认知神经科学和功能神经影像学的互动.doc

知神经科学和功能神经影像学的互动耿昌明1，王晓平2（1.解放军八五医院内二科,上海 200052;2.上海交通大学附属第一人民医院神经科） 中图分类号 Q189 文献标识码 A 文章编号 1672-6790(2007)06-0644-02上世纪60年代，由于信息加工的观点引入了心理学，认为人的大脑类似于计算机，即编码、贮存、提取的基本认知过程。人们开始用自由回忆、线索回忆、再认及各种记忆判断的方法代替原有的研究范式。从20世纪80年代起，记忆的研究进入了崭新的领域，多学科发展和认知神经科学的研究途径是这一阶段的主要特点。对内隐记忆的长期深入的研究使多重记忆系统的理论不断完善1,2，尤其蒙特利尔Penfield和 Milner等对颞叶语义记忆研究为人瞩目。多种研究方法的出现和结合也促进了这一阶段的研究，如脑功能成像技术、神经心理学方法、计算机模型的研究等，最具冲击力的是大脑神经结构功能三维及动态模拟3。1 认知神经科学对脑功能的系统探索 认知科学的核心学科分支认知心理学、心理语言学、人工智能和人工神经网络的研究都取得了重要进展，但又都发现各自的研究领域内出现许多难点，必须在人脑认知活动机制中需求答案。例如，认知心理学和心理语言学研究中，信息加工的并行和串行方式，外显机制和内隐机制，基于经验和知识的认知活动，其脑机制有何异同？生物医学构像技术特别是近年功能性磁共振成像可以用于对于人类认知活动的研究；脑事件相关电位ERP、脑磁图和高分辨脑成像等生理学方法，可以为人脑认知功能研究提供许多新的数据；分子神经生物学和细胞神经科学，为人脑认知障碍和动物认知行为提供脑内机制的许多科学数据，包括学习障碍和某些基因序异常的关系4。这些都使神经科学有资格孕育一个径直研究认知活动脑机制的新学科。神经心理学研究中行为主义心理学派仍占据着统治地位，后继的实验心理学研究尤其是认知神经科学任务测试如功能磁共振成像（fMRI）的Task设计也具有该特征5。 一些学者径直把神经心理学称为认知神经科学，在国内往往偏向有神经内科背景的医务人员承担其研究，而国外大多有心理学背景来从事临床和研究工作。神经心理学是从神经科学的角度来研究心理学的问题。它在人的感知、记忆、言语、思维、智力、行为和脑的机能结构之间建立了量的关系，它综合神经解剖学、神经生理学、神经药理学、神经化学、神经病学和实验心理学及临床心理学的研究成果，成为心理学与神经科学交叉的一门学科，见图1。临床神经心理学尽可能选择利用现有的技术能最大限度地暴露大脑损伤后患者的脑机能缺陷；能提供有助于探讨大脑认知的研究和疾病诊断的可靠信息。就目前发表的文献看，研究尽管思路相同，其具体测试手段往往稍有差别，有些则和国别、文化人文因素有关。测试者可以根据病史、神经病学检查和神经心理学知识来选择恰当的测验方法。 认知神经科学测试手段和认知功能神经影像学研究的结合，无疑是当今的研究热点。认知神经科学包括两大类互补的研究方法：一类是无创性脑功能（认知）成像技术6-9，另一类清醒动物认知生理心理学研究方法。前一类方法中又分为脑代谢功能成像和生理功能成像两种，极需临床背景。尽管这些方法为人类科学增添了许多光彩，但仍难很好满足认知神经科学研究的要求。脑认知成像技术可以为我们对认知过程的脑功能形成直观的图像乃至动画显示，是注重整体综合而非局部如细胞水平分析的系统。随着分子功能影像学的进一步发展，给我们综合和分析两种研究思路更为有效的结合，比如磁共振波谱技术就提供了一条新途径，同时功能影像学和基因的相关性研究非常迅猛。2 现代探索认知的功能神经影像学工具 长久以来，科学家们就注意到这样的事实。即人脑的功能反映在大脑皮层是按空间分区的，在脑内次级结构也是按空间分隔的10。研究脑功能映射(function brain mapping)有许多成功的手段，例如正电子发射断层（PET）扫描，脑电图(EEG)和脑磁图(MEG)11。近期兴起用光学成像的方法检测脑功能，例如近红外光谱仪和基于可见光的时间分解反射光谱仪，都是基于检测神经活动引起的脑血流和代谢改变。与fMRI相比,很难对活动区作准确的空间定位。广义的fMRI包括磁共振波谱等。在此仅介绍狭义的fMRI对认知和临床的贡献。 fMRI最早起源于1991年，它虽然是一种非介入的技术，但却能对特定的大脑活动的皮层区域进行准确、可靠的定位，空间分辨率达到mm级，并且能以各种方式对物体反复进行扫描12。fMRI的另一个特点是，能跟踪信号的改变。例如在仅几秒钟内发生的思维活动，或认知实验中信号的变化13。国内外大批的脑科学研究人员已经开始从事磁共振功能神经成像的研究，并将它应用于认知神经科学，几年前一度把Neuroimage杂志SCI分值从3分抬至8分多。