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第4章 细胞间信息传递 细胞生理学 1 机体受到刺激后发生反应的过程通常包含三个必要环节 一是对刺激信息的感受 二是信息的转导和处理 三是根据处理后的信息做出生理反应 对多细胞生物而言 这个过程需要机体不同部位 不同功能分化的细胞之间协调配合 共同实现 这就产生了信息在细胞间的传播 一般而言 电信号在细胞膜上的传播过程称为传导 信号在细胞间的传播过程叫做传递 信号跨细胞膜与细胞内信使分子间的转换过程称做信号转导 2 3 细胞间信息传递有直接和间接的方式 有突触传递和非突触性传递 信息载体也分为电信号和化学信号 通常是一些小分子的化合物 与神经系统相关联的信息传递常通过突触 称为突触传递 突触是指神经细胞之间或神经细胞与效应器细胞之间特殊分化的膜结构 是细胞间的通讯连接 非直接连接 按传递媒介的性质 突触主要分为电突触和化学突触两大类 形成电突触的细胞通过缝隙连接完成电传递 化学突触则通过突触前神经元释放信号分子 神经递质到突触间隙 引起突触后细胞的反应而完成化学传递 4 一 细胞间的直接连接与电传递二 化学突触传递的一般规律三 神经肌肉接头 点 四 神经递质与受体 5 细胞连接是广泛存在于细胞与细胞之间或细胞与基膜之间的连接结构 与细胞之间的黏着 通信有着密切的关系 依据结构与功能的不同 细胞连接分为紧密连接 中间连接 桥粒 半桥粒 缝隙连接等 一 细胞间的直接连接与电传递 1 细胞连接 celljunction 6 7 1 紧密连接 tightjunction 电镜下可见 相邻细胞膜的外层呈间断融合 融合处无细胞间隙 非融合处有10 15nm的窄隙 经冷冻蚀刻复型术观察证明 相邻细胞膜融合处为两排镶嵌蛋白颗粒 相邻细胞膜各一排 连接成焊接线 焊接线再排成网状 紧密连接能有效的封闭细胞间隙 主要存在于上皮细胞的浅部和心肌细胞间 8 9 10 2 中间连接 intermediateiunction 电镜下可见相邻细胞膜之间有15 20nm的间隙 间隙内有黏着蛋白连接相邻的两细胞膜 在细胞膜胞质侧有薄层的致密物质 并有伸入细胞内各处的微丝附着 中间连接能有效地黏着相邻的两细胞膜 并能维持细胞形态和传递收缩力 中间连接主要存于上皮细胞浅部和心肌细胞间 11 中间连接 12 3 桥粒 desmosome 桥粒是斑状的细胞连接 电镜下可见桥粒呈圆盘状 直径1 m左右 相邻细胞膜间有20 30nm的间隙 间隙内有低密度的丝状物 这些丝状物在间隙内交织成致密的中间线 细胞膜的胞质侧有电子密度较高的附着板 由附着蛋白形成 胞质中有许多中间纤维附着在附着板上 另外还有一些跨过细胞膜的中间纤维 一端连于细胞间隙的中间线 另一端跨过细胞膜伸入细胞质 桥粒是一种较牢固的细胞连接 广泛存在于各类细胞之间 在某些上皮细胞与基膜的相邻面上还可见 半桥粒 hemidesmosome 即只在上皮细胞基底面上形成半个桥粒的结构 半桥粒将上皮细胞铆定在基膜上 13 14 15 4 缝隙连接 gapjunction 缝隙连接是一种平板状连接 连接处相邻细胞膜之间的间隙很窄 仅2 3nm 连接处有规律分布的连接点 每个连接点是相邻细胞膜的镶嵌蛋白相互结合而成的连接小体 连接小体由6个亚单位构成 围成直径2nm跨越两细胞膜的亲水小管 亲水小管在Ca2 或其他因素的作用下 可以开放与关闭 开放时可使相邻细胞交换某些小分子物质和离子 因此缝隙连接是电阻很低并能传递信息的细胞连接 16 17 18 连接体 6个连接子单体蛋白形成的同源六聚体 连接体通道 通常是开放的 允许水溶性的分子和离子通过 形成细胞间的低电阻区 相邻细胞膜 19 20 2 电突触传递神经元之间存在电突触 电突触的结构基础是缝隙连接 连接部位存在沟通两细胞胞浆的通道 