北医药物设计概论课件.ppt

新药研究概论OutlineofDrugResearch 新药研究概论 引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization Introduction 新药研发R DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound NewDrugs 新药系指我国未生产过的药品 按审批管理的要求 新药分为中药 化学药品和生物药品 新药审批办法 新化学实体NCEnewchemicalentities首次成为药品的新化学结构 新药研发过程 1 制定研究计划 设计实验方案并实施之 获得潜在NCE2 临床前研究 获得IND investigationalnewdrug 西药临床前22项 新药证书 25项 中药临床前19项 新药证书 22项 新药研发过程 3 临床试验 或临床验证 获得NDA newdrugapproval PhaseI 20 30例健康受试者PhaseII 不少于100例典型患者PhaseIII 不少于300例患者4 上市后研究 临床药理一类试生产期 PhaseIV 2000例 新药研发是一项系统工程 涉及多个学科 分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学 药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学 发现 I期 II期 III期 IV期 政府审批 临床前研究 临床实验 平均约15年 Atorvastatin Simvastatin Lansoprazole Erythropoietin Olanzapine Erythropoietin Sertraline Celecoxib Gabapentin Esomeprazole 新药研发特点 投资高周期长风险高利润高竞争激烈 Introduction 新药研发R DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound 药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物 药物利用度 吸收 分布 代谢 排泄 可产生作用的药物 生物利用度 药物与靶点相互作用 效应 药剂相 药代动力相 药效相 Moleculardrugdesign 药物的基本属性 安全性 有效性 稳定性 可控性 在一定意义上 由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理论的规划 构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作 Moleculardrugdesign 创制新药的四要素生物靶标的选择检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的优化 Moleculardrugdesign 药物分子设计由多学科相互穿插 交替进行 药物设计学 分子生物学结构生物学 基因组生物信息学 数学统计学 药物化学有机药物化学 计算机科学计算化学 分子药理学一般药理学 Introduction 新药研发R DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound 先导化合物Leadcompound 简称先导物 Lead 是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物 应与hit相区别 Leadcompounds Aleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential asmeasuredbypotency selectivity pharmacokinetics physicochemicalproperties novelty andabsenceoftoxicity toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram 药物分子设计的策略基础 分子的多样性 互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性 diversity 是先导物发现的物质基础分子的互补性 complementarity 是分子识别和受体 配体结合的基础和推动力分子的相似性 similarity 在不同的层次上有不同的含义 先导物发现 先导物优化 互补性 相似性 多样性 包容性 反相似性 不相似性 Leaddiscovery 分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸 Leaddiscoveryandoptimization 分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点新颖的结构类型 分子多样性 独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂 作用强度不同 天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 青蒿素Artemisinin 黄花蒿Artemisiaannula 蒿甲醚Artemether 生物利用度较低复发率高 天然生物活性物质作为先导物 喜树碱 羟基喜树碱Hydroxycamptothecin 喜树Camptothecaacuminata 拓扑替康Topotecan 水溶性较差 毒性大 天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇 紫杉醇Taxol 红豆杉Taxus 紫杉特尔Taxotere 天然生物活性物质作为先导物 局麻药 可卡因Cocaine 南美洲古柯ErythroxylumcocaLam 普鲁卡因Procaine 天然生物活性物质作为先导物 抗生素类 天然抗生素 微生物培养液 半合成抗生素 天然生物活性物质作为先导物 他汀类降脂药 美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin 桔青霉菌等Penicilliumcitrinum 氟伐他汀Fluvastatin 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素蛇毒Bungarotoxin N2受体拮抗剂 肌松药蛇毒Batroxobin 溶血栓酶 抗栓药鱼毒Tetrodotoxin 钠通道阻断剂 心血管药物蜂毒Apamin 钙通道阻断剂和钾通道开放剂 心血管药物 组合化学Combinatorialchemistry 同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目 库容量则以几何级数增加与高通量筛选 high throughputscreening HTS 技术结合 可极大地加快先导物发现和优化的速度 组合合成Combinatorialsynthesis 平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课 组合化学与新药研究 组合生物合成Combinatorialbiosynthesis 基本原理 基因变异 混合 匹配 交换 突变等 基因克隆 多种变异的酶系 多种非天然的天然物质 聚酮合酶催化合成红霉素 组合生物催化Combinatorialbiocatalysis 基本原理 变异酶系或微生物酶系 催化小分子化合物转化 多种人工的天然化合物 岩白菜内酯的生物催化组合库 基于临床副作用观察产生的先导物 作用与 作用的分离 