血脂调节与动脉粥样硬化性疾病的防治（20148零售用）课件

血脂调节与动脉粥样硬化性疾病的防治 北京国健药物研究院 心脑血管疾病已经成为我国人群的第1位死亡原因 占总死亡原因的41 我国每年约有350万人死于心脑血管疾病动脉粥样硬化是心脑血管疾病的基础 2012年中国城市居民主要疾病死因构成比 血脂异常 高血压 糖尿病等心血管疾病危险因素 通过诱发和加重动脉粥样硬化的发生发展 从而对心血管疾病发病率和死亡率产生巨大影响 防治动脉粥样硬化 防治冠心病 脑卒中 大量的研究证实血清总胆固醇 TC 或低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 升高 是冠心病和缺血性脑卒中发生的独立危险因素 中国血脂异常患者已达2亿降低血TC或LDL C水平对防治冠心病和脑卒中有重大价值 甘油三酯 TG 高脂血症可表现为高胆固醇血症 高甘油血脂血症或混合型高脂血症 高脂血症 低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 与动脉粥样硬化的关系最为密切 血脂的主要成份是胆固醇和甘油三酯 在通常情况下 有血脂异常的人没有明显症状和异常体征 高脂血症的直接损害 加速全身动脉粥样硬化的发生发展 高血脂 加重全身动脉粥样硬化 冠心病 脑卒中 内皮功能失调 卒中TIA心肌梗死I心绞痛高血压肾衰周围动脉病 PepineCJ AmJCardiol 1998 82 23S 27S LDL运送胆固醇和脂肪进入动脉 引发动脉炎症并形成粥样斑块 最终导致动脉狭窄或粥样斑块碎裂引发心 脑梗塞 致残或死亡 高血脂的危害 循证研究 LDL C水平和冠心病密切相关 RosensenRS ExpertOpinEmergDrugs 2004 9 2 269 79 LaRosaJC etal NEnglJMed 2005 352 14 1425 35 NakamuraH etal Lancet 2006 368 9542 1155 63 PedersenTR etal JAMA 2005 294 19 2437 45 循证研究 LDL C水平和卒中密切相关 AmarencoP LabreucheJ LancetNeurol 20098 5 453 63 SPARCL 强化降脂预防卒中 CS 颈动脉狭窄 高甘油三酯不被视为心脑血管疾病的独立危险因素 68项前瞻性队列研究荟萃分析表明 校正年龄 性别后 甘油三酯与冠心病及缺血性脑卒中存在显著正相关 但经传统冠心病危险因素 HDL C和非HDL C校正后 甘油三酯与心脑血管疾病的关联强度明显变小 2014 07 24 A3 降低LDL C为主的调脂治疗是冠心病 脑卒中等动脉粥样疾病防治的最根本措施 2010年最新荟萃分析显示 积极降低LDL C带来更多的临床获益 CTT荟萃分析 26项他汀随机试验 纳入170 000名患者 Lancet2010 376 9753 1670 1681 LDL C每降低1mmol L 全因死亡 10 P 0 0001 冠心病死亡 20 P 0 0001 其他心源性死亡 11 P 0 002 荟萃分析 LDL C降低幅度越大 心脑血管获益越大 DelahoyPJ etal ClinTher 2009 31 2 236 44 N 155 613 强效降脂 达标是关键 LDL C 70mg dl或降幅 50 降脂治疗药物分类 疗效最好 临床认可度最高 应用最广的降脂药目前治疗高胆固醇血症的主导药物 他汀类 他汀类药物是降脂治疗的里程碑 1960年 Framingham流行病学研究明确证实 血清总胆固醇或低密度脂蛋白升高 是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素一般推测 既然血液胆固醇水平升高可以增加冠心病的发病风险及其致死致残率 那么通过药物降低胆固醇水平将使此类患者显著获益 然而 在此后的30年间所完成的一系列降脂治疗试验却未能证实这一假设 结果 在此后的30年间所完成的一系列降脂治疗试验均未能证实这一假设 他汀类药物是降脂治疗的里程碑 1994年 具有里程碑意义的4S研究结果首次证实 他汀类药物可以通过降低胆固醇水平减少不良心血管事件的发生并降低患者死亡率 开启了 他汀时代 以他汀类药物为基础的4S研究结果公布 平均治疗时间5 4年 LDL C水平降低35 全因死亡的风险降低30 冠心病死亡风险降低42 