多囊卵巢综合征临床指南.docx

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）至今病因尚不明确，诊断标准不统一，治疗药物的使用方案混乱，对远期并发症也缺乏合理的防治措施。一、PCOS概述PCOS占生育年龄妇女的510（中国尚无确切患病率报道），占无排卵性不孕症患者的3060。目前，我国尚缺少全国性、大样本、多中心的研究结果。PCOS的确切病因尚不清楚，有研究认为，其可能是由于某些遗传基因与环境因素相互作用引起的。1.遗传因素：PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病，目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等。2.环境因素：宫内高雄激素、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等，可能是PCOS的危险因素、易患因素或高危因素，尚需进行流行病学调查后，完善环境与PCOS关系的认识。二、PCOS的诊断1.PCOS诊断标准：国际标准：2003年5月欧洲人类生殖与胚胎协会( ESHRE)和美国生殖医学会(ASRM)荷兰鹿特丹专家会议标准：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素血症的临床表现和（或）高雄激素血症；（3）多囊卵巢；（4）上述3条中符合2条，并排除其他致雄激素水平升高的病因，如：先天性肾上腺皮质增生、柯兴综合征、分泌雄激素的肿瘤等，以及其他引起排卵障碍的疾病如：高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，以及甲状腺功能异常。中国标准：2011.12.1开始实施的中华人民共和国卫生行业标准多囊卵巢综合征诊断（Ws 330-2011）：（1）月经稀发或闭经或不规则子宫出血（必须条件）；（2）高雄激素的临床表现或高雄激素血症；（3）超声表现为PCO。符合（1）+（2）/（3）仅为疑似PCOS，确诊需排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病。2.标准的判断：（1）稀发排卵或无排卵：判断标准：初潮23年不能建立规律月经；闭经（停经时间超过3个以往月经周期或6个月）；月经稀发，即周期35 d及每年3个月不排卵者(WHO 类无排卵)；月经规律并不能作为判断有排卵的证据；基础体温（BBT）、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法有助于判断是否有排卵；（2）高雄激素的临床表现：痤疮（复发性痤疮（3个月），常位于额、双颊、鼻及下颌等部位）、多毛（上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发）。（3）高雄激素的生化指标：总睾酮、游离睾酮指数游离雄激素指数（FAI）总睾酮/SHBG浓度100或游离睾酮高于实验室参考正常值；（4）多囊卵巢（PCO）诊断标准：早卵泡期（月经规律者）或无优势卵泡状态下阴超示，一侧或双侧卵巢中直径29 mm的卵泡12个，和（或）卵巢体积10 mlV（ml）0.5长（cm）宽（cm）厚（cm）。3.PCOS诊断的排除标准：（1）其他引起排卵异常的疾病甲功异常：甲亢：FT4，TSH；甲减：FT4，TSH；高催乳素血症：先排除生理性、药物性及甲减等原因，2035PCOS的患者可伴有泌乳素轻度升高（40ng/ml）；若PRL100ng/ml，予头颅及蝶鞍区MRI排除垂体瘤；卵巢早衰：FSH，E2；低促性素闭经：FSH、LH。（2）其他可能引起高雄激素的疾病迟发型肾上腺皮质增生：血17羟孕酮肾上腺分泌硫酸脱氢表雄酮；cusing综合征（皮质醇增多症）：24h尿游离皮质醇；卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤：男性化表现，T150ng/dL-200ng/dL或T6.9nmol/L，B超、盆腔CT等有助诊断；卵泡膜细胞增殖症：卵巢活检；其他：特异性多毛家族史，药物性。4.青春期PCOS诊断标准：由于难以鉴别生理状态与PCOS状态的区别，且尚缺乏循证医学的证据，目前缺乏统一的诊断标准。三、PCOS的合并症：PCOS常伴有肥胖、代谢综合征和胰岛素抵抗。