带电离子可通过这些通道而传递电信号 连接部位的信息传递是一种电传递 这种电信号传递一般是双向的 电突触的功能可能是促进不同神经元产生同步性放电 电传递的速度快 几乎不存在潜伏期 电突触可存在于树突与树突 胞体与胞体 轴突与胞体 轴突与树突之间 21 阈下电刺激引起的局部电位在电突触之间的传递 这种传递既可从A细胞到B细胞 也可从B细胞到A细胞 22 二 化学突触传递的一般规律 一 经典的化学突触的结构与分类 二 化学突触传递的基本原理 三 突触后整合与突触的可塑性 四 曲张体与非定向突触传递 23 一 经典的化学突触的结构与分类 1 突触的微细结构2 突触的分类 两个神经元之间在结构上并没有原生质的直接连续 而只是彼此靠近而发生接触 一个神经元的轴突末梢与其他神经元的胞体或突起相接触 相接触处所形成的特殊结构称为突触 24 在胞体和树突上有多个突触的脊髓运动神经元 25 大脑皮质中的突触 S1和S2 两个轴突末梢 At1和At2 与一个星状细胞的树突 Den 形成突触 轴突末梢中充满了突触囊泡 26 1 突触的微细结构一个经典的化学突触包括突触前膜 突触间隙和突触后膜三个组成部分 前一神经元的轴突末梢首先分成许多小支 每个小支的末梢部分膨大呈球状而形成突触小体 贴附在下一神经元的胞体或树突表面 突触前膜就是前一神经元轴突末梢的一部分轴突膜 而与突触前膜相对的后一神经元的树突 胞体或轴突膜则称为突触后膜 两膜之间存在的间隙称为突触间隙 27 28 突触前膜和后膜较一般的神经元膜稍增厚 约7 5nm左右 突触间隙约20nm左右 其间有粘多糖和糖蛋白 在突触前膜内侧有致密突起 网格状的致密突起形成囊泡栏栅 其间隙处正好容纳一个囊泡 这种栏栅结构具有引导囊泡与突触前膜接触的作用 促进囊泡内递质的释放 在突触小体的轴浆内 含有较多的线粒体和大量聚集的囊泡 突触小泡 突触小泡的直径为20 80nm 它们含有高浓度的递质 不同突触内含的泡大小和形状不完全相同 释放乙酰胆碱的突触 其小泡直径约为30 50nm 在电镜下为均匀致密的囊泡 而释放去甲肾上腺素的小泡 直径为30 60nm 其中有一个直径为15 25nm的致密中心 突触小泡在轴浆中分布不均匀 常聚集在致密突起处 29 30 2 突触的分类通常根据突触接触的部位 将突触分为三类 轴突 树突式突触 为前一神经元的轴突与后一神经元的树突相接触而形成的突触 这类突触最为多见 多形成于树突的树突棘处 轴突 胞体式突触 为前一神经元的轴突与后一神经元的胞体相接触而形成的突触 这类突触也较常见 轴突 轴突式突触 为前一神经元的轴突与后一神经元的轴突相接触而形成的突触 31 32 通过对局部神经回路的研究 现已阐明除了轴突 胞体型 轴突 树突型 轴突 轴突型突触联系外 还存在树突 树突型 树突 胞体型 树突 轴突型 胞体 树突型 胞体 胞体型 胞体 轴突型联系 它们的组合形式也比较复杂 可以形成串联性突触 serialsynapses 交互性突触 reciprocalsynapses 混合性突触 mixedsynapses 33 二 化学突触传递的基本原理 1 突触传递的过程2 突触后电位3 突触后神经元的兴奋与抑制4 影响突触传递的因素 34 1 突触传递的过程 突触传递是一个电 化学 电的过程 即由突触前神经元的生物电变化 通过突触末梢的化学物质释放 最终引起突触后神经元的生物电变化 35 当突触前神经元有冲动传到末梢时 突触前膜发生去极化 当去极化达到一定水平时 前膜上电压门控钙通道开放 细胞外Ca2 进入末梢轴浆内 导致轴浆内Ca2 浓度的瞬时升高 由此触发突触囊泡的出胞 引起末梢递质的量子式释放 然后 轴浆内的Ca2 通过Na Ca2 交换迅速外流 使Ca2 浓度迅速恢复 由轴浆内Ca2 浓度瞬时升高触发递质释放的机制十分复杂 Ca2 