癌痛三阶梯课件

癌痛三阶梯治疗的回顾与思考 2 前言 三阶梯 止痛的历史回顾 三阶梯 止痛的丰富与发展关于非甾体类抗炎镇痛药关于阿片类药物关于 成瘾 当前癌症止痛存在的主要问题依法管理 3 中国大陆用药两大弊端 抗菌药品用量大 品种杂 世界之害 滥 麻醉性止痛药用量少 品种单 国人之痛 忍 4 疼痛 人类第五大生命指征 2002年第十届国际疼痛大会上达成如下共识 正常人诞生时应为无痛状态 但是必须有痛觉 因此 有痛觉被视为五大生命指征之一 呼吸血压脉搏体温无痛状态 5 文献记载 先天性疼痛缺失的人 无痛症 全世界目前正式报告不足40例 且绝大多数夭折 6 镇痛 现代医学的基本要求 人类文明已经进入要求医院无痛的时代 漠视疼痛 容忍疼痛的医院不是21世纪的医院 建立无痛医院 确立无痛观念是为现代化医院应当追求的目标 也是开办医院的必备资质 7 要求镇痛的领域 各科的常规操作 如注射 围手术期分娩各种介入治疗各种内镜检查以疼痛为主要症状的疾病 三叉神经痛 带状疱疹 骨关节炎 癌症等 8 对患者疼痛漠视的医师是一个缺乏良好医德的医师 不能驾驭疼痛的医师是不称职的医师 重视疼痛 控制疼痛 德技双馨 现代医学的基本功 研究疼痛 战胜疼痛 对医务工作者的基本要求 9 卫生部关于在中增加 疼痛科 诊疗科目的通知 随着我国临床医学发展和患者对医疗服务需求的增加 根据中华医学会和有关专家建议 决定增加一级诊疗科目 疼痛科 代码 27 疼痛科的主要业务范围为 慢性疼痛的诊断治疗目前限于二级以上医院开展 疼痛科 诊疗科目诊疗服务卫医发 2007 227号 10 对癌症与癌痛的新认识 癌症难以治愈 但癌痛可以控制 战胜癌症是长期目标 控制癌痛是现实要求 镇痛是中晚期癌症患者的主要治疗 有时甚至是唯一有效的治疗 11 判断癌症患者疼痛的标准 患者说痛 就是痛 患者说有多痛 就有多痛 患者的述说出于种种考虑 常常有避重趋轻的倾向 12 16世纪的医学箴言 治愈是偶然的 争取缓解是现实的 追求舒适是永恒的 西方医学史 13 消除疼痛是患者的基本人权 任何人无权将疼痛强加于人处于疼痛状态的人政府和医疗机构有责任对他施以镇痛治疗 不得无作为 2001年2月第二届亚太地区疼痛控制会议文件 14 前言 三阶梯 止痛的历史回顾 三阶梯 止痛的丰富与发展关于非甾体类抗炎镇痛药关于阿片类药物关于 成瘾 当前癌症止痛存在的主要问题依法管理 现代癌症止痛发展史 1 1980年英国NAPP公司发明Contin技术 使吗啡广泛用于止痛成为可能1982年意大利米兰 成立WHO疼痛治疗专家委员会 提出 WHO癌症三阶梯止痛治疗方案 并在欧洲多个国家进行试点1984年在日内瓦召开 癌症疼痛综合治疗会议 在世界范围推广 三阶梯止痛原则 1986年WHO以23种文字出版 癌症疼痛的治疗 16 现代癌症止痛发展史 2 1986年WHO正式公布了三阶梯治疗 其基本原则如下在适当间隔给予适当剂量止痛药以保证有效的血浆浓度 而不能等待疼痛发作再临时给药口服给药方便易行药物应循止痛阶梯逐步加强镇痛强度应准备适当的治疗爆发痛剂量的药物病人应容易获得治疗并发症的药物 特别是治疗便秘和呕吐的药物 仔细和定期对病人进行监测 对无效药物应及时撤换 17 现代癌症止痛发展史 3三阶梯镇痛方案及原则 对乙酰氨基酚 非甾体消炎药 辅助药物 弱阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物 强阿片类药物 非阿片类镇痛药 辅助药物 疼痛消失 轻度 疼痛 中度 重度 基本原则 1 按阶梯给药 2 口服 3 按时给药 4 个体化 5 注意具体细节 18 现代癌症止痛发展史 4 1990年广州首次全国癌痛治疗学习班 在全国推广新的癌症治疗观念1991年卫生部 关于在我国开展癌症三阶梯治疗的通知 1992年北京国际癌痛治疗研讨会合肥第二次癌痛治疗学习班1993年制定我国 癌痛治疗指导原则 