复治晚期nsclc治疗的进展与思考 ppt课件

汪森明南方医科大学珠江医院肿瘤科 复治晚期NSCLC治疗的进展与思考 晚期NSCLCer二线治疗目的 Longerlife 延长总体生存 Betterlife 改善症状延长TTP改善疾病控制率较低毒性 改善QoL 二线治疗疗效考量 1YS OS DCR 症状改善 TTP延长 Treatment 评价二线治疗标准 生存期长 毒性低 生活质量好 NSCLC二线治疗 我们一直在进步 2000 2004 2005 2009 2010 TAX317多西紫杉醇 TAX320多西紫杉醇 JMEI培美曲塞 ISEL吉非替尼 BR 21厄洛替尼 汇总分析 TITAN厄洛替尼 一个多中心的研究回顾 化疗 靶向治疗 二线治疗III期临床研究 化疗Vs 安慰剂TAX 317 多西他赛对照BSC 化疗Vs 化疗JMEI 培美曲塞Vs 多西他赛 TAX 320 多西他赛对照I V EGFR TKIVs 安慰剂ISEL 吉非替尼Vs 安慰剂 BR 21 厄罗替尼Vs 安慰剂 EGFR TKIVs 化疗INTEREST 吉非替尼Vs 多西他赛 V15 32 吉非替尼Vs 多西他赛 ISTANA 吉非替尼Vs 多西他赛 L Vamvakas 厄罗替尼Vs 多西他赛 TITAN 厄罗替尼Vs 多西他赛 培美曲塞 多西他赛 100mg m 1hq3wks 多西他赛75mg m 1hq3wks 最佳支持治疗 BSC 多西他赛100mg m 1hq3wks 多西他赛75mg m 1hq3wks 去甲长春花碱30mg m d1 8 15q3wks or异环磷酰胺2g m d1 2 3q3wks RTAX320 RTAX317 多西他赛二线治疗NSCLCIII期临床试验 ShepherdFJCO2000 FossellaJCO2000 TAX317研究 多西他赛确立二线治疗地位 Shepherd etal JClinOncol2000 多西他赛75mg m2因此成为NSCLC二线治疗的标准 TAX320 再次正式增加多西他赛剂量却未能带来生存获益 FossellaFV etal JClinOncol2000 18 2354 62 概率 1 00 80 60 40 20 036912151821 多西他赛100mg m2 多西他赛75mg m2 长春瑞滨 异环磷酰胺 Log ranktestp 0 13 Chi squarep 0 025 19 32 Log ranktestp 0 58 21 1年生存率 培美曲塞二线治疗NSCLCIII期临床试验 JMEI 主要终点 总生存优于或不劣于多西他赛 培美曲塞500mg m2i v q3wks n 283 多西他赛75mg m2i v q3wks n 288 PS0 2 12 PS2 地塞米松4mgp o b i d pre postchemotherapy Folicacid350 1 000 gp o daily VitaminB 121mgi m q9wks 地塞米松8mgp o b i d pre postchemotherapy HannaN etal JClinOncol2004 22 1589 97 i m intramuscular P 0 05 JMEI 非鳞癌OS 确立培美曲塞在NSCLC非鳞癌二线治疗地位 二线化疗疗效 11 500mg m2i v every3weekswithfolicacid vitaminB12anddexamethasonesupplementation275mg m2i v every3weekswithdexamethasonesupport HannaN etal JClinOncol2004 22 1589 97 BR21之前的晚期NSCLC的二线治疗 晚期NSCLC二线化疗的小结 二线治疗III期临床研究 化疗Vs 安慰剂TAX 317 多西他赛对照BSC 化疗Vs 化疗JMEI 培美曲塞Vs 多西他赛 TAX 320 多西他赛对照I V EGFR TKIVs 安慰剂ISEL 吉非替尼Vs 安慰剂 BR 21 厄罗替尼Vs 安慰剂 EGFR TKIVs 化疗INTEREST 吉非替尼Vs 多西他赛 V15 32 吉非替尼Vs 多西他赛 ISTANA 吉非替尼Vs 多西他赛 L Vamvakas 厄罗替尼Vs 多西他赛 TITAN 厄罗替尼Vs 多西他赛 培美曲塞 靶向治疗经典研究 BR 21研究与ISEL研究 ThatcherN etal Lancet2005 366 1527 1537 ShepherdF etal NEnglJMed2005 353 123 132 预先设置腺癌亚组 研究方案中位粒中位粒细胞乏力肺炎腹泻皮疹细胞减少减少性发热多西他赛67 2 18 20 2 TAX31775mg m2多西他赛86 22 22 37 4 100mg m2多西他赛54 8 12 NR2 TAX32075mg m2多西他赛77 12 17 NR3 100mg m2多西他赛40 2 12 7 35 9 2 1 24 3 6 2 JMEI75mg m2培美曲塞5 3 1 9 34 0 0 8 12 8 14 0 500mg m2BR 21厄洛替尼NRNR18 NR6 9 150mg 厄洛替尼没有化疗所引起的血液系统毒性 Shepherd etal