主要不良冠状动脉事件发生率降低34 4S研究首次论证了降低胆固醇水平可以减少不良心血管事件的发生并降低全因死亡率 因而具有划时代意义 将调脂治疗带入了以他汀类药物为核心的全新时代 LDL C是血管疾病风险和动脉粥样硬化性血栓形成病因的基本的决定性因素之一 1 在一级预防和二级预防中 使用他汀类药物降低LDL C水平 对降低心梗 卒中和心血管死亡风险而言是安全 高效的 2 证据 生物学 遗传学 流行病学 随机试验 国内外指南明确指出 他汀类药物是各类血脂异常患者治疗的首选 2011ESC EAS欧洲血脂异常指南指出 他汀仍是基石 A 冠心病 卒中 糖尿病患者他汀治疗应更积极 他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退 从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病 a C 鉴于他汀对病理性蛋白尿 300mg d 的有益作用 对2 4期CKD患者应考虑使用他汀 a B 中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病 糖尿病伴心血管病 急性冠脉综合征患者 他汀为降脂治疗首选 2011ESC EAS血脂异常指南 EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention Rehabilitation etal EurHeartJ 2011 32 14 1769 818 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志 2007 35 5 390 419 他汀类药物种类 阿托伐他汀认可度最高 疗效最好 应用最广的他汀类降脂药 目前全球处方量第1的降脂药物 医药史上第1个年销售额突破百亿美元的药物 医药史上第1个总销售额突破千亿美元的药物之王 阿托伐他汀钙 全球第1处方药 阿托伐他汀的临床应用研究 一 降脂作用最强的他汀类药物 阿托伐他汀钙是目前临床上作用最强的他汀类调脂药 中国批准应用的他汀及剂量阿托伐他汀唯一降LDL C幅度 50 阿托伐他汀10 80mg 瑞舒伐他汀5 20mg 辛伐他汀5 40mg 洛伐他汀10 80mg 33 普伐他汀10 40mg 氟伐他汀20 80mg 33 45 37 48 MRLaw BMJ 2003 326 1423可定中国产品说明书国家食品药品监督管理局药品不良反应信息通报 第34期 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg 日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警告 临床很少使用 二 有效稳定和逆转动脉硬化斑块 稳定和逆转动脉硬化斑块是抗动脉粥样硬化的核心 也是他汀减少心血管事件的重要机制传统的降脂药物 在降低血脂水平的同时 并不能够逆转已经发生的动脉硬化斑块 REVERSAL研究 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展 阿托伐他汀80mg 日 普伐他汀40mg 日 P 0 02 斑块体积变化 TAV 与基线相比 P 0 001 与基线相比 P 0 98 JAMA2004 291 1071 1080 ReversingAtherosclerosiswithAggressiveLipidLowering PresentedatAmericanHeartAssociationScientificSessions2003PresentedByStevenE Nissen M D REVERSALTrial AggressivelipidloweringstrategyAtorvastatin 80mg n 253 Endpoints follow up18months Primary PercentchangeinatheromavolumeonIVUSbetweenbaselineand18monthfollow upSecondary Absolutechangeinatheromavolume changeinthepercentobstructivevolume REVERSALTrial AHA2003 Orlando FL 