四、PCOS的治疗PCOS患者无论是否有生育要求，首先均应进行生活方式调整，戒烟、戒酒。肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗。减轻体重至正常范围（中国人：建议BMI保持在1824kg/m2），可以改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征。（一）调整月经周期PCOS患者的月经不规律可以表现为月经周期不规律、月经稀发、量少或闭经，还有一些出血是不可预测的，调整月经周期，可以保护子宫内膜，减少子宫内膜癌的发生。1口服避孕药：可选择各种短效口服避孕药，其中孕激素，可使子宫内膜转换，从而减少子宫内膜癌的发生。常规用法是在自然月经或撤退出血的第15天服用，每日1片，连续服用21日。停药约5 d开始撤退性出血，撤退出血第5天重新开始用药。或停药7 d后重复启用。至少36个月，可重复使用。口服避孕药可纠正高雄激素血症，改善雄激素水平升高的临床表现；同时可有效避孕，周期性撤退性出血还可改善宫内膜状态，预防子宫内膜癌的发生。但需特别注意的是：PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化；另外对于青春期女孩性应用口服避孕药前应进行充分的知情同意；服药前需排除口服避孕药的禁忌证。2.孕激素：对无明显雄激素水平升高的临床和实验室表现，且无明显胰岛素抵抗的无排卵患者,可单独采用定期孕激素治疗，以周期性撤退性出血改善宫内膜状态。常用的孕激素有安宫黄体酮（medroxyprogesterone ,MPA）、微粉化孕酮(micronized progesterone,其他名称：琪宁）、地屈孕酮（其他名称：达芙通）、黄体酮等。常规用法是在月经周期后半期MPA 6mg/d，或琪宁200mg/d，或地屈孕酮1020 mg/d，每月10 d，至少每两个月撤退出血1次；撤退出血可以肌内注射黄体酮57 d，如长期应用仍需肌内注射10 d以上才能保护子宫内膜。使用孕激素的优点是（1）调整月经周期，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生；（2）可能通过减慢黄体生成素（LH）脉冲分泌频率，在一定程度上降低雄激素水平；（3）适用于无严重高雄激素血症和代谢紊乱的患者。（二）高雄激素血症的治疗各种短效口服避孕药均可用于高雄激素血症的治疗，目前首选达英-35（Diane-35，含0.035mg乙炔雌二醇（EE）和2mg的醋酸环丙孕酮（CPA）；于自然月经或撤退出血（如：黄体酮20 mg，每日1次，肌内注射 3 d）的第15天服用，1 qd21天，停药7 d后重复启用，至少36月，可重复使用。Diane-35作用机制为EE可以升高性激素结合蛋白（SHBG）浓度，以降低游离睾酮水平；CPA可抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成，并在靶器官与雄激素竞争结合受体，阻断雄激素的外周作用；可通过抑制下丘脑-垂体LH分泌，而抑制卵泡膜细胞高水平雄激素生成。通常痤疮需治疗3个月，多毛需治疗6个月，但停药后雄激素水平升高的症状将恢复。（三）胰岛素抵抗的治疗首选二甲双胍（Met，属于B类药）通过增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖原产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，预防代谢综合征的发生。常规用法是：500 mg，bid或tid a.c. po，治疗时每36个月复诊，了解月经和排卵恢复情况，有无不良反应，复查血清胰岛素。如果月经不恢复，仍须加用孕激素调经。二甲双胍虽为B类药，药品说明上并未将妊娠后妇女列为适应人群，妊娠后是否继续应用，需根据患者具体情况和内分泌科医生建议慎重决定。二甲双胍的副作用最常见的是胃肠道反应，如腹胀、恶心、呕吐及腹泻，这些症状为剂量依赖性，23周逐渐加至足量及餐中服用药物可减少副作用。严重的副作用是可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒。须定期复查肾功能。（四）促排卵治疗1.一线促排卵治疗：（1）克罗米芬（枸橼酸氯米芬，clomiphene citrate, CC）是目前使用最广泛的促排卵药物，于自然月经或撤退出血的第3或5天开始，50 mg/d po5d，如无排卵则每周期增加50 mg/d直至150 mg/d。