胃肠胰神经内分泌肿瘤（gepnets）内科治疗共识（梁后杰）课件

胃肠胰神经内分泌肿瘤 GEP NETs 内科治疗共识 梁后杰 第三军医大学西南医院肿瘤科 2011 07 02汕头 NETs概述 定义 神经内分泌肿瘤 Neuroendocrines NET 定义为产 前肠 呼吸道 胸腺 胃 胆囊 十二指肠 胰腺 后肠 横结肠 降结肠 直肠 中肠 空肠 回肠 阑尾 升结肠 生多肽激素 具有共同神经内分泌标记的肿瘤 所有NET都有恶性潜能 分类 根据起源部位 前肠NETs 中肠NTEs 后肠NETs 根据有无激素分泌过多产生相关症状 功能性NETs 无功能性NETs AdaptedfromRamageJKetal Gut2005 54 iv1 iv16 NETs发病部位 Pl ckinger Neuroendocrinology2004Modlin Cancer2003 胃肠道 75 胃 10 胰腺 10 小肠 30 直肠 20 阑尾 20 结肠 5 支气管 肺 25 GEP NETs概述 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 GastroenteropancreaticneuroendocrineTumours GEP NETs 由起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成 原发灶最常见于胃粘膜 小肠和大肠 直肠或胰腺 GEP NETs是胃肠道肿瘤中 发病率仅次于大肠癌的肿瘤 胃NETsImamuraM ThePancreas 2nded Blackwell Oxford 2008 胰腺NETsMassironiSetal WorldJGastroenterol2008 14 35 5377 5384 回肠NETsHausoO GustafssonBI KiddM etal Cancer2008 113 10 2655 64 YaoJC HassanM PhanA etal JClinOncol2008 26 18 3063 72 流行病学 TuragaK etal CACancerClin2011 61 113 132 摘自美国SEERdatabase1973 2004TuragaK etal CACancerClin2011 61 113 132 原发部位直肠小肠胰腺胃结肠十二指肠盲肠阑尾 10万 年 0 860 670 320 300 200 190 160 15 流行病学各部位发病率发病率 Kl ppelG PerrenA HeitzPU 2004Apr 1014 13 27 BosmanFT CarneiroF HrubanRH etal IARCPress Lyon 2010 术语变化 从类癌到神经内分泌肿瘤 Oberndorfer提出 类癌 这一术语 并定义为 19071963198020002010 在肠道有一些类似癌的上皮肿瘤 结构相对单一 生物学上其侵袭性不如癌 Williams和Sandle按照胚胎发生将类癌进行划分 前肠类癌 肺 胃 十二指肠 空肠上段和胰腺 中肠类癌 空肠下段 回肠 阑尾和盲肠 后肠类癌 结肠 直肠 WHO第1版 类癌 用于指代大部分的神经内分泌肿瘤 除胰腺和甲状腺神经内分泌瘤 副神经节瘤 小细胞肺癌和皮肤Merkel细胞瘤 类癌分为 肠嗜铬细胞类癌 EC细胞 胃泌素 G细胞 类癌 其他非特异性类癌 首次应用 神经内分泌瘤 和 神经内分泌癌 术语 未完全抛弃 类癌 这一术语 分化良好的神经内分泌瘤 具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能 分化良好的神经内分泌癌 低度恶性特征 分化差 常为小细胞 的神经内分泌癌 高度恶性特征 神经内分泌瘤G3不再使用 神经内分泌瘤 NET G1 神经内分泌瘤 NET G2 神经内分泌癌 NEC WHO20041 ENETS2 WHO2010 NEN 3 NANETS4 分化良好的神经内分泌瘤 WDET 神经内分泌瘤G1 类癌 高分化 分化良好的神经内分泌癌 WDEC 神经内分泌瘤G2 高分化 分化差神经内分泌癌 小细胞癌 PDEC 神经内分泌癌 大细胞或小细胞型 低分化 混合性外分泌 内分泌癌 MEEC 混合性腺 内分泌癌 MAEC 低分化 瘤样病变 TLL 增生性和瘤前病变 GEP NETS分化和分级 1Kl ppelG PerrenA HeitzPU AnnNYAcadSci 2004Apr 1014 13 27 2ObergK Akerstr mG RindiG