502symptomaticcoronaryarterydiseasepatientswithelevatedLDLRandomized double blind multicenter Moderatelipid loweringstrategyPravastatin 40mg n 249 REVERSALTrial LDLatfollow upp 0 001 AHA2003 Orlando FL mg dL Total cholesterolatfollow upp 0 001 mg dL HDLatfollow upp 0 06 mg dL REVERSALTrial Changeinatheromavolumep 0 02forchangebetweenatorvastatinvspravastatin Changeinpercentobstructionvolumep 0 0002forchangebetweenatorvastatinvspravastatin AHA2003 Orlando FL REVERSALTrial PercentReductioninCRPp 0 001 AHA2003 Orlando FL EEMArea20 7mm2 管腔面积7 7mm2 斑块截面面积13 0mm2 EEMArea17 1mm2 管腔面积9 8mm2 斑块截面面积7 4mm2 基线时IVUS检查结果 阿托伐他汀治疗18个月后IVUS检查结果 REVERSAL的IVUS显示 强化降脂后斑块逆转 REVERSALTrial AmongpatientswithsymptomaticCADandelevatedLDL useofanaggressivelipid loweringstrategythroughtreatmentwith80 mgatorvastatinwasassociatedwithareductioninpercentchangeinatheromavolumecomparedwithamoremoderatelipid loweringstrategythroughtreatmentwith40 mgpravastatinPrimaryendpointusedanIVUSendpointandthetrialwasnotdesignedtoassessmortalityorclinicalevents andamuchlargertrialwouldbeneededtoassesssuperiorityofonestatinoveranotherfortheseendpointsAHA ACCguidelinescurrentlyrecommendstatintherapy asaclass forreductionofLDLlevelsto 100mg dL 1 ShinyaOkazaki etal Circulation 2004 110 1061 1068 2 NissenSE etal JAMA 2004 291 1071 1080 3 Source SchartleM Circulation 2001 104 387 392 4 SmildeTJ etal Lancet2001 357 577 81 5 TaylorAJ etal Circulation 2002 106 2055 2060 6 2007ACC会议摘要 多项阳性药物对照研究显示 阿托伐他汀20 80mg 稳定逆转斑块 阿托伐他汀是唯一进行了 头对头 影像学研究的他汀 三 更有效降低冠心病发病风险 调脂治疗是预防和治疗心血管疾病的基石他汀类药物是治疗动脉粥样硬化性疾病的基础药物 1994年4S研究首次论证了降低胆固醇水平可以减少不良心血管事件的发生并降低全因死亡率LDL C水平降低35 全因死亡的风险降低30 冠心病死亡风险降低42 主要不良冠状动脉事件发生率降低34 多项大型临床研究结果表明 阿托伐他汀是唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物 血浆LDL C降低1 冠心病事件发生的危险性可降低2 四 有效预防脑卒中的再发 脑卒中患者一旦发病 再发卒中的风险极高 2014 07 3 C2 中国卒中防控挑战与现状 中国卒中患者 再发卒中风险为高危和极高危者约达60 不是所有的降脂药都能够预防卒中再发 HeartProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2004 