有满意排卵者不必增加剂量，如卵泡期长或黄体期短说明剂量可能低，可适当增加剂量；疗效判断可测试和记录BBT，但为防止过多卵泡生长或观察确切疗效也可采用经阴道或直肠B超监测卵泡发育。CC竞争性结合下丘脑细胞内雌激素受体，阻断内源性雌激素对下丘脑负反馈，促进垂体释放更多促性腺激素，诱发卵泡生长发育达到妊娠目的。然而CC同时亦可占据宫颈上的雌激素受体，起抗雌激素作用，致宫颈口松弛差，粘液分泌减少质稠，不利精子生存与穿透；占据子宫内膜上的雌激素受体及影响输卵管蠕动，影响受精卵着床；有报道显示，大约有15.2%的PCOS患者使用CC持续无排卵，接近30%的患者可出现未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS），妊娠率仅3540%，另外部分患者（约20%25%）存在CC抵抗（150 mg/d5天仍无排卵）。可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素。另外CC还可引起血管舒缩性潮热、腹部膨胀或不适、胸部疼痛、恶心和呕吐、头痛和视觉症状，偶有患者不能耐受此药。（2）三代非甾体类芳香化酶抑制剂来曲唑（LE）对子宫内膜厚度、形态、容受性及宫颈粘液均无不良影响，现已逐渐成为PCOS促排卵的一线药物，其用法为于月经第3天，2.55mg qd po5天。LE促排卵机制为在中枢，来曲唑可抑制芳香化酶活性，阻碍雄激素向雌激素转化，降低体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，使内源性促性腺激素分泌增加，促进卵泡发育和排卵；在外周，卵泡内雄激素浓度增加，提高卵泡对促性腺激素敏感性，促进早期卵泡发育。2二线促排卵治疗：（1）常用的促性腺激素（Gn）：包括人绝经期促性腺激素HMG（如商品名：乐宝得，含75IU FSH+75IU LH）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组的促卵泡生成素r-FSH（如商品名：果纳芬，含75IU FSH和0.001IU LH）)。适用于耐CC的无排卵不孕患者（已除外其他不孕原因）；具备盆腔超声及雌激素监测的技术条件，并具有治疗卵巢过度刺激综合征（OHSS）（美国生殖协会建议，E2超过2500ng/L时，应慎重应用，防止发生OHSS）和减胎技术的医院；禁忌证：血FSH水平升高，提示卵巢性无排卵。用法：低剂量逐渐递增的FSH方案和逐渐减少的方案。文献报道，直径16mm卵泡4个或4个以上时，发生多胎妊娠和OHSS的可能性极大提高，应取消该周期。（2）腹腔镜下卵巢打孔术（laparoscopic ovarian drilling，LOD）：主要用于CC抵抗、因其他疾病需腹腔镜检查盆腔、随诊条件差，不能进行促性腺激素治疗监测者，建议选择体重指数（BMI）34 kg/m2，LH10 U/L，游离睾酮水平高的患者作为治疗对象。LOD的促排卵机制为破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴，使血清LH及睾酮水平下降，增加妊娠机会，并可能降低流产的危险。LOD可能出现的问题有治疗无效、盆腔粘连、卵巢功能低下。（五）体外受精-胚胎移植1适应证：PCOS不孕患者经过系统药物促排卵治疗36个周期或手术治疗后半年仍未妊娠者，或者合并有其它不孕因素者可考虑行体外受精- 胚胎移植( IVF-ET)。2.机制：常用的长方案通过GnRHa降调节垂体，抑制内源性FSH和LH分泌，降低高水平LH的不良作用，改进卵巢对hMG或FSH的反应。 3.可能出现的问题及解决方法：获得的卵子数多、质量不佳、成功率低、OHSS发生率高，解决方法是用LE+HMG微刺激方案，或取卵受精后可不在本周期雌激素水平高时移植胚胎，冷冻保存后在下个自然周期移植，或行未成熟卵母细胞的体外成熟（in vitro maturation, IVM），但IVM目前还很不成熟。附件一：青春期PCOS的诊断青春期PCOS诊断比较困难，原因是：（1）初潮后24年内可能存在生理性月经紊乱和排卵异常。（2）青春发育的中晚期卵巢常可表现为多卵泡卵巢（multiple follicle ovary，MFO）征，易与PCO混淆。（3）青春发育早期由于生长激素分泌增高的影响，出现一度的胰岛素抵抗。因此如何鉴别上述生理情况和PCOS？究竟什么时候能下PCOS的诊断？目前尚缺乏循证医学的答案。