etal AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 分级G1G2 有丝分裂计数 10HPFa 22 20 Ki67指数 b 23 20 a b G3 20 2010HPF 1个高倍视野 2mm2 在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野MIBI抗体 在核标记最高区域中 500 2000个肿瘤细胞的比例 Neuroendocrineneoplasms NEN NETG1NETG2 NEC GEP NETs治疗概述 局限期治疗 手术治疗 其他治疗 广泛期治疗 治疗流程 手术 化疗 生物治疗 靶向治疗 其他治疗 PRRT 肝介入治疗 对症治疗 GEP NETs治疗 局限期治疗 手术治疗 其他治疗 广泛期治疗 治疗流程 手术 化疗 生物治疗 靶向治疗 其他治疗 PRRT 肝介入治疗 对症治疗 局限性病变 局限期治疗 手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈 可根治性切除患者的5年生存期达到80 100 迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段 不同分期NETs预后情况 分化良好的NETs 分化差的NETsOberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7YaoJC JClinOncol 2008Jun20 26 18 3063 72 各部位局限期NETs手术原则 阑尾 大部分肿块位于阑尾头端 以下情况推荐标准的右半结肠切除术 阑尾基底部发现肿瘤侵犯证据 肿瘤 2cm 诊断为肿瘤但大小无法明确 非根治性切除的肿瘤 有脉管侵犯的证据 阑尾系膜有侵犯 中及高分级肿瘤 混合组织类型 杯状细胞类癌 腺类癌 Boudreaux Pancreas 2010Aug 39 6 753 66 各部位局限期NETs手术原则 盲肠 占NETs的比例较少 诊断时往往已有远处转移 往往表现为无明显症状的较大体积病灶 伴有胃肠道出血或梗阻 生物学行为比阑尾类癌更具有侵袭性 依照标准的肿瘤外科手术操作 应特别注意切除足够的肠系膜淋巴结 往往伴有其他消化道恶性肿瘤 空 回肠 通常较小且多发 腹腔镜手术往往需要改为开腹手术 肿瘤 1 5cm时往往诊断时已伴有远处转移 即使已有远处转移 若技术条件允许 还是应当按照肿瘤外科手术原则予以切除 争取保留足够的肠管及回盲瓣 尤其是对于伴有类癌综合征的患 者 因大部分此类患者可能终生伴有胆汁淤积 胆囊切除术是可取的 Boudreaux Pancreas 2010Aug 39 6 753 66 各部位局限期NETs手术原则 胃 I和II型胃NETs通常表现为惰性 故肿瘤直径小于2cm 最大为6cm 应由内镜切除 并予以术后随访 肿瘤直径大于2cm 复发肿瘤或6个以上息肉 建议进 行手术切除 具有慢性萎缩性胃炎病理背景的I型胃NETs 应予以胃 窦切除术以减少胃泌素分泌 孤立的 散发III型胃NETs常常需要胃大部切除术及淋 巴结清扫术 KulkeMH Pancreas 2010Aug 39 6 735 52 各部位局限期NETs手术原则 远端结肠和直肠 肿瘤体积较小 1 2cm 且局限于黏膜或黏膜下层 T1 的情况下可以采用内窥镜下切除 经肛门切除术通常用于广基底或中等大小 1 2cm 局 限于黏膜下 T1 远端直肠肿瘤 肿瘤体积较小 侵及固有肌层 T2 EUS排除了淋巴 结转移也考虑使用经肛门切除术 肿瘤大于2cm 肿瘤侵犯固有肌层或区域淋巴结阳性的 肿瘤处理办法通常与直肠腺癌相似 根据距肛缘的距离 来原则经典的直肠低位前切除术 LAR 或经腹会阴联合切除术 APR AnthonyLB Pancreas 2010Aug 39 6 767 74 各部位局限期NETs手术原则 胰腺 对于功能性的胰腺NETs 除了伴有ZES或小NF PNETs 2cm 的患者 应尽可能考虑手术切除治疗 常规手术治疗对MEN1 ZES患者的作用存在争议 因为这些患者若未接受广泛切除 Whiple切除术 则几乎无法得到治愈 pNETs的局部切除或摘除逐渐被推荐 更高的手术切除如胰腺十二指肠切除术 Whiple切除术 并没有作为常规推荐 除了胰岛素瘤 pNETs外科途径是经过剖腹手术 以便于对整个腹部进行探查和寻找转移的淋巴结 在非 MENI胰岛素瘤患者 可采用腹腔镜的方法治疗 且有70 100 的患者可以治愈 通常 在条件允许的情况下 