363 757 767 HPS 辛伐他汀40mg未能预防卒中再发 辛伐他汀 安慰剂 10 4 10 3 0 2 4 6 8 10 12 已有脑血管病史n 3 280 无脑血管病史n 17 256 卒中再发率 再发事件169 再发事件170 P 05 4 8 3 2 发生事件275 发生事件415 SPARCL 专门针对卒中患者 唯一证实他汀能够预防卒中再发 PierreAmarenco etal NEnglJMed2006 355 549 59 治疗效果使用COX比率风险模型对地域 入选时的事件 从入选时事件开始的时间 性别和基线年龄均进行了预设分析调整 五 阿托伐他汀安全性显著高于瑞舒伐他汀 57 他汀安全性 全面评估 综合考量 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 安全 放心的他汀 循证证据 用药经验 产品说明书 58 肝脏安全性 中国医生和患者最为关注 59 2012FDA修改调脂药说明书 为他汀引起的肝酶升高贴上安全标签 包括全部上市调脂药 Productsinclude Lipitor atorvastatin Lescol fluvastatin Mevacor lovastatin Altoprev lovastatinextended release Livalo pitavastatin Pravachol pravastatin Crestor rosuvastatin andZocor simvastatin Combinationproductsinclude Advicor lovastatin niacinextended release Simcor simvastatin niacinextended release andVytorin simvastatin ezetimibe 取消定期检查肝功规定 改为开始用药前和有肝功不良症状时 他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑 http www fda gov Drugs DrugSafety ucm293101 htm 60 肌肉安全性 为他汀治疗带来困扰 走出困扰 阿托伐他汀积累了充分的肌肉安全性证据 肌痛 肌炎 横纹肌溶解 4 0 0 仅1例患者CK升高 10 ULN 且不伴肌肉症状 对44项阿托伐他汀高质量研究 共16 495名患者的回顾性分析证实 阿托伐他汀肌肉安全性良好 NewmanCB etal AmJCardiol2003 92 670 676 62 最新FDA不良事件报告数据分析 瑞舒伐他汀的肌毒性值得关注 报告率比例 PRR 基于2004 2009年FDA不良事件报告数据库的数据 使用权威药物主动监视工具定量测定四种他汀肌肉和肾脏不良事件信号 文章述评 虽然所有他汀均探测到肌痛信号 但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注 统计指标显示 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 63 肾脏安全性 优于瑞舒伐他汀 主要终点 自基线到52周的尿蛋白 肌酐比值改变次要终点 自基线到26 52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 PLANET研究 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异 30 20 10 0 10 阿托伐他汀40 80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20 40mg 5 5 24 6 10 10 P 0 003 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 尿蛋白 肌酐的改变 P NS P NS 12 6 P 0 033 对蛋白尿的影响 阿托伐他汀显著减少蛋白尿瑞舒伐他汀10 40mg有不良影响的趋势 仅治疗1年左右的差异 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 eGFR改变 mL min 8 6 4 2 0 P 0 01 P 0 0002 3 7 7 29 1 2 P NS P 0 03 