触发突触囊泡释放递质须经历动员 摆渡 着位 融合和出胞等步骤 36 根据目前所知 平时突触囊泡由突触蛋白锚定于细胞骨架丝上 一般不能自由移动 当轴浆内Ca2 浓度升高时 Ca2 与轴浆中的钙调蛋白结合为Ca2 CaM复合物 于是Ca2 CaM依赖的蛋白激酶 被激活 促使突触蛋白发生磷酸化 使之与细胞骨架丝的结合力减弱 突触囊泡便从骨架丝上游离出来 这一步骤称为动员 然后 游离的突触囊泡在轴浆中一类小分子G蛋白Rab3的帮助下向活化区移动 这一步骤称为摆渡 被摆渡到活化区的突触囊泡在与突触前膜发生融合之前须固定于前膜上 这一步骤称为着位 37 38 参与着位的蛋白包括突触囊泡膜上的突触囊泡蛋白 V SNARE 和突触前膜上的靶蛋白 t SNARE 目前已鉴定脑内的t SNARE有突触融合蛋白和SNAP 25两种 当突触囊泡蛋白和两种靶蛋白结合后 着位即告完成 随即 突触囊泡膜上的另一种蛋白 即突触结合蛋白在轴浆内高Ca2 条件下发生变构 消除其对融合的钳制作用 于是突触囊泡膜和突触前膜发生融合 出胞是通过突触囊泡膜和突触前膜上暂时形成的融合孔进行的 出胞时 孔径迅速由1nm左右扩大到50nm 递质从突触囊泡释出 在中枢 递质释放在0 2 0 5ms内即可完成 39 40 2 突触后电位根据突触后膜发生去极化或超极化 可将突触后电位分为兴奋性和抑制性突触后电位两种 此外 根据电位时程的长短又可分为快 慢突触后电位两种 41 42 1 兴奋性突触后电位如用微电极插入脊髓前角运动神经元细胞体内 可以测得其膜电位约为 70mV左右 当刺激相应肌肉肌梭的传入神经以发动单突触反射时 见到兴奋冲动进入脊髓后约0 5ms 细胞体的突触后膜即发生去极化 并且以电紧张形式扩布到整个神经元细胞体 此种电位变化称为兴奋性突触后电位 excitatorypostsynapticpotential EPSP 电位的大小取决于传入神经刺激强度的大小 43 44 兴奋性突触后电位是突触后膜产生局部兴奋的表现 即由突触前膜释放某种兴奋性递质 提高突触后膜对一价正离子 包括Na 和K 尤其是Na 的通透性 从而引致去极化 出现兴奋性突触后电位 突触传递的机制如下 神经轴突的兴奋冲动 神经末梢突触前膜兴奋并释放化学递质 递质经过突触间隙扩散并作用于突触后膜受体 突触后膜对一价正离子的通透性升高 产生局部兴奋 出现兴奋性突触后电位 兴奋性突触后电位在突触后神经元始段转化成锋电位 爆发扩布性兴奋 兴奋传至整个神经元 45 46 2 抑制性突触后电位 来自伸肌肌梭的传入神经冲动 能兴奋伸肌运动神经元 也能同时通过抑制性中间神经元转而抑制屈肌运动神经元 如用微电极插入屈肌运动神经元细胞体内 并刺激伸肌肌梭的传入神经使屈肌运动神经元发生抑制 可见到其细胞体的突触后膜出现超极化现象 这时膜电位的数值向 80mV水平靠近 这种超极化膜电位变化称为抑制性突触后电位 InhibitorypostsynapticpotentialIPSP 抑制性突触后电位的变化与兴奋性突触后电位变化在时程上极相似 但前者为超极化 后者为去极化 变化方向恰相反 47 抑制性突触后电位每组曲线的下线为某一屈肌运动神经元细胞内电位记录 上线为刺激其拮抗伸肌传入神经时的背根电位的记录 当刺激强度逐渐加大时 背根电位逐渐加大 屈肌运动神经元内的超极化电位变化也逐步增大 48 49 兴奋性突触后电位 EPSP 和抑制性突触后电位 IPSP 50 3 慢突触后电位在自主神经节和大脑皮层的神经元中常可记录到慢EPSP和慢IPSP 其潜伏期通常为100 500s 并可持续数秒钟 一般认为 慢EPSP由膜的K 电导降低所致 而慢IPSP则由K 电导增高而引起 此外 在交感神经节的神经元中还发现一种迟慢EPSP 其潜伏期为1 5s 持续时间可达10 30min 这种迟慢EPSP的形成可能部分由膜的K 