应尽可能切除胰腺NETs原发病灶 KulkeMH Pancreas 2010Aug 39 6 735 52 NF PNETs nonfunction pancreaticNeuroendocrineTumor ZES Zollinger EllisonsyndromeMEN Multipleendocrineneoplasia 局限期其他治疗 症状控制 同广泛期疾病 常用药物 生长抑素类似物 质子泵抑制剂 辅助治疗 目前没有证据表明 局限期GEP NETs能够从任何辅助 药物治疗中获益 应当定期随访 KulkeMH Pancreas 2010Aug 39 6 735 52AnthonyLB Pancreas 2010Aug 39 6 767 74Boudreaux Pancreas 2010Aug 39 6 753 66 GEP NETs治疗 局限期治疗 手术治疗 其他治疗 广泛期治疗 治疗流程 手术 化疗 生物治疗 分子靶向治疗 其他治疗 PRRT 肝介入治疗 对症治疗 NCCN推荐方案总结局部无法切除疾病伴或不伴远处转移 除特殊说明外 所有证据级别为2A级 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Neuroendocrinetumors V 1 2010 ESMO治疗流程GEP NET手术 根治切除 减瘤术 射频 栓塞 WHO1Ki67 2 生物治疗 生长抑素类似物 SMS 干扰素联合治疗SMS 干扰素 SMS 依维莫司SMS 贝伐单抗 WHO1 2Ki673 20 化疗 STZ 5 Fu DoxSTZ Radoo1替莫唑胺 卡培他滨SMS控制症状 WHO3Ki67 20 化疗 顺铂 足叶乙甙 替莫唑胺 卡培他滨 贝伐单抗 SMS控制症状 靶向放疗Lu277DOTA 奥曲肽 Y90DOTATOC试验方案 Oberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 SMS 生长抑素类似物 化 疗 细胞毒性药物治疗对低增殖 Ki67 10 的GEP NETs肿瘤的治疗价值有限 如典型的中肠来源类癌 缓解率约10 15 但是化疗是恶性胰腺内分泌肿瘤的标准治疗 缓解率约30 50 目前常用的化疗药物有下列药物 链脲霉素加5 氟脲嘧啶 阿霉素 缓解率约30 替莫唑胺单药或联合卡培他滨 缓解率约35 40 分化差的肿瘤 WHO分级3级 最常用顺铂 奥沙利铂加足叶乙甙 缓解率约40 60 通常缓解期较短 1982年 链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR 被FDA批准用于神经内分泌肿瘤的化疗 未在中国上市 之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤 Oberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 化疗方案及疗效汇总 参考文献 肿瘤类 型 方案 患者数量 客观缓解缓解时间 月 中位生存期 月 Moerteletal 胰腺 STZ 42 36 17 16 5 STZ 5 Fu 42 63 17 26 Erikssonetal 胰腺 STZ 5 Fu或 DOX 44 45 27 5 Moerteletal 胰腺 STZ DOX 36 69 18 26 STZ 5 Fu 33 45 14 18 Chengand Saltz 胰腺 STZ DOX 16 6 18 McCollumet al 胰腺 STZ DOX 16 6 3 9 20 2 Kouvarakiet al 胰腺 STZ DOX 5 Fu 84 39 9 3 40 Moerteland Hanley 类癌 5 Fu 环磷酰胺 47 33 STZ 5 Fu 42 33 STZ Streptozocin 参考文献 肿瘤 类型 方案 患者 数量 客观 缓解 缓解时间 月 中位生存期 月 Engstromet al 类癌 STZ 5 Fu 80 22 8 16 DOX 81 21 6 5 12 Bukowskiet al 类癌 STZ DOX 5 Fu 环磷酰胺 56 31 STZ 5 Fu 环磷 酰胺 9 22 10 8 Sunetal 类癌 DOX 5 Fu 25 15 9 4 5 15 7 STZ 5 Fu 27 16 5 3 24 3 Moerteletal 分化差类癌 顺铂 足叶乙甙 18 67 8 19 Mitryetal 分化差类癌 顺铂 足叶乙甙 41 42 