1994年第一次颁布 癌症病人申领麻醉药品专用卡的规定 19 现代癌症止痛发展史 5 1994年 1996年北美 欧洲进一步规范癌痛治疗 出版多本专著1997年全国性癌痛治疗情况调查1998年WHO西太区组织和我国卫生部联合举办高级研讨班 颁发 吗啡无极量限制 文件1999 2000年北京 上海等大城市完成全市临床医生麻醉处方权考核 全国实行麻醉品非注射剂供应实行 备案制 2002年重新修改 麻卡 规定麻醉药品控 缓 释制剂处方一次不超过15日量 我国吗啡用量达211Kg 20 三阶梯治疗效果 初级阶段的一组报告显示 1229例严格用三阶梯治疗取得了初步成功 11 使用第一阶梯 26 5 使用第二阶 33 6 使用了全部三阶梯 71 患者成功止痛 其他患者则需要侵入性方法止痛 Ventafriddaetal1987 据美国统计1987 2000年可待因和曲马多用量有所增加 而吗啡和羟考酮使用量略有减少2000年以后 可待因的使用量明显减少 羟考酮 氢吗啡酮 曲马多 芬太尼的用量逐步增加 21 三阶梯 止痛原则的历史功绩 把人类对疼痛的重视提高到空前的高度简单明确 操作性强 有利于止痛知识的普及解除了对使用大剂量阿片类药物的顾虑对一些习惯性用药 如哌替啶 进行了有效的限制以治疗癌痛为突破口 将此原则扩展到良性疼痛的治疗 22 前言 三阶梯 止痛的历史回顾 三阶梯 止痛的丰富与发展关于非甾体类抗炎镇痛药关于阿片类药物关于 成瘾 当前癌症止痛存在的主要问题依法管理 23 三阶梯的更新和新的解读 2001年英国癌症杂志公布了欧洲临终关怀协会建议确定吗啡在中到重度疼痛中的金标准作用肯定和更新了WHO的指南羟考酮和氢吗啡酮是可供选择的有效药物美沙酮并发症较多 使用不易经皮芬太尼适用于疼痛稳定或无法口服的病人 24 三阶梯的更新和新的解读 乘电梯 而不是 爬楼梯 具体病人必须依疼痛强度进入相应的阶梯 例如重度疼痛患者不一定从第一阶梯药物开始按循征医学办事 需要有新的证据确定哪些类型病人对何种药物和剂型更加敏感介入治疗可能适合于某些难治性疼痛 应根据病人需要选用 25 阿片类药物 控缓释剂型 即释剂型 NSAIDs 辅助用药 三阶梯 止痛的新设想 FinePG AnesthAnalg2005 100 183 188 26 前言 三阶梯 止痛的历史回顾 三阶梯 止痛的丰富与发展关于非甾体类抗炎镇痛药关于阿片类药物关于 成瘾 当前癌症止痛存在的主要问题依法管理 27 非甾体类抗炎药作用机制 细胞膜破损释放磷脂 磷脂酶花生四烯酸 环氧合成酶 非甾体抗炎药前列腺素 炎症发热疼痛 28 1983年提出环氧化酶 COX 有两种不同的亚型 即COX1和COX2 1991年证实了这两种环氧化酶有不同的基因代码 其基因已分别被表达 克隆 分离和明确了基本结构 COX1为结构性环氧化酶 正常在人体内有广泛的表达 有促进前列腺素合成 保护胃粘膜 保护肾功能 促进血小板活化和促进巨噬细胞分化的稳定内环境作用 29 COX2抑制剂虽不影响血小板功能但可导致肾脏副作用 长期使用还可导致心肌缺血 水钠潴留 高血压等心血管事件 文献报道 在美国每年使用COX1抑制剂造成15000 16500人的死亡在英国因COX1抑制剂导致的消化道出血每年有2000人一篇来自对250000名使用NSAIDs的报告指出 连续用药两个月 20 患者将发生内镜下消化道溃疡 70名患者中有1名将发生症状性溃疡 150名患者中将有1名发生出血性溃疡1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡 30 美国FDA对长期应用NSAIDs 尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告 并规定对所有该类药物需加黑框警告 31 对乙酰氨基酚 非甾类消炎药 对乙酰氨基酚是相对安全的非甾类消炎药 