SeminOncol 2001 28 4Fossella etalJClinOncol 2000 18 2354Hanna etal JClinOncol 2004 22 1589Shepherd etal ASCO 2004 abstr7011 37 二线治疗疗效相当 但化疗药物毒性大 BR 21和ISEL研究安慰剂组的OS保持一致表明 两个研究入组人群基线条件相似 1ShepherdFA etal NEnglJMed2005 353 123 322ThatcherN etal Lancet2005 366 1527 37 BR 21 1安慰剂 ISEL 2安慰剂 BR 21和ISEL全组人群OS ShepherdF etal NEnglJMed2005 353 123 32 ThatcherN etal Lancet2005 366 1527 1537 时间 月 生存概率 OS 月 6 7月Vs 4 7月HR 0 73 0 60 0 87 p 0 001 吉非替尼 n 1129 安慰剂 n 563 OS 月 5 6月Vs 5 1月HR 0 89 0 77 1 02 p 0 087 时间 月 BR 21 ISEL 1 00 80 60 40 20 051015202530 1 00 80 60 40 20 051015202530 生存概率 6 7 5 6 ISEL研究 易瑞沙延长亚裔患者生存期 ChangA etal JThoracOncol2006 1 847 855 BR21 种族与总生存 非亚裔 亚裔 HR 0 8 0 7 0 9 p 0 01 HR 0 6 0 4 1 0 p 0 06 051015202530 ClarkGMetal JClinOncol2006 24 Suppl 1 405sAbs 7166 BR21 女性 腺癌 不吸烟OS达到11 8个月 HR 0 412 95 CI 0 234 0 724 Survival months Survivalprobability 1 000 750 500 250 06121824 RR 19 0 OSIPharmaceuticalsandRoche dataonfile BR21 男性 吸烟 鳞癌也能显著获益 Survivaldistributionfunction 1 000 750 500 250 02 55 07 510 012 515 017 520 0 HR 0 66 95 CI 0 47 0 92 Time months RR 6 8 ClarkGMetal ClinLungCancer2006 7 389 394 二线治疗III期临床研究 化疗Vs 安慰剂TAX 317 多西他赛对照BSC 化疗Vs 化疗JMEI 培美曲塞Vs 多西他赛 TAX 320 多西他赛对照I V EGFR TKIVs 安慰剂ISEL 吉非替尼Vs 安慰剂 BR 21 厄罗替尼Vs 安慰剂 EGFR TKIVs 化疗INTEREST 吉非替尼Vs 多西他赛 V15 32 吉非替尼Vs 多西他赛 ISTANA 吉非替尼Vs 多西他赛 L Vamvakas 厄罗替尼Vs 多西他赛 TITAN 厄罗替尼Vs 多西他赛 培美曲塞 INTEREST 研究设计 患者化疗后疾病进展或复发考虑进行下一步多西他赛化疗既往曾经1 2种化疗方案 1种化疗 PS0 2 终点首要终点总生存期所有患者以及EGFR基因高拷贝患者的非劣性分析 吉非替尼250mg d 多西他赛75mg m2Q3w 1 1随机分组 ModifiedHochbergprocedureappliedtocontrolformultipletesting DouillardJ Y etal JThoracOncol2007 2 Suppl 4 Abst PRS 02 DouillardJY etal JThoracOncol 2007 2 8Suppl4 S305 306 预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96 可信区间上限值 1 154 723593 82 0 710576 81 1 N事件数 主要终点的单因素Cox分析 HR 96 CI 1 020 0 905 1 150 中位生存期 月 1年生存率 7 632 8 034 易瑞沙 多西他赛 在PP人群中达到非劣效性 723 336 225 131 83 50 31 14 0 0 710 339 228 139 89 46 24 7 0 0 518 503 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 月 易瑞沙组人数 多西他赛组人数 生存率 易瑞沙多西他赛 INTEREST主要终点总生存 INTEREST第一次证实易瑞沙疗效与标准二线化疗相当 易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者 来自四项临床研究的荟萃分析 INTEREST V 15 32 ISTANA SIGN ComparisonofGefitinibandDocetaxelinpatientswithpretreatedadvancedNSCLC Meta Analysisfromfourclinicaltrials