验证管理--杨国栋.ppt

验证管理 2020 2 28杨国栋 一 概述 什么是验证 定义 证明任何操作规程 或方法 生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动 中国GMP 10版 建立成文的证据 提供高度的保证 以证明一种特定的过程将恒定地生产出一种符合其预定规格和质量属性的产品 摘自过程验证的通用原则指南 FDA1997年5月 符合验证定义要求需要什么 文件依据验证主计划 验证方案 验证报告工艺过程持续稳定的高度保证进行各项参数的反复测试符合预定规格 质量属性验证主计划 验证方案中设定的可接受标准设计规格 操作参数 产品标准规格 验证与开发 操作记录的区别 开发 寻找最佳过程 方法 参数 验证 确认采用已开发出的过程 方法 参数的有效性 能达到预期的标准要求 操作记录 仅就操作活动 所观察到的现象进行记录 目的是反映现实情况 验证的目的 验证 质量质量 安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中 产品质量不能够依靠成品检验确定 工艺过程的每一个步骤均须进行控制 以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求 理解设备 系统和工艺过程容易 故障查询 工艺过程改进 产品转移 后续相关产品的投入生产 降低成本效率提高废品减少延长设备寿命 在设备规定的指标下 减少过程检验最终产品检验法规要求产品质量一项有效的检查方法产品批准的重要依据产品出口能力 验证的目的 通过验证的定义 也可以明确地理解验证的目的 通过文件依据提供高度的保证一种特定的过程将持续稳定地生产出一种符合其预期规格和品质属性的产品 符合法规 费用节省 保证设备性能 保证产品质量 目的 使所有药品生产过程处于受控状态 降低生产事故频率 使产品合格率最大化 检验所涉及的文件的可操作性 验证带来的好处 提高生产率降低产品不合格率减少返工减少生产过场中的检验工作减少成品的检验工作降低客户投诉的发生 工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查工艺生产技术能被更快转借生产和检验设备维修保养较为方便提高人员对过程的了解程度 GMP对验证的要求 10版单列一章 138 149条共12条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作 以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制 确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定 范围 企业的厂房 设施 设备和检验仪器应当经过确认 应当采用经过验证的生产工艺 操作规程和检验方法进行生产 操作和检验 并保持持续的验证状态 空气净化系统工艺用水系统生产工艺及其变更设备清洗主要原辅材料变更灭菌设备药液滤过及灌封 分装 系统影响产品质量的主要因素变更以及生产一定周期后进行再验证 方式 前验证 同步验证 回顾性验证 再验证 前验证 前验证是指生产工艺正式投入商业化生产前必须完成并达到要求的验证 一般适用于产品要求高 单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产过程 例如 大容量注射剂产品的灭菌 冻干剂的除菌过滤及无菌灌装都必须进行前验证 引入新产品 新设备和新工艺时应采用前验证的方式 前验证的成功是实现新工艺从研究阶段转移的必要条件 是一个新产品 一项新工艺研究开发的终点和他们常规生产的起点 新 同步验证 在对所验证的产品或工艺已经比较成熟的经验与把握 并已设计了完善的取样计划 对策生产工艺条件能充分地监控 检验方法经过验证的情况下 可采用同步验证的方式 同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产 于此既可获得合格产品又可得到验证结果即 工艺的重现性及可靠性 的证据 从而证实工艺条件的控制达到了预计要求 回顾性验证 当某一生产工艺有较长的生产稳定历史 通过监控已积累了充分的历史数据时可采用回顾性验证的方式 通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控 达到设定标准的文件依据 回顾性验证的条件 一般应为20 30批的数据 数据量越大越有助于验证结果的可靠性 检验方法应可靠 检验结果应定量化以供统计分析 生产记录应符合GMP的要求 工艺条件及工艺变量已经明确 并始终处于控制状态 再验证 再验证是指一项工艺 一个系统或设备及一种原料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其 验证状态 没有发生漂移而进行的验证 再验证可分为三种类型 药监部门或法规要求的强制性再验证发生变更时的 改变 性再验证每隔一段时间进行的定期再验证 二 验证的工作程序 建立验证机构 提出验证项目 制定验证方案 组织实施 验证结果的临时性批准 