2 71 3 30 1 74 P NS P NS 阿托伐他汀40 80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20 40mg 对eGFR的影响 阿托伐他汀延缓eGFR下降瑞舒伐他汀10 40mg组eGFR显著下降 仅治疗1年左右的差异 67 京舒 阿托伐他汀钙分散片10mg 众多证据一致显示 阿托伐他汀对肾功能无不良影响 A 阿托伐他汀 红色三角 代表阿托伐他汀的变化 黑色三角 代表对照组的变化 GFR20mg d的剂量应谨慎使用 不需调整 洛伐他汀 中轻度肾病者剂量不需调整 严重肾病者应谨慎使用 在这些患者 超过40mg的剂量未有研究 不需调整 氟伐他汀 不需调整 不需调整 不需调整 普伐他汀 严重肾病患者初始剂量5mg d 不需调整 辛伐他汀 GFR 30的患者初始剂量5mg d 但使用剂量不能超过10mg d 不需调整 瑞舒伐他汀 不需调整 30 90 不需调整 根据GFR降低值调整 mL min 1 73m2 不需调整 阿托伐他汀 15 30 与瑞舒伐他汀不同 阿托伐他汀肾脏安全性好 肾功能不全患者无需调整剂量 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2007 49 suppl2 S1 S180 NKF指南 肾功能不全患者他汀剂量调整建议 69 他汀的肾脏安全性如何 从产品说明书看 不同他汀存在差异 阿托伐他汀产品说明书 用法用量 肾脏疾病无需调整剂量禁忌症 无肾脏禁忌症提示 瑞舒伐他汀产品说明书 5处肾脏提示信息 用法用量 重度CKD禁用所有剂量不良反应 接受本品的患者中观察到蛋白尿 试纸法检测 禁忌症 严重CKD患者 GFR 30ml min 注意事项 观察到蛋白尿药代动力学 10 经肾脏排泄 与健康志愿者相比 严重肾功能损害 肌酐清除率 30ml min 患者的血药浓度增加3倍 70 肾脏安全性 肌肉安全性 证据充分 较其他他汀更安全 权衡安全性 阿托伐他汀值得信赖 肝脏安全性 对肾脏无不良影响CKD患者无需调整剂量 他汀引起的肝酶升高无需过多顾虑 理想的他汀 临床选用他汀 爱 心 同时护 肾 是理想之选 京舒 阿托伐他汀钙分散片剂型优势 分散片 系指在水中可迅速崩解 均匀分散的片剂 分散片在19 21 水中3分钟即可崩解 崩解后形成可通过710 m孔径筛的均匀黏性水分散体相对于普通片剂 胶囊剂等固体制剂 分散片具有服用方便 崩解迅速 吸收快等特点 能降低药物不良反应 提高药物生物利用度 分散片速崩是由于所选择的崩解剂具有不溶于水与吸湿性强的特点 水分子通过毛细管作用或膨胀作用渗透进入片剂之中 吸水后粉粒膨胀而不溶解 不形成胶体溶液 不至于阻碍水分子的继续渗入而影响片剂的进一步崩解 1 速崩 速效普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点 对药物的吸收有一定影响 分散片在19 21 水中一般3min内完全崩解 药物溶出度远远超过一般片剂 大大提高了药物的吸收度 分散片使药物的达峰峰度增加 达峰时间缩短 带来临床疗效上的优势 胶囊在溶解速度上明显没分散片快 分散片入水1 3分钟基本溶解 胶囊从胶囊外融化到里面药物充分溶于水至少需要15 30分钟 2 质量要求相对更高 稳定性更强分散片不仅要求有良好的崩解性能 而且要求水中分散后能形成较均一的混悬液分散片在生产过程中 一般要求将原料药进行微粉化处理 增加了生产工序 由于要选择良好的崩解剂 成本较高 质量要求相对较高 质量标准控制难度较大 储存条件也较一般片剂要求更高 由于分散片使用的崩解剂量较大 吸湿性较强 对包装材料的阻湿效果要求更高 故包装及贮藏成本较高 分散片与普通片剂对比的优势 3 高效普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点 对药物的吸收有一定影响 分散片由于其崩解形成均一的混悬液 所以吸收较快 充分 可提高药物的生物利用度 阿托伐他汀钙药物本身水溶性差 分散片剂型尤其对其提高生物利用度具有独特价值 京舒 阿托伐他汀钙分散片临床应用 一 用于高脂血症的治疗 2020 2 29 二 阿托伐他汀用于高血压患者心血管疾病的一级预防 高血压是我国人群最重要的心血管病危险因素 其对10年CVD发病风险的影响程度高于其他危险因素 2010年中国疾病预防控制中心针对全国162个监测点9万余人心血管疾病危险因素的调查结果显示 