具有以下优势非酸类 较少引起胃肠道 肾脏和血小板副作用血浆蛋白结合率低 不会与其他药物竞争血浆蛋白而导致副作用增加主要副作用表现在肝脏 通常发生在用量大于2克 日或原有肝功能损害的病人作用机制仍不清楚 以中枢作用为主 可能与COX3及氧化亚氮样作用有关个人意见 考虑国情建议使用阿司匹林 32 前言 三阶梯 止痛的历史回顾 三阶梯 止痛的丰富与发展关于非甾体类抗炎镇痛药关于阿片类药物关于 成瘾 当前癌症止痛存在的主要问题依法管理 33 弱阿片药在癌痛使用日渐减少 弱阿片药增加剂量不能变成强阿片药 可待因在体内10 15 需转换成吗啡发挥作用 人群中1 29 左右缺乏此酶 更导致止痛作用减弱弱阿片药与强阿片药的剂量转换是相对的 一般来说需重新滴定剂量弱阿片药 除曲马多外 一般无控缓释剂型 不便长期给药 34 控缓释药物能提供更好的背景止痛 癌痛是慢性和持续性 所以需持续控制疼痛控缓释药物能达到更稳定的血药浓度 因而能更好地减低副作用并发挥稳定的治疗效果在慢性疼痛和癌痛患者 速释和短效药物仅用于药物滴定或爆发性疼痛的制止 因爆发痛发生突然 持续时间不定 速释药物应选择潜伏期短 可控性强的药物 35 口服给药 口服给药是人类吸取外界物质最经典 主要的途径 口服方法易行 耐受好 可患者自行使用 价格一般比较低廉 是顺应性高的给药方法 生物利用度是口服给药的最大考虑口服阿片类药物因药物与肠道阿片受体结合可能产生便秘 对此可用口服去甲纳曲酮或纳络酮消除阿片药的外周副作用 纳络酮口服吸收少 不影响阿片药全身止痛作用 36 非口服给药 注射给药病人疼痛且影响生活质量 仅用于快速缓解疼痛和急性疼痛治疗经皮给药较为方便 但初始定量不易经粘膜给药适用于短期和急性用药鞘内给药适用于重度疼痛且生存时间大于3个月的患者 37 口服阿片药生物利用度 口服阿片药的生物利用度如下 氢吗啡酮20 吗啡30 哌替啶30 可待因60 羟考酮60 曲马多80 美散酮80 38 曲马多 曲马多作为跨一二线药物应用日趋广泛其作用机制包括对阿片 受体和胺类受体 2肾上腺素能受体 5HT受体 作用曲马多几无脏器副作用 其主要副作用表现为恶心呕吐 晕眩 嗜睡 口干和5HT综合症曲马多对神经病理性疼痛也有一定效果 39 吗啡普通片 1 硫酸吗啡片盐酸吗啡片特点 1 起效快 每片作用时间4小时左右 2 剂量好调整 3 临床对照研究结果表明 硫酸吗啡片与盐酸吗啡片药效及不良反应无差异 4 不良反应表现同控释片 但有可能较之为重 40 吗啡普通片 2 硫酸吗啡片盐酸吗啡片特点 5 用于急性疼痛 手术后疼痛等 6 用于癌性慢性疼痛 7 用于癌痛突破性疼痛 8 癌痛滴定期用药 9 价格便宜 41 吗啡控缓释片 1 硫酸吗啡控缓释 美施康定盐酸吗啡缓释片 美菲康特点 1 每片持续药效时间可达到8 12小时 2 有个体差异 滴定稳态后药效确切 可靠 3 有耐受性国内报导日最大剂量 美施康定1400 2000mg 42 吗啡控缓释片 2 特点 4 不良反应头晕 嗜睡 恶心 呕吐 便秘等 5 长期使用不要突然停药 应剂量递减 6 滥用潜力比即释吗啡低 7 为癌症三阶梯治疗主打药物之一 43 美沙酮片 药理作用 性质上与吗啡相同 强效镇痛剂 口服有效 起效较慢 作用时间较长 适用于慢性疼痛 对急性疼痛效力较差 激动阿片受体 拮抗NMDA受体 N 甲基D 天冬氨酸 有更良好的镇痛作用 美沙酮和其他阿片类镇痛药有不完全的交叉耐受性 对镇痛欠佳的药物有一定替代作用 44 芬太尼透皮贴剂 1 商品名 多瑞吉英文名 FentanylTransdermalSystem结构 背膜 药物存储器 释放膜 粘贴层 保护层规格 面积 分别为10 20 30 40cm2释放速率 分别为25 50 75 100 g h药物含量 分别为2 5 5 7 5 10mg 45 芬太尼透皮贴剂 2 特点 1 起效缓慢 2 每贴作用持续时间长 72小时药效 3 