9 15 Fjallskoget al 分化差类癌 顺铂 足叶乙甙 36 47 9 化疗方案及疗效汇总 续 Oberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 STZ Streptozocin DOX Doxorubicin5FU 5 fluorouracil 生物治疗 如生长抑素类似物和 干扰素已经被证实可 以有效控制由于激素产生和释放引起的相关临床综合征 类癌综合征 VIP瘤和胰高血糖素综合征 这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议 但是最近的一项 研究提示 生长抑素类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应 PROMID研究 对生长抑素类似物和 干扰素其中一个药物耐药的患者 应用生长抑素类似物联合 干扰素依然有效 此外 干扰素可以上调生长抑素2型受体的数量 生物治疗 Oberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 KvolsLK etal NEnglJMed 1986 315 663 6 VinikAI etal AmJMed 1986 81 23 40 MatonPN etal DigDisSci 1989 34Suppl3 28 39 CreutzfeldtW etal ActaOncol 1991 30 529 35 JansonET etal ActaOncol 1993 32 225 9 ArnoldR etal Digestion 1994 55Suppl3 107 13 SaltzL etal Cancer 1994 74 958 61 生长抑素类似物及症状控制有效率 症状控制 生化指标控制 肿瘤客观缓解率 70 9035 75 5 剂量 奥曲肽2 50to3 500 gs c 每天 至疾病或症状 进展或不能耐受 长效奥曲肽20 or30mgi m 每月兰瑞肽 60 120mgs c 每月 PROMID研究 长效奥曲肽vs 安慰剂主要终点 至疾病进展时间 次要终点 总生存期 症状控制率 生化指标缓解率 生活质量 不良事件RinkeAetal JClinOncol2009 27 4656 4663 OctreotideLAR 30mg n 42 every28days Placebo n 43 every28days 无法手术治愈的分化良好的转移性中肠NETs n 85 IIIB期 Patients proportion PROMID研究 主要终点 至疾病进展时间 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 0 2 1 00 80 60 4 Placebo n 43 OctreotideLAR n 42 HR 0 34P 0 000072 Median 6 0months0 Median 14 3months Timesincerandomallocation months HR HazardRatioRinkeAetal JClinOncol2009 27 4656 4663 Patients proportion 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 PROMID研究 次要终点 总生存期 1 00 80 6 Placebo OctreotideLARHR 0 81P 0 77 0 40 20 Timesincerandomallocation months HR HazardratioRinkeAetal JClinOncol2009 27 4656 4663 C30scores RinkeAetal JClinOncol2009 27 4656 4663 PROMID研究 次要终点 生化指标控制率及生活质量 生化指标控制率及生活质量与安慰剂相比无明显差异Abbreviations EORTCQLQ C30 EuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancerQualityofLifeQuestionnaireC30 SD standarddeviation Qualityoflife differencecomparedtostudyentry symptomaticresponse