 66 特拉匹韦750mg3 dpeg IFN 2a180ug wRBV1000 1200mg dSVR 69 75 AASLD 难治性基因1型丙型肝炎BOC TVR peg IFN RBV可获得63 75 SVRNEnglJMed 2011 364 1195 1206NEnglJMed 2011 364 2405 2416 基因1型丙型肝炎 初始优化方案提高SVR欧美人群大剂量peg IFN RBV BOC TVR peg IFN RBV三联方案可提高病毒学应答率 EVR SVR 亚洲 中国人群标准剂量 足疗程peg IFN RBV方案即可获得较高SVR率 经治无应答 复发 全球慢性丙型肝炎治疗的共同难点 大剂量peg IFN诱导 长疗程方案提高病毒学应答率106个中心942例 peg IFNa 2b RBV 12周 无应答者 peg IFNa 2a RBVpeg IFNa 2a360ug w12周 180ug w72周peg IFNa 2a360ug w12周 180ug w48周peg IFNa 2a180ug w72周peg IFNa 2a180ug w48周 中国研究 SOC无应答 部分应答 18例IFNa10MU1 隔日或peg IFNa 2a360ug w RBV15mg Kg d 疗程72 96周结果 大剂量peg IFNa 2a RBV可使66 7 经SOC治疗无应答 部分应答患者获得SVR李明慧 等 中华实验与临床病毒学杂志 2012 26 5 374 378 经治复发患者三联方案显著提高SVR博赛波维800ug3 dpeg IFNa 2b1 5ug wRBV 600 1400mg d 特拉匹韦750mg3 dpeg IFNa 2a180ug wRBV1000 1200mg dAASLD BOC TVR peg IFNa RBV治疗可使SOC治疗失败患者获得59 66 SVR 标准治疗无应答或复发患者的再治疗 干扰素大剂量 疗程 RGT BOC TVR peg IFNa RBV SVR率提高 欧美 14 16 中国 66 7 提高38 47 达59 66 慢性丙型肝炎患者中特殊人群的治疗 特殊人群 代偿期肝硬化患者 老年患者 合并心脏病 糖尿病 肾脏疾病 肿瘤 精神疾病患者其他 儿童 移植术后患者 合并HIV HBV患者 失代偿期肝硬化治疗难点 不能耐受标准剂量干扰素或治疗中耐受性不佳不能接受干扰素治疗 慢性丙型肝炎个体化治疗方案1 慢性丙型肝炎IFNa 2b常规剂量组 RBV N 53 IFNa 2b小剂量组 RBV N 63 随访24周2 代偿期肝硬化患者peg IFNa 2a常规剂量组 RBV N 25 peg IFNa 2a小剂量组 RBV N 28 随访24周小剂量组 体重 60kg 年龄65 75岁 代偿期肝硬化 WBC降低 中性粒细胞 1 0 109 l 稳定性心脏病 甲功轻度异常 IFN a 2b不同剂量治疗组病毒学应答率组别RVREVRSVR常规剂量47 2 25 53 81 1 43 53 33 3 1 3 小剂量50 8 32 63 73 0 46 63 56 0 14 25 X20 1480 8531 264P0 7010 3560 261 pegIFN a 2a不同剂量治疗组病毒学应答率组别RVREVRSVR常规剂量68 0 17 25 96 0 24 25 100 0 7 7 小剂量53 6 15 28 89 3 25 28 83 3 5 6 X20 1511 0620 824P0 6970 3030 364 个体化优化治疗可显著改善依从性 提高VR比率人群特点治疗方案常规剂量组年龄18 56岁IFN a 2b500MU 1 隔日体质量60Kg或peg IFN a 2a180ug w小剂量组年龄65 75岁IFN a 2b300MU 1 隔日体质量0 05 慢性丙型肝炎特殊人群的治疗中国人群 建议采用个体化治疗方案 剂量 依据患者体重 年龄 合并疾病状态和干扰素耐受性 疗程 RGT原则 疗效 个体化方案可获得满意治疗效果 安全性 个体化方案耐受性和依从性更佳 无干扰素DAA治疗 展望 Asunaprevir daclatasvir联合治疗asunaprevir NS3 NS4A抑制剂 联合daclatasvir NS5A 抑制剂 这是第一个无INF治疗DAA 二联 成功治疗慢性丙型肝炎的临床研究 治疗对象包括基因1型和既往治疗无效的HCV患者 治疗24周SVR率达36 奠定了无PEG RBV治疗的概念 第二个试验是在日本采用asunaprevir daclatasvir联合治疗10例1b型慢性HCV患者 SVR率达100 有初步临床试验显示这种方案治疗1b型HCV12周SVR率 对于既往无应答者达90 对不适合或不能耐受患者达64 发现基因1b型临床效果优于基因1a型 Sofosbuvir RBV联合治疗该研究评估sofosbuvir NS5B多聚酶抑制剂 联合RBV治疗12周治疗基因2型 3型CHC SVR24率达60 可见RBV是