不良反应与其他阿片类相似 但有个体差异 4 用于癌症止痛 5 也可用于非癌性慢性持续性疼痛 46 羟考酮控释片 1 中文名 盐酸羟考酮控释片中文商品名 奥施康定英文名 OXYCODONEHCLCONTROLLED RELEASETABLETS OXYCONTIN 剂量 每片5mg 10mg 20mg 40mg 47 羟考酮控释片 2 药理 毒理 性状 蒂巴因衍生物 白色无味结晶性粉末 可溶于水 微溶于酒精阿片类镇痛药 阿片受体强激动剂中 强效镇痛作用有个体差异可产生耐受性有潜在依赖性 但可能比吗啡弱 48 羟考酮控释片 3 药代动力学 1 吸收 生物利用度 羟考酮60 87 吗啡22 33 二室吸收模型 吸收半衰期0 6小时吸收半衰期6 9小时稳态血浓度 24 36小时羟考酮38 即刻释放 快速吸收段 迅速镇痛 1小时以内 羟考酮62 缓慢释放 慢速吸收段 持续镇痛 12小时 49 羟考酮控释片 4 2 分布 骨骼肌 肝脏 肠道 肺 脾 脑 乳汁3 代谢 羟考酮 去甲羟考酮 主要 葡萄糖醛酸 羟氢吗啡酮 次要 葡萄糖醛酸4 排泄 肾脏5 特殊人群 血药浓度 老年人 年轻人高15 不良反应 老年人 年轻人6 性别 血药浓度 女性 男性高25 原因不清7 直肠给药 不可以 50 羟考酮控释片 5 8 肾功能不全 项目人群羟考酮去甲羟考酮羟氢吗啡酮Cmax异常 正常高50 高20 AUC异常 正常高60 高50 高40 T1 2异常 正常增加1h9 肝功能不全 项目人群羟考酮去甲羟考酮羟氢吗啡酮Cmax异常 正常高50 高20 低30 AUC异常 正常高95 高65 低40 T1 2异常 正常增加2 3h 51 羟考酮控释片 6 适应症 中 重度疼痛剂量 个体化 常用剂量 初始剂量 10mgq12h调整方法 因24 36h达稳态 每次调整剂量应1 2天内一日2次给药不变 增加剂量 每日增25 50 剂量转换药物名称等效剂量倍数羟考酮20mg1吗啡30 40mg1 5 2二氢可待因80mg4 52 羟考酮控释片 7 不良反应常见 5 便秘 恶心 困倦 眩晕 呕吐 瘙痒 头痛 口干 出汗 乏力少见 1 以下 全身性 以外创伤 胸痛 面部水肿 颈痛心血管 偏头痛 昏厥 血管扩张 ST下降消化 吞咽困难 嗳气 胀气 胃肠紊乱 食欲增加神经 步态异常 焦虑 失眠 抑郁 幻觉 感觉迟钝 耳鸣 震颤等代谢 水肿 口渴 低纳血症呼吸 咽炎 声音改变皮肤 干燥 剥脱性皮炎泌尿 排尿困难 血尿 阳痿 53 羟考酮控释片 8 特点 起效快 作用时间长羟考酮38 即刻释放 快速吸收 1小时以内 羟考酮62 缓慢释放 持续镇痛 12小时 药效比吗啡强 2 3依赖潜力比吗啡相对较弱药名与吗啡无缘 减少了吗啡恐惧症可用于非癌性慢性疼痛 54 盐酸丁丙诺啡 1 品名 盐酸丁丙诺啡英文名 BuprenorphineHydrochloride剂型 舌下含片0 2mg 0 4mg 1 0mg注射剂0 15mg 0 3mg 55 盐酸丁丙诺啡 2 药理 毒理 混合型阿片受体激动 拮抗剂镇痛时间 注射 起效15分钟 可持续6 8小时舌下 起效为半小时 可持续8 12小时镇痛强度 0 3mg注射剂相当于50 100mg度冷丁0 4mg舌下片相当于10mg吗啡片 依赖潜力 较低 正常志愿受试者 2周内剂量增至8毫克 日 再持续6周 停药后无任何戒断症状 56 盐酸丁丙诺啡 3 药代动力学静脉注射 0 3 0 4毫克 半衰期3 5小时 肌肉注射 0 3毫克 达峰时间5 15分钟 生物利用度40 90 口服给药 有首过效应 生物利用度低 约16 舌下给药 达峰时间3小时左右生物利用度0 4毫克为57 7 半衰期3 5小时 57 盐酸丁丙诺啡 4 不良反应 1 呼吸抑制 呼吸减慢 呼吸困难 紫绀 2 恶心 呕吐 头晕 头痛 困倦 血压降低或直立性晕厥 心动过缓等 3 过量 表现为冷汗 严重头昏 坐卧不安 针状瞳孔 