reductionofsymptomstooneflushperweekandtofourstoolmovementsperdayanddisappearanceofabdominalpainscomparedwithstudyentry biochemicalresponse normalizationofelevatedplasmachromograninAlevelscomparedwithstudyentry Valuesareexpressedaspercentageofpatients exceptforqualityoflifevalues whichareexpressedasEORTCQLQ PROMID研究 小结 样本量小 n 85 研究达到主要研究终点 提高至疾病进展时间 6 0mvs 14 3m 研究未达到次要研究终点 总生存期 症状控制率 生化 指标缓解率 生活质量 对肝脏肿瘤负荷较低及原发部位肿瘤可切除患者疗效较好 对功能性及无功能性NETs的疗效无明显差异 作者推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低的分化 良好的转移性中肠来源神经内分泌肿瘤患者 RinkeAetal JClinOncol2009 27 4656 4663 干扰素 作用 抗肿瘤增殖 抗分泌功能 用法 剂量范围 3 24 106单位 天或隔天 疗效 生化缓解率 40 疾病控制率 15 40 客观缓解率 5 12 毒性 乏力 骨髓抑制 发热 流感样症状 抑郁 bergK AnnOncol 2001 12 suppl2 S111 S114 Shnirer II etal ActaOncol2003 42 672 692 StrosbergJRetal GastrointestCancerRes2008 2 113 125 抗血管形成药物 索坦 贝伐单抗 和m TOR抑制剂 依维莫司 已经应用于GEP NETs治疗 客观缓解率约10 20 2010年12月2日欧盟批准索坦 用于治疗不可切除或转移 的 分化良好 疾病进展的胰腺神经内分泌瘤 pancreaticneuroendocrinetumors pNET 目前菲律宾 韩国 哥伦比亚等国已批准索坦用于类似适 应症 分子靶向治疗 Oberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 trial Agent Target mechanism TypeofResponseRate Reference rH Endostatin沙利度胺贝伐单抗舒尼替尼索拉非尼帕唑帕尼 EndogenousendothelialinhibitionVEGFc KITTyrosinekinaseinhibitor PhaseIIPhaeIIRandomPhaseIIPhaseIICarcinoidIsletcellPhaseIICarcinoidIsletcellPhaseIICarcinoidIsletcell 0 0 18 2 15 7 17 0 19 Kulkeetal 2006 Xuetal 2002 Yaoetal 2008 Kulkeetal 2005 Hobdayetal ASCO2007 Phanetal ASCO2010 抗血管生成药物在GEP NETs中的2期临床试验 舒尼替尼II期临床主要终点 客观缓解率 ORR KulkeMHetal JClinOncol2008 26 20 3403 3410 研究设计 组织学或细胞学证实的分化好的胰岛细胞肿瘤 WHO2000分类标准 局部晚期或转移性疾病 近12个月内进展 RECIST v1 02 无法根治性治疗 1个可测量病灶 合适的器官功能 ECOGPS0 1 目前未接受抗肿瘤治疗 除外生长抑素类似物 既往没有使用过TKI或抗VEGF药物舒尼替尼37 5mg d qd安慰剂 交叉至舒尼替尼组 疾病进展 直至进展 不可耐受或死亡 1 1随机 N 340 计划 所有患者可以同时接受生长抑素类似物治疗肿瘤影像学评估 第5 9周 之后每8周一次 ERaymond etal 2011ASCOabstr4008 患者比例 舒尼替尼3期临床试验主要终点 无进展生存时间 contd Numberatrisklowfrom 1 0 0 8 0 2 month150 0 5 10 15 20 25 中位PFS 舒尼替尼11 4months 95 CI7 4 19 8 安慰剂 5 5months 95 CI3 6 7 4 HR 0 418 95 CI0 263 0 662 P 0 0010 60 4Studystoppedearly