电导降低所致 引起这种迟慢EPSP的递质可能是促性腺激素释放激素 51 蛙交感神经节细胞内记录到的突触后电位A 快EPSPB 慢IPSPC 慢EPSPD 迟慢EPSP 52 4 影响突触传递的因素 1 影响递质释放的因素 突触前末梢递质的释放量主要决定于进入末梢的Ca2 量 凡是能影响Ca2 内流的因素都可改变递质的释放量 其次 突触前膜上存在突触前受体 它们可在某些神经调质或神经递质的作用下改变突触前膜对递质释放的量 2 影响已释放递质消除的因素 已释放的递质通常被突触前末梢重摄取 或被酶解代谢而消除 凡能影响递质重摄取和酶解代谢的因素也能影响突触传递 例如 三环类抗抑郁药可抑制脑内去甲肾上腺素的末梢重摄取 从而加强该递质对受体的作用 新斯的明 neostigmine 有机磷农药等可抑制胆碱酯酶 使乙酰胆碱持续发挥作用 从而影响相应的突触传递 53 3 影响受体的因素 在递质释放量发生改变时 受体与递质结合的亲和力 以及受体的数量均可发生改变 即受体发生上调或下调 从而影响突触传递 4 另一方面 由于突触间隙与细胞外液相通 因此凡能进入细胞外液的药物 毒素以及其他化学物质均能到达突触后膜而影响突触传递 例如 筒箭毒碱和 银环蛇毒可特异地阻断骨骼肌终板膜上的N2型ACh受体通道 使神经 肌接头的传递受阻 肌肉松弛 54 三 突触后整合与突触的可塑性 1 突触后神经元的兴奋与抑制由于一个突触后神经元常与多个突触前神经末梢构成突触 而产生的突触后电位既有EPSP 也有IPSP 因此 突触后神经元胞体就好比是个整合器 突触后膜上电位改变的总趋势决定于同时产生的EPSP和IPSP的代数和 当总趋势为超极化时 突触后神经元表现为抑制 而当突触后膜去极化并达到阈电位水平时 即可爆发动作电位 55 56 57 动作电位并不是首先发生在胞体 而是发生在轴突始段 这是因为始段较为细小 EPSP扩布至该处引起的跨膜电流密度较大 更重要的可能是由于此处膜上电压门控Na 通道的密度较大 而在神经元胞体和树突膜上Na 通道的分布很少 在轴突始段爆发的动作电位 可沿轴突扩布至末梢而完成兴奋传导 也可逆向传到胞体 其意义可能在于消除细胞此次兴奋前不同程度的去极化或超极化 使其状态得到一次刷新 58 59 2 突触的可塑性突触的可塑性是指突触传递的功能可发生较长时程的增强或减弱 突触的可塑性有以下几种形式 1 强直后增强 突触前末梢在接受一短串强直性刺激后 突触后电位发生明显增强的现象称为强直后增强 posttetanicpotentiation 强直后增强的持续时间可长达60s之久 其机制是强直性刺激使Ca2 在突触前神经元内积累 以至于胞质内Ca2 的结合位点全部被占据 细胞内游离Ca2 的浓度持续升高 使突触前末梢持续释放神经递质 导致突触后电位增强 60 61 2 习惯化和敏感化 当重复给予较温和的刺激时 突触对刺激的反应逐渐减弱甚至消失 这种可塑性称为习惯化 habituation 敏感化 sensitization 则表现为重复出现的较强的刺激 尤其是伤害性刺激 使突触对刺激的反应性增强 传递效能增强 3 长时程增强和长时程抑制 长时程增强 LTP 是突触前神经元受到短时间的快速重复性刺激后 在突触后神经元快速形成的持续时间较长的突触后电位增强 它类似于强直后增强 但持续时间要长得多 最长可达数天 且由突触后神经元胞质内Ca2 增加 而非突触前末梢轴浆内Ca2 增加而引起 长时程压抑 LTD 则与LTP相反 是指突触传递效率的长时程降低 62 谷氨酸自突触前神经元释放 与突触后神经元膜上的AMPA受体和NMDA受体结合 由AMPA受体激活而触发的去极化可使阻塞于NMDA受体通道中的Mg2 移出 使Ca2 和Na 一起进入突触后神经元 进入突触后神经元的Ca2 可激活Ca2 CaM依赖的蛋白激酶 