我国18岁以上人群高血压的患病率为33 5 目前 我国高血压患者已经超过2 66亿 且多数患者同时合并多种心血管危险因素 然而 单纯控制血压并不能避免全部心血管风险 瑞典研究者进行的一项超过20年的观察性研究显示 即使经过20 22年的高血压治疗 高血压患者的死亡率仍显著高于非高血压患者 P 0 0001 且主要增加的是冠心病死亡BMJ1998 317 7152 167 控制心血管危险因素 预防高血压患者心血管疾病 CVD 的发生是高血压防治领域关注的热点 对比药物治疗对于高血压患者CVD风险的影响 降压治疗的同时 使用他汀类药物及阿司匹林 使患者CVD风险下降最多 SpecialIssuesinHypertension 德国Springer出版社 三 阿托伐他汀用于糖尿病患者心血管疾病的一级预防 近年来随着人们生活水平的逐步提高 糖尿病的发病率呈逐年增高趋势 目前我国已成为糖尿病大国 糖尿病导致的血管病变是病人致死 致残的主要原因糖尿病患者患心脏病和脑血管病的危险度比一般患者高4倍高血压患者如伴有糖尿病 死亡率比不伴有糖尿病患者高7倍糖尿病患者多支冠脉病变及严重斑块负荷更为常见 2011年欧洲血脂异常防治指南提出 糖尿病患者一旦发现靶器官损害即在总体CVD危险评估中被视为极高危者 应对的治疗措施中首推他汀 MRC BHF心脏保护研究 2003 首次针对糖尿病人群进行他汀治疗的研究 结果显示入选的5963例糖尿病患者无论是否有CVD 无论血脂水平如何 他汀治疗组的心血管事件发生率都有明显下降 CARDS研究成果 2004 的公布使人们对他汀在糖尿病患者的CVD一级预防中的作用提高到一个新的认识水平 被认为是糖尿病防治的一个里程碑 由英国糖尿病学会 英国国家卫生服务体系 NHS 协作开展的专门针对2型糖尿病患者的他汀一级预防试验 CARDS研究结果显示 对于LDL C无明显升高的糖尿病患者 阿托伐他汀显著降低了心血管疾病 CVD 事件37 和卒中事件48 在CARDS研究中 2838例患有糖尿病同时LDL C处于一般水平的患者在排除CVD后被随机分入他汀治疗组和安慰剂组 平均随访3 9年发现他汀治疗组主要心血管事件发生率与安慰剂组比较下降37 同时在降低急性冠脉综合征 冠脉血运重建 中风 全因死亡率等各方面指标中他汀治疗组都具有显著的优势 以致研究者决定提前2年终止此试验研究 2011年美国ADA糖尿病治疗指南中强力推荐 糖尿病患者合并CVD时无论其基线血脂水平如何都应该接受他汀治疗 以降低心血管事件发生的危险性 四 阿托伐他汀用于冠心病的一级和二级预防 动脉粥样硬化是冠心病 脑卒中的病理基础血脂调节治疗通过稳定和逆转动脉硬化斑块 从而起到对心血管疾病的防治作用稳定斑块 抑制血栓形成是目前防治冠心病患者心血管事件的核心措施 动脉粥样硬化是长期系统性疾病 阿托伐他汀不仅仅是降脂药更是抗动脉粥样硬化药物 稳定斑块 抑制血栓形成是目前防治冠心病患者心血管事件的核心措施 研究证实 稳定型冠心病患者冠状动脉内常存在多个易损斑块 且其出现具有累积效应 一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块易损斑块破裂并继发血栓形成 是急性冠脉综合症 ACS 的发生机制 2013ESC 稳定性冠心病管理指南 大规模临床试验证实 无论胆固醇处于增高水平还是一般水平 他汀均可以显著降低心血管事件 冠心病 脑卒中 的发生率及死亡率 不同降脂药预防冠心病再发风险的效果不同 多项大型临床研究结果表明 阿托伐他汀是唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物 血浆LDL C降低1 冠心病事件发生的危险性可降低2 冠心病患者介入术后 由于球囊对冠状动脉的扩张以及支架的植入会导致血管内皮细胞的损伤 从而启动一系列炎症反应 导致炎症因子的分泌增加 炎症因子的分泌与术后支架的再狭窄相关阿托伐他汀在冠脉介入治疗术后发挥抗炎作用 对预防PCI术后再狭窄具有一定意义 冠心病介入治疗后使用阿托伐他汀可预防术后再狭窄 五 阿托伐他汀用于脑卒中的一级和二级预防 高血脂 高血压 糖尿病作为动脉粥样硬化疾病的高风险因素 发生脑卒中风险明显加大卒中患者再发卒中的风险极高 危险因素的控制至关重要 2020 2 29 SPARCL 专门针对卒中患者 唯一证实他汀能够预防卒中再发 PierreAmarenco etal NEnglJMed2