Manyeventscensored 时间 月 Numberatrisk 舒尼替尼安慰剂 8685 3928 42 01 00 197 RaymondEetal PhaseIII randomized double blindtrialofsunitinibversusplaceboinpatientswithprogressive well differentiated malignantpancreaticisletcelltumors Posterpresentedatthe2010ASCOGastrointestinalCancersSymposium Orlando USA 22 24January2010 RaymondEetal NEnglJMed 2011Feb10 364 6 501 13 患者比例 NiccoliPetal PresentationatASCOcongressmeeting June4 8 2010 Chicago IL Abstract4000 RaymondEetal NEnglJMed 2011Feb10 364 6 501 13 No atrisk SUTENT Placebo 0 5 10 15 20 25 8685 6061 3833 1612 33 00 时间 月 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 舒尼替尼安慰剂Hazardratio 0 409 95 CI 0 187 0 894 p 0 02 由于相比安慰剂 舒尼替尼的疗效过于明显 独立审计委员会一致同意早期中止此3期临床试验 使安慰剂组可接受舒尼替尼治疗 舒尼替尼3期临床试验次要终点 OS1 0 YaoJ etal JClinOncol 2010 28 69 76 PavelM etal ESMO2010 AbstractLBA 8 YaoJC etal ESMO2010 AbstractLBA 9 mTOR抑制剂 依维莫司 everolomus RADIANT 2 研究设计 随机 双盲 安慰剂对照III期临床研究 N 213 依维莫司 口服 10mg d 奥曲肽30mg 28dN 216 晚期低 中级 NET 有内分泌症状史 潮红 腹泻 既往抗肿瘤治疗 治疗后进展12个月内 PS0 2 N 429 PD后可交叉入试验组安慰剂 奥曲肽30mg 28d 直 至进展 分层因素 PS 既往化疗 首要终点PFS RECISTv1 0 次要终点 ORR OS生物学标记物 CgA和5 HIAA 浓度水平的改变 自基线 安全性 R 初始数据截至2010 4 2 更新数据截至2010 7 2JamesC Yao etal ASCOabstr4011 RADIANT 2 PFS 中心评估 研究者评估 JamesC Yao etal ASCOabstr4011 RADIANT 2 CgA和尿5 HIAA水平变化 依维莫司 奥曲肽组较安慰剂 奥曲肽组更大程度降低了血CgA水平和尿5 HIAAS水平 JamesC Yao etal ASCOabstr4011 安全性数据的更新 治疗相关不良反应事件 数据更新时 随访时间31 1月 治疗相关AEs的总体发生率保持不变 治疗相关的3 4度AEs总体发生率相同治疗相关AEs 3 4度 5 患 者 依维莫司 奥曲肽安全性更新数据和初期分析一致 大多数治疗相关的AEs为1度或2度 且可控制 JamesC Yao etal ASCOabstr4011 RADIANT 2 结论 RADIANT 2是针对晚期NET患者最大的III期随机 双盲 安慰剂对照研究 依维莫司 奥曲肽对比安慰剂 奥曲肽 疾病进展延迟了5 1个月 随访31个月 依维莫司 奥曲肽治疗晚期NET患者的安全 性良好 本研究结果支持依维莫司 奥曲肽能够使具有内分泌症状 潮红和 或腹泻 的进展性晚期NET患者获益 JamesC Yao etal ASCOabstr4011 R BSCN 203 RADIANT 3 试验设计 国际多中心 随机 III期双盲 安慰剂对照临床研究依维莫司 口服 10mg d 晚期pNET 治疗后进展12个月内 PS0 2 N 410 BSCN 207PD后可交叉入试验组安慰剂 直至进展 分层因素 PS 既往化疗 允许同时使用生长抑素类似物 首要终点PFS localinvestigatorreview 次要终点安全性 生物标记物分析 初始数据截至2010 2 28 更新数据分析截至2010 6 3依维莫司 mTOR抑制剂H Leeetal 2011ASCO