有学者认为最早应在初潮23年后诊断，但青春期如出现月经紊乱和多毛，并有宫内接触高雄激素史、出生体重过低或过高、难治性肥胖伴有黑棘皮症、糖尿病或代谢综合征的家族史、肾上腺功能早现（premature adrenarche）等PCOS的高危因素，则有必要行PCOS有关筛查。附件二：肥胖的诊断标准采用亚洲成人根据BMI对体重的分类，详见下表。分类BMI（kg/m2）相关疾病的危险性*体重过低18.5低（但其他疾病危险性增加）正常范围18.522.9平均水平超重23肥胖前期2324.9增加I度肥胖2529.9中度增加II度肥胖30重度增加注：*疾病危险：糖尿病，高血压，CADWHO-Western Pacific Region. The Asia-Pacific perspective: Redefining obesity and its treatment. WHO-WPR,2000.附件三：中心性肥胖的诊断标准1. 腰臀围比（腰围cm/臀围cm）WHR：男性0.9，女性0.8（中国预防医学科学院等对11个省市城乡4万余人抽样调查结果） 2. 腰围：男性85cm，女性80cm（中国肥胖问题工作组）1 Predictive values of body mass index and waist circumference for risk factors of certain related diseases in Chinese adults-study on optimal cut-off points of body mass index and waist circumference in Chinese adults.Biomed Environ Sci.2002,15(1):83-96.2 Zhou BF.Cooperative Meta-Analysis Group of the Working Group on Obesity in China.附件四：代谢综合征的诊断标准国际糖尿病联盟代谢综合征的全球共识定义（2005年，柏林）【必须条件：中心性肥胖】腰围切点如下： 欧裔人：男性 94cm，女性80cm 中国人：男性90cm，女性80cm 其他人种：采用种族特异性的腰围切点【另加下列4项中的任意两项】 TG升高（1.7mmol/L，150mg/dl），或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗； HDL-ch降低（男1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L或50mg/dl，或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗）； 血压增高，收缩压130mmHg或舒张压85mmH，或已经被确诊为高血压接受治疗者； 空腹血糖增高：FPG5.6mmol/L（100mg/dl），或已经被确诊为糖尿病。如果空腹血糖5.6mmol/（100mg/dl），强烈推荐口服葡萄糖耐量试验，但口服葡萄糖耐量试验并非为诊断代谢综合征所必需。International Diabetes Federation (IDF): The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome article online. Available from /home.中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议代谢综合征的诊断标准具备以下4项组成成分中的3项或全部者:1.超重和(或)肥胖 BMI25.0 kg/m22.高血糖 FPG6.1 mmol/L(110 mg/dl) 及（或）2hPG7.8 mmol/L(140 mg/dl), 及（或）已确认为糖尿病并治疗者3.高血压 SBP/DBP140/90mmHg, 及（或）已确认为高血压并治疗者4.血脂紊乱 空腹血TG17 mmol/L(150 mg/dl) ,及（或）空腹血HDL-C男性0.9 mmol/L(35 mg/dl), 女性1.0 mmol/L(39 mg/dl)中华医学会糖尿病分会代谢综合征研究协作组.中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议.中华糖尿病杂志2004,12(3):156-61.附件五：胰岛素抵抗1. 