后者可使AMPA受体通道磷酸化而增加其电导 也能使储存于胞质中的AMPA受体转移到突触后膜上 此外 可能还有化学信号 可能是花生四烯酸和一氧化氮 从突触后神经元到突触前神经 引起谷氨酸的长时程量子释放 63 NMDA受体是谷氨酸促离子型受体之一 其通道内存在与Mg2 结合的位点 Mg2 与之结合后可阻塞通道 这一作用是电压依赖性的 随细胞膜超极化程度的增高而增高 只有当膜去极化达到一定水平时 Mg2 从通道移出 通道才开放 64 四 曲张体与非定向突触传递 非定向突触传递首先是在研究交感神经对平滑肌的支配方式时发现的 交感肾上腺素能神经元的轴突末梢有许多分支 在分支上形成串珠状的膨大结构 称为曲张体 varicosity 曲张体外无施万细胞包裹 曲张体内含有大量小而具有致密中心的突触囊泡 内含有高浓度的去甲肾上腺素 但曲张体并不与平滑肌细胞 突触后成分 形成经典的突触联系 而是沿着分支穿行于平滑肌细胞的组织间隙 当神经冲动到达曲张体时 递质从曲张体释出 以扩散的方式到达平滑肌细胞 与膜上的相应受体结合 从而产生一定的效应 65 与定向突触传递相比 非定向突触传递具有以下特点 突触前 后成分无特化的突触前膜和后膜 曲张体与突触后成分不一一对应 一个曲张体释放的递质可作用于较多的突触后成分 即无特定的靶点 释放的递质能否产生效应 决定于突触后成分上有无相应的受体 曲张体与突触后成分的间距一般大于20nm 有的可超过400nm 因而递质扩散距离较远 且远近不等 突触传递时间较长 且长短不一 66 67 三 神经肌肉接头 点 1 神经肌接头的结构特征2 兴奋传递的过程3 N2型ACh受体4 影响神经 肌接头兴奋传递的因素 68 运动终板 1 神经肌接头的结构特征 69 70 神经肌接头电镜下横切面示意图 71 2 兴奋的传递过程 AP传到轴突末梢 钙通道开放 钙内流 启动突触囊泡的出胞机制 ACh释放 扩散 ACh与终板膜化学门控阳离子通道蛋白质结合 后者开放 钠内流 为主 钾外流 引起终板电位 后者扩布使邻近肌膜去极化达阈电位 引发肌细胞AP 72 73 74 接头前膜处Ca2 的内流对于突触小泡内ACh的释放是至关重要的 在没有动作电位激活接头前膜Ca2 通道的情况下 利用微电极直接向膜内注射Ca2 同样可引起ACh的释放和EPP的发生 相反 如果向接头前膜内注入Ca2 螯合剂 使Ca2 浓度保持在低水平 则神经纤维上传来的动作电位将不能引发ACh的释放和EPP的发生 在细胞外低Ca2 或高Mg2 时 也同样会因Ca2 内流减弱而使神经 肌接头的兴奋传递功能发生障碍 75 标本浸浴于无钙溶液中 76 77 接头前膜以量子释放的形式释放ACh 一个突触囊泡中所含的ACh 即一 小包 ACh 约1万个ACh分子 称为一个量子的ACh 在静息状态下 接头前膜也会发生约每秒钟1次的ACh量子的自发释放 并引起终板膜电位的微小变化 这种由一个量子的ACh引起的终板膜电位变化称为微终板电位 MEPP 每个MEPP的幅度平均仅0 4mV 当接头前膜产生动作电位和Ca2 内流时 大量的突触小泡几乎同步释放ACh ACh量子所引起的MEPP此时会发生叠加 形成平均幅度约50mV的EPP 据统计 产生一个正常的EPP 需释放150 300个突触小泡 78 终板电位和微终板电位的记录 79 终板处ACh的代谢循环 胆碱乙酰转移酶 乙酰辅酶A 胆碱 80 3 N2型ACh受体 由神经递质乙酰胆碱 acetylcholine ACh 激活的N2型ACh受体阳离子通道就是一个典型的化学门控通道 81 82 N2型Ach受体是由4种不同的亚单位组成的5聚体蛋白质 总分子量约为290kd 每种亚单位都由一种mRNA编码 所生成的亚单位在膜结构中通过氢键等非共价键式的相互吸引 形成一个结构为 2 的梅花状通道样结构 而其中的两个 