形成验证报告及审批 验证文件归档 1 建立验证机构 组织形式专职机构 质量部内设验证部门临时机构 验证委员会 项目验证经理 验证小组参加部门及人员 2 提出验证项目 部门申请项目部申请 申请批准立项 3 制定验证方案 方案基本内容 简介 验证范围 实施人员 试验或检查项目 试验方法和程序 合格标准 漏项与偏差表及附录 验证的必要条件 验证标准的原则 法定标准 内控标准 验证方案 概述验证对象 设备 工艺 系统 方法等 简介 包括其构成 用途等验证目的验证内容验证项目各项的验证目的取样方法 取样位置 数量 取样器 检验方法可接收标准 验证内容检查结果 空 检查人签名 空 关键项目应有复核 偏差说明及解决方法 空 参考资料及附件 验证方案审批 验证方案制定后 其正确性 可行性及完善性必须经过审批后方可实施 审批部门一般包括 验证实施部门相关技术部门质量检验部门质量保证部门 4 组织实施 验证前的培训验证的阶段有序地进行验证方案变更的程序化验证记录 相关人员的培训验证准备设备 系统的准备测试仪器的准备相关文件 记录表格的准备 验证是一项跨部门的工作 与多个部门有关 需要相关部门通力合作 必须对各部门的职责进行明确规定 验证是不断进行的质量工作的一部分 是生产工厂运作的一部分 验证概述影响生产过程的各种因素 公用工程实施 环境 设备 自动控制 材料 人员 工艺过程 产品 验证概述各部门对验证的影响 生产 工程 质量系统 开发 严格按照验证方案执行验证 验证过程中如需更改验证方案内容 必须重新进行审批确保人员严格按照已批准的验证方案执行 避免因擅自改动而导致验证失败验证记录客观 准确按要求填写及记录每项均应有执行者签名 日期 关键项目应有复核 验证记录作好记录保护不要复制 抄录数据 保持记录的原始性验证结果出现偏差时 与可接受标准不符 必须找出偏差产生的原因并及时解决 所有偏差必须得到有效处理后 验证方可进入下一步骤 5 验证结果的临时性批准6 形成验证报告及审批 报告内容 验证项目名称 对象 时期 人员 结果及最终结论 审批程序 验证报告 验证过程描述验证时间 产品 批号等是否按验证草案执行 有无变更验证结果验证原始数据验证数据统计与分析偏差分析与解决方法 验证报告 验证结论将验证结果与可接受标准进行比较 分析 最后得出该系统 方法 是否满足预先所设定的标准 是否有效 可行的结论 验证文件归档 内容 验证总计划 针对一个工程项目或整个工厂 验证方案 验证报告 验证数据及验证总结 归档保存 验证文件编号 编号原则 专一性可追溯性方便查阅应在相关验证管理文件中 对编号原则进行明确规定 验证文件归档验证文件的原件统一由QA进行归档管理 并应将复印件发放给相关部门 包括 文件起草部门 验证对象使用部门等 验证文件应包括以下部分 验证方案 验证报告 设备技术资料 设备校验记录 设备及工艺验证 设备预防维修卡 润滑卡及计划 设备安装验证 验证批批生产记录 工艺验证 检验报告 工艺验证及清洁验证 注 当部分资料内容较多 如 设备资料 批记录等 不便于在验证文件中存档管理时 可在验证报告中注明其存放地点 存放地点应安全可靠 便于查询 验证总计划内容 简介 验证的目标及合格标准 组织机构及其职责 验证的原则要求 验证范围 相关文件 验证进度 时间表 附录 四 验证的主要内容 设计确认安装确认运行确认性能确认工艺验证清洁验证 设计确认 设计确认 也叫预确认 或者说是设计审查 由设计 咨询单位专家及本企业专业技术人员参加 根据设备说明书及对该设备使用单位的调查 或由设计或咨询单位专家提供数据资料 看设备性能及设定的技术参数是否符合GMP的要求 是否适合本企业产品 生产工艺 维修保养 清洗 消毒等方面的要求 安装确认 安装确认是对供应商所供技术资料的核查 设备备品备件的检查验收 以及设备的安装检查 以确证其是否符合GMP要求 厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动 安装确认 技术资料检查归档 备品备件的检查验收 设备的安装检查 运行确认 运行确认是指通过草拟的标准操作规程进行单机或系统的运行试验 俗称试车 借以证实设备在规定范围能否正常运行 各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动 运行确认 计量器具检定 校准 功能测试 操作规程及培训 性能确认 性能确认是为了证明设备 系统是否达到设计标准和 有关要求而进行的系统性检查和试验 即指设备的联动试车运行或模拟生产 以考察设备运行的可靠性 主要运行参数的稳定性和运行结果的重现性 工艺验证 工艺验证即试生产以考察工艺的重现性和稳定性 清洁验证 清洁验证旨在证明通过设定的清洁程序进行清洁后可以达到设定的 洁净 状态 更换产品时必须进行清洁验证 变更和变更控制 目的设施 系统 方法最初的验证为变更控制奠定了基础 为了保证设施 系统 方法始终处于已验证状态 应对每一变更实施控制 变更和变更控制 变更类型已知变更 指人为地 有意识地进行的变更未知变更 指设施 系统 方法长时间使用后 由于时间原因而出现的一些无形变化 如 环境的变化 人员的变化 设备的磨损