无力 嗜睡 血压下降 呼吸及心率减慢乃至昏迷 抢救可输氧及静脉大剂量纳洛酮 注意 1 严重肝病者慎用 长期使用注意复查血象 2 孕妇及哺乳期妇女慎用 3 酒精或中枢系统抑制剂会加强呼吸抑制作用 58 丁丙诺啡透皮贴剂 5 Norspan 若思本TM 适用于中 重度疼痛有5 10 20 40mg四种规格 每7天给药一次德国LTS公司生产 德国萌蒂公司拥有产品上市权 已经在欧洲多个国家上市 如 奥地利 丹麦 爱尔兰 挪威 瑞典 英国等 亚洲地区 韩国获得注册批准 日本正在进行III期临床研究在中国已经获得国家药监局的特殊药品立项批准 并递交进口药品注册申请 将在国内进行临床研究 计划在2010年获得国家药监局的进口药品注册证 59 泰勒宁 商品名 泰勒宁胶囊英文名 TYLOX Oxycodone AcetaminophenCapsules成分 羟可酮5mg对乙酰氨基酚325mg 60 强阿片药的不良反应 阿片类药物导致的不良反应几乎都为功能性 无器质性损害 多数短期可耐受呼吸抑制取决于药物到达中枢的速率和浓度 静脉注射容易发生 控缓释药物不容易发生成瘾发生极为罕见 主要发生在非疼痛患者 使用短效速释药物患者 61 前言 三阶梯 止痛的历史回顾 三阶梯 止痛的丰富与发展关于非甾体类抗炎镇痛药关于阿片类药物关于 成瘾 当前癌症止痛存在的主要问题依法管理 62 我国 分为麻醉药品 精神药品管理 2005年11月公布 麻醉药品共121种 精神药品共130种 药物滥用与药物依赖性基本概念 药物滥用 drugabuse 非医疗用途滥用精神活性物质目的是体验该物质产生的特殊精神效应 应注意与 药物不合理使用 drugmisuse 相区别 药物依赖性 drugdependence 身体依赖性 physicaldependence 亦称生理依赖性 physiologicaldependence 是 反复用药造成的一种机体适应状态 停药后出现戒断症状 特点 特 征性 反跳性 出现时间与所依 赖药物的作用时间相关 主要表现为 耐受性 特点 作用强度减弱 作用时间缩短 可以产生身体依赖性的物质 酒 镇静催眠药 阿片类 精神依赖性 psychicdependence 亦称心理依赖性 psychologicaldependence 为体验药物的特殊精神效应而产生的一种强迫寻药 用药行为和强烈的心理渴求 是造成药物滥用的药理学基础 特点 一旦产生 难以祛除 产生与否与药物体内转运速率 个体精神状态和用药目的相关 药物成瘾 表现 强烈的心理渴求 craving 强迫性用药行为 compulsive use 复用倾向 relapse 特征 强迫性用药 周期性用药 用药成为生活的唯一追求 目的 体验和追求药物的精神效应 种类 主要是违禁毒品 区分 疾病原因 癌痛 使用吗啡造成身体依赖和成瘾的区别 67 麻醉药品药物依赖特性在正常人群比较容易产生 但在癌症疼痛患者中 国外两个大样本调查报告 1 调查12000例使用阿片类药物的患者 发现只有4例产生精神依赖性 占0 033 说明慢性癌痛患者长期使用阿片类药物镇痛的成瘾性发生率约为3 10000 属于低发生率 PorterJ JickH 1980 2 24000例使用阿片类药物止痛 无药物滥用史 的患者 发现只有7例成瘾 占0 029 FriedmanDP 1990 68 为什么癌症患者按三阶梯原则治疗不易成瘾 1 循证医学的实证 2 患者的追求 大脑皮层的优势兴奋灶是对止痛的强烈要求而非享受性的 飘 3 口服控缓释片剂或其他无创性给药可避免瞬间血液浓度高峰的形成4 医学监护 69 前言 三阶梯 止痛的历史回顾 三阶梯 止痛的丰富与发展关于非甾体类抗炎镇痛药关于阿片类药物关于 成瘾 当前癌症止痛存在的主要问题依法管理 70 当前的主要问题 管理层面 行政无作为 没有把止痛提升到应有的高度 对于患者的疾苦熟视无睹 认识的误区 做的是辑毒大队的工作 对