亚单位正是同两分子ACh相结合的部位 这种结合可引起通道结构的开放 83 84 4 影响神经 肌接头兴奋传递的因素 1 影响Ach释放的因素 2 影响Ach与受体结合的因素 3 影响Ach E 胆碱酯酶 作用的因素 85 促进神经肌接头传递和干扰传递的部分药物 86 87 四 神经递质与受体 1 神经递质 1 发现神经递质的历史 2 神经递质与调质 3 递质共存现象 4 递质的代谢2 受体 1 受体的亚型 2 突触前受体 3 受体的作用 4 受体的调节3 主要的递质和受体系统4 通过受体的跨膜信号转导 88 1 发现神经递质的历史神经递质 neurotransmitter 是指由突触前神经元合成并在末梢处释放 能特异性作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体 并使突触后神经元或效应器细胞产生一定效应的信息传递物质 89 神经递质首先是在迷走神经对心脏抑制作用上被发现的 90 91 2 神经递质与调质除递质外 神经元还能合成和释放一些化学物质 它们并不在神经元之间直接起信息传递作用 而是增强或削弱递质的信息传递效应 这类对递质信息传递起调节作用的物质称为神经调质 neuromodulator 调质所发挥的作用则称为调制作用 modulation 但由于递质在有些情况下可起调质的作用 而在另一种情况下调质也可发挥递质的作用 因此两者之间并无明确界限 92 递质与调质递质是指神经末梢释放的特殊化学物质 它能作用于支配的神经元或效应细胞膜上的受体 从而完成信息传递功能 调质是指神经元产生的另一类化学物质 它能调节信息传递的效率 增强或削弱递质的效应 但是也有人把递质概念规定得非常严格 认为只有作用于膜受体后导致离子通道开放从而产生兴奋或抑制的化学物质才能称为递质 其他一些作用于膜受体后通过第二信使转而改变膜的兴奋性或其他递质释放的化学物质 均应称为调质 根据后一种观点 递质为数不多 氨基酸类物质是递质 神经肌接头部位释放的乙酰胆碱也是递质 而肽类物质一般均属于调质 但是一般来说 递质与调质无明确划分的界限 调质是从递质中派生出来的概念 不少情况下递质包含着调质 统称为递质 93 3 递质的共存长期来认为 一个神经元内只存在一种递质 其全部神经末梢均释放同一种递质 这一原则称为戴尔原则 Dale sprinciple 近来来 通过免疫组织化学方法观察到 一个神经元内可存在两种或两种以上递质 包括调质 因此认为戴尔原则是需要修改的 在无脊椎动物的神经元中 观察到多巴胺和5 羟色胺递质可以共存 在高等动物的交感神经节神经节发育过程中 去甲肾上腺素和乙酰胆碱可以共存 此外 在大鼠延髓的神经元中观察到5 羟色胺和P物质共存 在上颈交感神经节中神经元中观察到去甲肾上腺素和脑啡肽共存 有人认为肽类递质可能都是与其他递质共存的 94 递质共存的意义在于协调某些生理过程 例如 猫唾液腺接受副交感神经和交感神经的双重支配 副交感神经内含乙酰胆碱和血管活性肠肽 前者能引起唾液分泌 后者则可舒张血管 增加唾液腺的血供 并增强唾液腺上胆碱能受体的亲和力 两者共同作用 结果引起唾液腺分泌大量稀薄的唾液 交感神经内含去甲肾上腺素和神经肽Y 前者有促进唾液分泌和减少血供的作用 后者则主要收缩血管 减少血供 结果使唾液腺分泌少量粘稠的唾液 95 96 4 递质的代谢包括递质的合成 储存 释放 降解 重摄取和再合成等步骤 乙酰胆碱和胺类递质都在有关合成酶的催化下 且多在胞质中合成 然后储存于突触囊泡内 肽类递质则在基因调控 通过核糖体的翻译和翻译后的酶切加工等过程而形成 递质作用于受体并产生效应后很快被消除 消除的方式主要有酶促降解 被突触前末梢和突触囊泡重摄取等 突触前末梢和突触囊泡对递质的重摄取是由膜转运体介导的 乙酰胆碱的消除依靠突触间隙中的胆碱酯酶 