医学领域的迫切需求也进一步促使fMRI技术的发展，一些在临床疾病病理机制方面的应用已初见端倪，其它广义的fMRI技术例如利用扩散(diffusion)成像和灌注(perfusion)成像技术对大脑局部缺血进行诊断等，也有人用SPM技术研究脑功能活动中神经兴奋动态传导过程，当然专业的计算机算法技术为其必需。 fMRI原理：Ogawa 和Turner对实验动物的独立研究表明只需改变血的氧合状态就可得到与对比剂在血管周围扩散的MRI图像改变相类似的结果。这个观察结果基于这样的事实，脱氧血红蛋白(deoxyhemoglobin)比氧合血红蛋白(oxyhemoglobin)更具有顺磁性，所以它本身就有和组织一样的磁敏感性。因此脱氧血红蛋白可以看成是天然的对比剂。如果影响大脑的状态使氧摄取和血流之间产生不平衡，并采用对磁场不均匀性敏感的MR成像序列，就可在脑皮层血管周围得到MRI信号的变化。此技术称作血氧合度依赖的对比(blood oxygenation level dependent contrast，BOLD)。这种方法可在无须对比剂和放射剂的条件下进行人脑功能定位的研究，并具有较高的空间分辨率。施加刺激时观察到的信号升高意味着顺磁的脱氧血红蛋白的浓度相对降低。这就证明了早期PET的研究结果，施加刺激时氧的摄取远小于血流的增加。早期对颅脑手术的观察也表明了从活动皮层区离开的血液呈亮红色，即有更多氧合。理论上讲，信号的变化受血液动脉氧合、血流量、血流、血细胞比容、组织氧摄取和血流速度的变化等影响14。EPI(回波平面成像)技术每秒可获得40多幅单层图像，一般5 s就能得到覆盖全脑的三维数据集，可以很容易用相关软件直观审读。在神经活动中，突触传导为1 ms级，信息传输是几百ms。但血流动力学反应的长潜伏期严重妨碍了BOLD对神经信号的响应。活动皮层BOLD信号的峰值出现在激励开始后的58 s，并且回到基线水平需要同样的时间。如果在血流动力学反应时间之内施加一个单独的刺激会减少对比度，因为信号没有足够的时间回到静息水平。这决定任务设计的resting即baseline时间不能过短。 fMRI方法既可以对单一受试者进行多项研究，也可以对经科学分组的群体进行横向研究。和其他非手术脑功能定位技术(如PET、EEG、MEG及近红外光谱仪成像)相比，fMRI具有非常好的空间分辨率和较好的时间分辨率。这些特性为对人脑进行多种新颖的认知神经科学的实验提供了有利条件，并可进行脑病理的研究，具有相当大的临床意义。在神经的适应性、潜伏期和记忆存储机制方面尚存在一些基本问题没有解决，使人们有兴趣注意观察与学习和记忆有关的大脑皮层组织的变化，以及在儿童发育阶段，在脑损伤的恢复阶段脑区的变化。关于人脑功能映射的一个有趣的实验是扣指实验。令受试者用拇指和其余四指按规定的顺序交替对扣，同时用fMRI成像，观察大脑皮层变化情况。该实验成功反映学习过程及大脑对动作支配情况。 迄今为止较成功的研究有：癫痫患者和正常人的语言偏向的研究，以决定是否手术、手术入路和病灶可否切除与否;耳鸣和脑鸣的鉴别乃至定位、定性，先天耳聋者和正常听力人群的参与阅读英语和美国手语的大脑区域的比较，对面孔认知中枢概念的提出，近期有研究发现15发现左利中国人听读汉语一般除了“抽象思维”的左脑主导还有“四声音乐”右脑，不同于西方结果，基本得益于fMRI的研究手段。今后可能的研究方向包括认知的交叉文化的研究(从与阅读不同文字符号有关的皮层区域开始)、非语言推理的速度和皮层活动的定位及区域大小之间的关系。将fMRI数据标准化至一个共同的立体空间(比如Tal空间体系)包括和蒙特利尔神经病学研究所的（MNI体系）神经影像学空间乃至和Brodamann区域数据互换的可靠性，即允许把显著性的活动投入共同的标准空间中加以分析和比较。脑fMRI检查目前更多的仍在研究阶段。临床已用于脑部手术前计划的制定；如癫痫手术时，通过fMRI检查识别并保护功能区；对中风患者脑功能的恢复进行评估，以及精神疾病神经活动的研究等等。如果把多种影像技术结合起来（例如：fMRI和MEG及PET结合起来），对人脑功能的研究将更进一步。 fMRI的图像处理的软件：目前已有很多对fMRI的图像进行处理和数据分析软件，下面列出比较常用的几种： MRIcroSPM兼容； AFNI-Medical College of Wisconsin，编者Cox后任职于美NIH； SPM-Wellcome Department of Cognitive Neurology，基于Matlab.软件；德国版的Voyage大脑导航软件； FSL软件：http:/www.fmrib.ox.ac.uk/fsl。3 结语 需要强调的是，就单个功能神经影像学技术、观点而言，已经很难划归某一个学科专有，其实也是当代各学科发展的必然趋势；同时，