概念：胰岛素效应器官或部位对其转运和利用葡萄糖的作用不敏感的一种病理生理状态2. 患者对胰岛素作用不敏感，同时存在脂代谢紊乱及血管病变倾向，影响女性生育年龄患者的生殖功能3. 肥胖尤其是男性型肥胖是胰岛素抵抗最常见的危险因素4. 胰岛素抵抗的测定方法a) 金标准：高胰岛素钳夹实验M/I（平均血糖利用率/平均血胰岛素浓度），实验复杂，不作为常规；b) 空腹胰岛素检查，建议各医院以本院检测设备和当地人群为标准，制定本院相关正常参考值；c) 胰岛素抵抗的稳态模型（HOMA-IR）空腹胰岛素（mU/ml）空腹血糖（mmol/L）/22.5，用于人群统计学调查。d) 量化胰岛素敏感指数（QUICKI） 1/log空腹胰岛素（mU/ml）+log空腹血糖（mg/dL），用于人群统计学调查。e) 中心性肥胖的PCOS妇女建议进行代谢异常和胰岛素抵抗的评估。推荐进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的同时进行胰岛素释放试验。以了解有无糖耐量低减（IGT），但口服葡萄糖耐量试验并非为诊断代谢综合征所必需，为指导治疗和评估代谢异常程度所需。1 De Fronzo RA, Andres R, Andres R .Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance.American Journal of Physiology. 1979,237(3):214-232 Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985,28:412-9.3 Katz A, Nambi SS, Mather K,et al.Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans.J Clin Endocrinol Metab.2000,85(7):2402-10.附件六：腹腔镜下卵巢打孔术（LOD）1.参考方法a) 电针或激光：8mm（深）2mm（直径） b) 功率: 30瓦c) 每侧打孔：建议4个，可根据患者卵巢大小个体化处理，但打孔数不宜过多。 d) 时间: 5秒/孔2. 注意事项：a) 打孔个数不要过多； b) 打孔不要过深； c) 电凝的功率不要过大；d) 避开卵巢门打孔； e) 促排卵引起的PCO不是LOD的指征； f) 仅限于进行一次治疗。1 S.A.K. Amer, T.C. Li and W.L. Ledger. Ovulation induction using laparoscopic ovarian drilling in women with polycystic ovarian syndrome: predictors of success. Human Reproduction.2004,19(8):1719-24.2 S.A.K. Amer, T.C. Li and I.D. Cooke. Laparoscopic ovarian diathermy in women with polycystic ovarian syndrome: a retrospective study on the influence of the amount of energy used on the outcome. Human Reproduction.2002,17(4):1046-51.附件七：卵巢过度刺激综合征卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）是助孕时使用促排卵药物引起，与患者的敏感度和内分泌状态、药物的种类及数量、是否妊娠有关。严重者如缺乏适当治疗，可致生命危险，是一种严重的医源性疾病。1 发生率：接受促超排卵治疗的患者中，OHSS总体发生率约为20，中、重度约为12。妊娠周期的OHSS发生率为非孕周期的4倍。对促性腺素反应敏感、高雌激素水平及取卵数较多的病人患OHSS风险增加，年轻病人或PCOS患者促排卵易发生OHSS。2 分类：OHSS分度OHSS分级轻度I腹胀和不适III级症状+恶心、呕吐和/或腹泻卵巢不同程度增大，直径512cm中度III轻度OHSS症状加重+腹水的超声证据重度IV中度OHSS特征+腹水或胸水的临床证据及呼吸困难VIV血球压积45%（比基线升高30%）WBC15000/mL少尿，血肌酐1.01.5mg/dl肌酐清除率50mL/