后者能迅速水解乙酰胆碱为胆碱和乙酸 胆碱则被重摄取回末梢内 用于递质的再合成 去甲肾上腺素主要通过末梢的重摄取及少量通过酶解失活而被消除 肽类递质的消除主要依靠酶促降解 97 2 受体受体 receptor 是指细胞膜或细胞内能与某些化学物质 如递质 调质 激素等 发生特异性结合并诱发生物效应的特殊生物分子 位于细胞膜上的受体是带有糖链的跨膜蛋白质分子 能与受体发生特异性结合并产生生物效应的化学物质称为受体的激动剂 agonist 能与受体发生特异性结合 但不产生生物效应的化学物质则称为受体的拮抗剂 antagonist 二者统称为配体 ligand 98 1 受体的亚型据目前所知 每一种受体都有多种亚型 例如 胆碱能受体可分为毒蕈碱受体 M受体 和烟碱受体 N受体 N受体可再分为N1和N2受体亚型 肾上腺素能受体则可分为 受体和 受体 受体和 受体又可分别再分为 1 2受体亚型和 1 2 3受体亚型 受体亚型的出现 表明一种递质能选择性地作用于多种效应器细胞而产生多种多样的生物学效应 99 受体一般存在于突触后膜 但也可分布于突触前膜 分布于前膜的受体称为突触前受体 突触前受体激活后 多数起负反馈调节突触前递质释放的作用 例如 去甲肾上腺素作用于突触前 2受体 可抑制突触前膜对去甲肾上腺素的进一步释放 2 突触前受体 100 3 受体的作用受体在与递质发生特异性结合后被激活 然后通过一定的跨膜信号转导途径 使突触后神经元活动改变或使效应器细胞产生效应 根据跨膜信号转导的不同途径 递质受体大致可分成G蛋白耦联受体和离子通道型受体两大家族 前者占绝大多数 101 102 103 4 受体的调节膜受体的数量 与递质结合的亲和力在不同的生理或病理情况下均可发生改变 当递质释放不足时 受体的数量将逐渐增加 亲和力也逐渐升高 称为受体的上调 反之 当递质分泌过多时 则受体的数量和亲和力均下降 称为受体的下调 有些膜受体的上调可通过膜的流动性将暂时储存于胞内膜结构上的受体蛋白表达于细胞膜上而实现 而有些膜受体的下调则可通过受体蛋白的内吞入胞 即受体的内化 以减少膜上受体的数量而实现 也有些膜受体的下调是由于受体蛋白发生磷酸化而使其反应性降低所致 104 3 主要的递质和受体系统 1 乙酰胆碱及其受体乙酰胆碱 acetylcholine ACh 是胆碱的乙酰酯 由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶的催化下合成 合成在胞质中进行 然后被输送到末梢储存于突触小泡内 105 106 107 M胆碱受体阻断药阿托品 胆碱受体阻断药 旧称抗胆碱药 能与胆碱受体结合而本身不产生或较少产生拟胆碱作用 却能妨碍胆碱能神经递质或胆碱受体激动药与受体的结合 从而产生抗胆碱作用 108 阿托品 atropine 的作用机制为竞争性拮抗体内胆碱能神经递质乙酰胆碱对M胆碱受体的激动作用 阿托品与M胆碱受体结合 因内在活性很少 故一般不产生激动受体的作用 但能阻断乙酰胆碱与受体的结合 结果拮抗了乙酰胆碱的作用 阿托品对于M胆碱受体的阻断作用有相当高的选择性 但很大剂量也有阻断神经节N1受体的作用 阿托品的作用很广泛 各器官对阿托品阻断作用的敏感性不相同 随剂量的增加可依次出现下列现象 腺体分泌减少 瞳孔扩大和调节麻痹 膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降 心率加快 中毒剂量则出现中枢作用 109 交感神经末梢分泌的神经递质主要是去甲肾上腺素 也有少量肾上腺素 肾上腺髓质分泌的激素主要是肾上腺素 也有少量去甲肾上腺素 它们与中枢神经递质多巴胺一样在分子上都有儿茶酚结构 因而统称为儿茶酚胺类化合物 其中去甲肾上腺素和肾上腺素都能与细胞膜上的G蛋白耦联肾上腺素受体 adrenergicreceptor 