ShepherdFA etal 2009ASCOAbstract8011 荟萃分析的主要结果 易瑞沙与多西他赛总生存期相似 亚裔亚组 全组人群 P 0 5773 培美曲塞vs 厄洛替尼二线 研究设计 32 厄洛替尼150mg dN 166 培美曲塞500mg m2 d1 q3wN 166 组织学或细胞学确诊的IIIB IV期NSCLC 年龄 18之前接受铂类为基础的化疗患者年龄 65岁ECOGPS0 2 ASCO2010 L Vamvakas etal Abstract 7519 自2008年7月后只入组腺癌患者 首要终点 TTP次要终点 RR OS和安全性数据 随机分组 培美曲塞vs 厄洛替尼二线 研究结果 TTP和OS 33 ASCO2010 L Vamvakas etal Abstract 7519 培美曲塞vs 厄洛替尼二线 研究结果 不同组织学类型的疗效分析 34 ASCO2010 L Vamvakas etal Abstract 7519 培美曲塞vs 厄洛替尼二线 研究结论 培美曲塞和厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC的TTP OS和ORR相近厄洛替尼治疗鳞癌患者的TTP优于培美曲塞两组的耐受性均很好 培美曲塞3 4级血液性毒性和乏力的发生率较高 厄洛替尼3 4级皮疹的发生率较高培美曲塞和厄洛替尼均是二线治疗晚期NSCLC的有效方案 35 ASCO2010 L Vamvakas etal Abstract 7519 患者分层未经化疗IIIBvsIV期ECOGPS 0or1vs2 不吸烟 曾吸烟 吸烟地域 PDDuringChemo n 424 多西他赛或培美曲塞 厄洛替尼150mg day 首要终点OS次要终点OS EGFRIHC状态 PFS 所有患者和EGFRIHC状态 ORR TTP 安全性 PK PD分子学状态 TITAN研究 PD progressivedisease CT chemotherapy IHC immunohistochemistry PFS progression freesurvival ORR overallresponserate PK PD pharmacokinetics pharmacodynamics ECOG EasternCooperativeOncologyGroup PS performancestatus atinvestigator sdiscretion standardregimens 无PD SATURN 留取肿瘤样本 四周期标准含铂一线治疗 n 2 590 1 1 开放 Atinvestigator sdiscretion standardregimens TITAN研究 患者特征 30patientswithsquamoushistologyinthecomparatorarmreceivedpemetrexed TITAN研究 主要终点 OS 1 00 80 60 40 20 03691215182124273033363942454851 Noatrisk特罗凯203120765238292218151088543320化疗2211448963402220149776432200 厄洛替尼 n 203 化疗 n 221 5 3 5 5 HR 0 96 0 78 1 19 Log rankp 0 7299 时间 月 OS概率 可检测EGFR状态的患者93 为EGFR野生型 1 00 80 60 40 20 03691215182124273033363942454851 4 4 6 6 厄洛替尼 n 75 化疗 n 74 HR 0 85 0 59 1 22 1 00 80 60 40 20 03691215182124273033363942454851 19 3 厄洛替尼 n 7 化疗 n 4 HR 1 19 0 12 11 49 EGFRWT EGFRMut P 0 004 P值无意义 OS概率 时间 月 OS概率 时间 月 TITAN研究 安全性分析 AE adverseevent Includingthoseoccurringduringtreatmentorfollow up TITAN研究 结论 一线含铂双药治疗期间进展的晚期NSCLC 接受厄洛替尼靶向治疗或者多西他赛或培美曲塞化疗 两者OS相似 两组不良反应均在可预期范围 与化疗相比 接受厄洛替尼治疗耐受性更好 二线治疗临床III期研究的比较 疗效 1ShepherdF etal NEnglJMed2005 353 123 32 2OSIandRochedataonfile 3ShepherdF etal JClinOncol2000 18 2095 103 4FossellaF etal JClinOncol2000 18 2354 62 5HannaN etal JClinOncol2004 22 1589 97 Resultscannotbecompareddirectlybecauseofdifferentpatientpopulations 特罗凯和化疗在二线治疗时具有相似的疗效 二线治疗生活质量结果 1ShepherdF etal NEnglJMed2005 353 123 32 2BezjakA etal JClinOncol2005 