异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪 抗过敏药 Chlorpromazine氯丙嗪 安定 Thiazinamium噻丙胺 支气管扩张 磺胺家族的发展 单氨氧化酶抑制剂的发现 格鲁米特的芳构酶抑制作用 筛选发现先导物 随机与非随机筛选Random nonrandomscreening高通量筛选High throughputscreening HTS 虚拟筛选Virtualscreening Virtualscreening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选 或称insilico筛选 成为insilico invitro invivo模式 用一系列 基于知识的滤片 对虚拟库 筛选 以 浓缩 出能够满足预定标准的化合物 这些滤片包括类药性 druglike 药代动力学性质 毒性 知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等 是通过数据库搜寻和计算化学实现的 Virtualscreening 类药性 Lipinski归纳的 类药5规则 RuleofFive 概括了类药的最低标准 即分子量在500以下 氢键的给体不超过5个 氢键的接受体不超过10个 计算的分配系数 正辛醇 水系统 clogP值不超过5 上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收 化合物的柔性不宜过强 否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团 药代动力学性质 临床试验被终止淘汰的候选药物40 是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构 表现在分子量 离解常数 亲脂性 极性表面积 以及形成氢键的数目等药物的代谢转化主要在肝脏中发生 将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团 可用于预测未知化合物的代谢命运 通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性 可以来预测未知物的代谢模式 毒性的预测 基于已有化合物的毒性和结构特征 经线性判别分析和多重回归分析得到的模型 可用来预测未知物的毒性 基于知识的专家系统 knowledge basedsystem 的软件如DEREK 可批处理化合物的致癌性 致畸性 致突变性 刺激性 皮肤敏感性 急性毒性和神经毒等 另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序 通过输入化合物名称 给药途径 剂量和用药时程 程序可给出结果 基于结构的设计 在受体结构信息已知的情况下 可根据结合部位的三维结构信息 用分子对接方法 对互补性好 评分高的化合物 可预计有较强的亲和力 若不知受体的三维结构 可根据药效团特征筛选虚拟库 并以不同程度的限制条件 滤除 与药效团无相似性的分子 知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景 是开发决策的重要指标 筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物 所以 完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性 Leaddiscovery 分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure baseddrugdesignMechanism baseddrugdesign Structure baseddrugdesign 了解生物大分子 受体 的三维结构 特别是与配体分子形成的复合物的三维结构 是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建 HIVprotease ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide PeptidomimeticHIVproteaseinhibitors P1 P1 H bonddonor acceptor 8 5 12 0 3 5 6 5 3 5 6 5 HIVproteaseinhibitors HIVproteaseinhibitors Interactionsbetweenenzymeandinhibitors HIVproteaseinhibitors C H H 4 1 6 1 4 4 6 4 1 8 3 8 HIVproteaseinhibitors IC50 0 32 mol L 由受体结构特点设计活性化合物 作用于同一受体的药物活性构象分析 伸展型构象 平面伸展型构象 从酶作用发现先导物ACE抑制剂 ACE的功能将AngiotensinI从羧基端水解掉二肽 活化成AngiotensinII将Bradykinin从羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽类天然ACE抑制剂每克分子ACE含有一克原子Zn Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Leu Val Tyr Ser血管紧张素原Angiotensinogen Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu血管紧张素IAngiotensinI Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe血管紧张素IIAngiotensinII 血管收缩 血压升高 醛固酮Aldosterone 血容量增加 肾素Renin 血管紧张素转化酶ACEAngiotensin convertingenzyme Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg舒缓激肽Bradykinin Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro 血压下降 ACE 血管舒张 HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseA HypotheticalbindingofinhibitorstoACE 血管紧张素转化酶抑制剂 ACE抑制剂 ACE的功能 羧肽酶A的作用模式 肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 Mechanism baseddrugdesign GABA转氨酶抑制剂 氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂 GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 能够与DNA或信使RNA发生特异性结合 分别阻断核酸的转录或翻译功能 阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成 这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病 如癌症 病毒性疾病及遗传性疾病 碱基配对是反义核酸作用的基础 Commonbuilding blocksofnucleicacids 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便 经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides mRNA 反义核酸 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节12 25范围 15 20较佳反义核苷酸的类似物局部修饰 碱基杂环 硫代 甲基磷酸酯等 骨架类似物 PNA等 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 福米韦生Fomivirsen lowercase deoxyribose DNA s phosphorothioatelinkage PeptideNucleicAcids PNA smallinterferingRNAs siRNAs ITALIC 2 O methylribose Leaddiscoveryandoptimization 分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化 从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程 酶抑制剂酶结构底物 过渡态 产物结构ACEI COX 2 GABA T MAO抑制剂等抗代谢物 酶抑制剂 致死合成与受体作用过程 激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物 胆碱能药物 甾体药物等 5 羟色胺受体激动剂 脑内5 HT水平降低会引起偏头痛 变换结构以提高对5 HT1受体选择性激动活性 5 HT1激动剂舒马普坦 Sumatriptan 用于治疗偏头痛 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点 组胺H2受体确立研发目标 抑制胃酸分泌药物建立动物筛选模型 麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂 组胺入手 以其为先导结构 保留咪唑环 改变侧链 开始优化 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 肽模拟物 蛋白酶抑制剂 肾素的过渡态类似物抑制剂 羟基亚乙基等排体 Replacementofthescissilebondwithvarioustransitionstateanaloguescaffoldsinthedesignofasparticproteaseinhibitors PeptidomimeticHIV 1proteaseinhibitors 腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂 1 6 二氢 6 羟甲基嘌呤核苷ConformycinDeoxyconformycin IIb IIIa糖蛋白受体拮抗剂 血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb IIIa受体结合 被IIb IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg Gly Asp RGD 蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽 是阻断IIb IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团 含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂 是创制抗血栓药物的一个新途径 IIb IIIa糖蛋白受体拮抗剂 RGD Sibrofiban Roxifiban 生物电子等排Bioisosterism 1919 Langmuir 无机化学原子总数相同 电子总数相同 电子的排列状态相同的分子或原子团 叫做电子等排体Isosteres 或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处N2 CO N2O CO2 NO3 CO32 生物电子等排Bioisosterism 1921 H ckle1925 Grimm 有机化学具有同数的价电子的分子或原子团 不论是否包含同数的原子或总数相同的电子 都叫做电子等排体 氢化物置换规则Hydridedisplacementtheory 从周期表中的第四列起 任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团 就化学作用的观点说 都可以当作是假原子pseudoatom假原子的化学性质 由其所含的氢原子数目的不同而有差别 但都依次与其邻近的较高族元素相似 Hydridedisplacementtheory 生物电子等排Bioisosterism 1932 Erlenmeyer 药物化学原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系 生物电子等排Bioisosterism 50 Friedman 生物电子等排外围电子数目相同或排列相似 具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子 基团或部分结构 即为生物电子等排体 Friedman sBioisosteres I FClBrI OHSHSeH NH2 CH3II OSSeTe NH CH2III NPAsSbBi CHIV CSiN P As Sb S V CH CH S O NH inaromaticring 生物电子等排Bioisosterism 70 Burgerclassicalisosteresnonclassicalisosteres classicalisosteres 1 Univalentatomsandgroupsa CH3NH2OHFb ClPH2SHc Bri Prd It Bu2 Bivalentatomsandgroupsa CH2 NH O S Se b COCH2R CONHR CO2R COSR classicalisosteres 3 Trivalentatomsandgroupsa CH N b P As 4 Tetravalentatomsa CSi b C N P 5 Ringequivalentsa CH CH S b CH N c O S CH2 NH nonclassicalisosteres 1 HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH CN 22 HalogenFClBrICF3CNN CN 2C CN 33 Ether O S 4 Carbonylgroup nonclassicalisosteres 5 Carboxylicacidgroup6 Thiourea7 Spacergroup nonclassicalisosteres 8 Catechol9 Pyridine10 Hydrogen BioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitors Invitroinhibitionofacetylcholinesterase pyridine thiadiazole andtriazinereplacementofthepyridazinering Anindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis themostappropriatethebioisostereis Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature 某些官能团的等电性 等疏水性 等立体性 Topliss决策法 类似物变化的一般方法 剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入 去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药 剖裂物 简化复杂结构 剖裂物 简化复杂结构 同系物变换Homologyprinciple A CH2 n B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversion a b c d e a 溶解度mol 106 l b 对伤寒杆菌的毒性浓度倒数l mol 106 c 降低水表面张力至50达因 cm2的浓度mol 106 l d 25 C时蒸汽压mm 104 e 水 棉子油中的分配系数 103 正第一醇 Gradation n E E n 活性递增 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 C1 C2 C3 C4 C5 C6 H 活性递增 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 C1 C2 C3 C4 C5 C6 H C7 PAF acether同系物的抗凝作用 0 200 400 1200 600 800 1400 1000 5 9 11 15 17 19 3 Chainlength GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性 0 10 20 60 30 40 70 50 n 2 n 3 n 5 n 4 n 1 Alternation n E n E incomplete complete 氨基喹啉类的抗疟活性 0 20 40 60 80 100 4 5 7 6 8 9 10 Effect n 羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性 10 20 30 40 50 60 4 5 7 6 3 n Inversion Inversion Carbachol拟胆碱药 Dibutoline抗胆碱药 引入烯键 插烯原理 Vinylogyprinciple 插烯物A CH CH n B A B之间的电性可通过共轭双键传递 可应用于其他共轭体系 亚胺 乙炔基 苯环 芳杂环等 引入烯键 在饱和碳链上引入双键 分子的构型和构象改变较大 生物活性变化也较大 插烯物与原药物相比 通常易代谢降解 活性降低和毒性可能增大 共轭双键的反应性 插烯物变换时 A CH CH n B 改变了A B间的距离 引入烯键 引入烯键 作用相似 时间缩短 合环和开环 合环使构象固定 影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质 可用于设计前药 合环和开环 作用增强 合环和开环 合环和开环 合环和开环 氯胍前药 环氯胍 大基团的引入 去除或置换 引入大基团往往造成生物活性很大变化 甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团 可使作用限于局部或迅速代谢失活 减轻副作用引入极性或离子性基团 可限制药物分布 引入大基团往往造成生物活性很大变化 引入大基团往往造成生物活性很大变化 在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位 在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位 在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团 可使作用限于局部或迅速代谢失活 减轻副作用 中枢积蓄致惊 将稳定基团换以易变基团 可使作用限于局部或迅速代谢失活 减轻副作用 引入极性或离子性基团 可限制药物分布 限制药物分布可改变药物的作用范围 限制药物分布可提高药物的选择性作用 改变基团的电性 诱导效应由于元素电负性的不同 分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的 共轭或p 共轭 由于电子的离域化而导致电荷的流动 诱导效应 I I 负诱导效应的吸电子性强弱顺序 NH3 NR3 NO2 CN COOH COOR CHO COR F Cl Br OH OR SH SR CH CH2 CR CR2 C CH正诱导效应的推电子性强弱顺序 CH3 CH2R CHR2 CR3 COO 共轭效应 R R 同时具有 R和 I的基团 NO2 CN CHO COR COOH COOR CONH2 CF3同时具有 R和 I的基团 O S CH3 CR3同时具有 R和 I的基团 F Cl Br I OH OR OCOR SH SR NH2 NR2 NHCOR 孪药Twindrugs 拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接 缀合成新的分子 称作孪药 双分子孪药 协同孪药 双效作用孪药 抗溃疡 治疗褥疮 通过间隔基相连 药效结构的拼合 药物合成的中间体作为先导物 抗结核 药物合成的中间体作为先导物 基于代谢转化发现和优化先导物 代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计 基于生物转化发现先导物 磺胺的发现 基于生物转化发现先导物 抗疟药环氯胍 保泰松的代谢活化 前药概念的提出 Albert A 1958 Chemicalaspectsofselectivetoxicity Nature London 1958 182 421 423 提出前药概念 描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper N J Druglatentiation J Med Pharm Chem 1959 1 467 500 提出药效潜伏化概念 通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物 后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用 前药的概念 前药 prodrug 泛指一类体外活性较小或无活性 在体内经酶或非酶作用 释出活性物质而发挥药理作用的化合物 载体连接前药 carrier linkedprodrug 生物前体 bioprecursor 前药特指将活性药物 原药 与某种化学基团 片段或分子 或称暂时转运基团 经共价键连接 生成的新化学实体 生物前体 bioprecursor 非甾抗炎药舒林酸 sulindac 的还原性生物活化 载体连接前药 口服氨苄西林前药 氨苄西林的口服吸收率为40 其前药几乎可以定量吸收 98 99 前药在血液中释放氨苄西林的速度快 不超过15min 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质 所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量 0 8 1 0g d 比氨苄西林用量 2 0g d 少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性 只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性 前药的特征 原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药 为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程 以保障原药在作用部位快速释放 有足够的药物浓度 并应尽量减低前药的直接代谢 制备前药的一般方法 醇类 酯 缩醛或缩酮羧酸类 酯 伯酰胺 酸酐胺类 酰胺 亚胺 偶