特异结合 在交感神经调控和应激反应中发挥重要作用 2 去甲肾上腺素和肾上腺素及其受体 110 111 肾上腺素通过作用于不同的受体 引起组织的不同反应 肾上腺素受体分为 和 两种类型 简称 受体和 受体 目前已经知道 受体主要有 1和 2两种亚型 1受体主要分布于血管 瞳孔开大肌 胃肠及膀胱括约肌 立毛肌 泌尿生殖器的平滑肌和肝等处 2受体主要分布于去甲肾上腺素神经末梢突触前膜以及血管等处的突触后膜 受体主要有 1 2和 3三种亚型 1受体主要分布在心脏以及肾的球旁细胞中 2受体主要分布在血管平滑肌 细支气管平滑肌 膀胱平滑肌 子宫平滑肌 骨骼肌和肝中 3受体主要分布在脂肪组织中 112 肾上腺素受体介导交感神经递质和肾上腺髓质激素的信号转导 在不同的组织以及不同的功能状态下具有不同的特点 当去甲肾上腺素短时间激动心肌细胞 1受体时 通过Gs蛋白可活化腺苷酸环化酶 使cAMP水平增加 cAMP进一步激活PKA 使下游许多功能蛋白磷酸化 改变细胞的活动 包括提高细胞膜上L型钙通道和肌质网钙释放通道的开放概率以增加收缩力 增加If起搏电流以提高心率 活化受磷蛋白 phospholamban 以增加肌质网对Ca2 的回收 活化肌钙蛋白 troponin 以增加肌丝滑行速率等 从而迅速增加心肌泵血能力 113 114 115 细胞膜上的受体能以很高的特异性识别配体 配基 而且一旦与配基结合后 即能影响细胞代谢 受体与其配体结合后即与膜上的另一种蛋白结合 释放出活性因子 这种活性因子再与其他的效应器发生反应 并调节其活性 配体与受体结合后改变离子通道的活性受体本身具有某种酶的活性 其催化部位在细胞膜的内面 配体 激动剂 与受体结合后改变酶活性 从而导致一系列效应 4 通过促代谢性受体的跨膜信号转导 能与受体发生特异性结合的活性物质称为配体 1igand 116 117 118 第二信使 secondmessenger 是指激素 递质 细胞因子等信号分子 第一信使 作用于细胞膜后产生的细胞内信号分子 它们可把细胞外信号分子携带的信息转入胞内 较重要的第二信使有 环一磷酸腺苷 cAMP 三磷酸肌醇 IP3 二酰甘油 DG 环一磷酸鸟苷 cGMP 和Ca2 等 它们调节的靶蛋白主要是各种蛋白激酶和离子通道 产生以靶蛋白构象变化为基础的级联反应和细胞功能改变 119 磷酸化在跨膜信号转导中的作用 第二信使的生成增多 或减少 意味着不同的细胞外信号已转换成细胞浆中的化学信号 它们如何进一步影响细胞的功能呢 多数情况下 它们首先是激活胞浆中的某种蛋白激酶 proteinkinase 蛋白激酶的作用是使另外一些蛋白质如酶蛋白或通道蛋白发生磷酸化 此反应指的是将ATP中的一个磷酸基团转移到另一些作为底物的蛋白质的一定位点上 通常是肽链中的丝氨酸和苏氨酸残基 而这一过程是细胞内各种蛋白质分子功能受到调控的重要方式之一 例如 一些通道蛋白质的磷酸化可以改变其门控特性 一些与代谢有关的酶类则可改变其活性 进而影响一些代谢过程 如改变糖原的分解速度等 已知细胞内存在多种蛋白激酶 可以选择性地被第二信使类物质和其他因子所激活 如cAMP可激活蛋白激酶A DG可激活蛋白激酶C等 多种蛋白激酶的存在以及它们在胞浆中不同部位的分布 有助于说明为数较少的第二信使类物质何以能实现细胞外多种信号 主要是化学信号 对细胞内多种功能的调节 120 由膜的特异受体蛋白质 G 蛋白和膜的效应器酶组成的跨膜信号传递系统 被激活的受体促使偶联蛋白释放其活性因子 以调节效应器的活性 以这种方式偶联的受体与效应器种类繁多 但是目前所知的偶联蛋白都属于结构和功能极为类似的一个家族 由于它们都能结合并水解三磷酸鸟苷 GTP 所以通常称之为G 蛋白 也有称之为N 蛋白 1 G蛋白耦联受体介导的信号转导 121 G 蛋白类型的跨膜信号传递 最初是从对激素作用机制的