23 Suppl 16PtI 625s Abs 7018 3ShepherdF etal JClinOncol2000 18 2095 103 4HannaN etal JClinOncol2004 22 1589 97 PS0 1患者二线治疗的中位生存期 中位生存期 月 多西他赛1 培美曲塞1 特罗凯 2 1HannaN etal JClinOncol2004 22 1589 972RamalingamS etal Oncologist2006 11 655 65 1086420 9 1 9 4 9 4 晚期NSCLC二线治疗 TKI IressaVSTarcea谁更有优势 目前尚没有 期对比研究 期研究 易瑞沙与厄洛替尼头对头研究PFS结果 入组患者至少具有女性 不吸烟 腺癌等特征中的两项 中位随访持续时间 11 5月 范围 6 7 20 8月 UhmJE etal 2009WCLC 特罗凯治疗二线EGFR野生型日本患者的II期研究 H Yoshioka etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8067 研究设计 主要终点 ORR 入选条件既往1 3次化疗经PCR检测EGFR野生型ECOGPS0 2 特罗凯150mg d直至疾病进展或无法耐受副反应 H Yoshioka etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8067 2008年1月 12月共入组30例患者特罗凯平均治疗之间为60天 疗效结果 H Yoshioka etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8067 DifferentEfficaciesofErlotinibandGefitinibinTaiwanesepatientswithAdvancedNSCLCRetrospectivestudy比较厄洛替尼和吉非替尼对台湾晚期非小细胞肺癌患者疗效 回顾性多中心研究 Wen ChienFan Chong JenYu Chun MingTsai etal JThoracOncol 2010 5 概况 2004年1月 2008年12月 5家台湾研究中心参加了研究 回顾性收集了厄洛替尼和吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者的临床数据 1122个患者入组 一线治疗465个患者 二线或挽救治疗657个患者 70658449 62 8 209 51 4 0 001 70464266 37 2 198 48 6 男性616337 47 1 279 68 6 0 001女性506378 52 9 128 31 4 不吸烟 少吸烟594448 62 7 146 35 9 0 001其它528267 37 3 261 64 1 0 1642413 57 8 229 56 3 NS 2480302 42 2 178 43 7 腺癌867621 86 9 246 60 4 0 001其它25594 13 1 161 39 6 IIIB223142 19 9 91 22 4 NSIV889573 80 1 316 77 6 一线治疗465309 43 2 156 38 3 NS维持治疗657406 56 8 251 61 7 有529410 57 3 119 29 2 0 001无593305 42 7 288 70 8 变量患者数吉非替尼厄洛替尼p值 n 1122 n 715 n 407 治疗组 N 年龄 性别 例数 吸烟史 例数 体能状态 例数 肿瘤类型 例数 肿瘤分期 例数 厄洛替尼治疗 例数 IPASS人群 例数 患者特征 疾病控制率 厄洛替尼VS 吉非替尼 806040200 58 9 65 8 厄洛替尼 n 407 吉非替尼 n 715 P 0 025 PFS OS Wen ChienFan etal JThoracOncol 2010 5 生存获益 厄洛替尼VS 吉非替尼 中位PFS厄洛替尼 n 407 4 6月吉非替尼 n 715 3 6月p 0 027 中位OS厄洛替尼 n 407 10 7月吉非替尼 n 715 9 6月p 0 013 TsaiCM 2010 厄洛替尼VS 吉非替尼 TsaiCM 2010 厄洛替尼VS 吉非替尼 影响晚期NSCLC二线治疗疗效因素 PS评分0 2分 选择多西他赛 培美曲塞 TKIPS0 1疗效 PS23 4分 二线化疗无获益证据 EGFR突变 TKIEGFR突变 BSC一线化疗疗效一线化疗疗效好 接受后续治疗机会更多组织学类型非鳞癌 培美曲塞 多西他赛EGFR基因状况EGFR突变 或未知 TKI 化疗EGFR突变 TKI 化疗 PooledanalysisofclinicaloutcomesinstudiesofpatientswithEGFRmutationstreatedwitheitheranEGFRTKIorchemotherapy LuisPaz Ares1 DenisSouli res2 BarbaraKlughammer3 IvanMelez nek4 JoachimMoecks5 TonyMok61HospitalUniversitarioVirgend