药物制剂分析.ppt

药物制剂分析 第十二章 第一节药物制剂分析的特点 1 为了防治和诊断疾病的需要 2 为了保证药物用法和用量的准确 3 为了增强药物的稳定性 4 为了药物使用 贮存和运输的方便 5 为了延长药物的生物利用度 6 为了降低药物的毒性和副作用 中国药典 2005年版 二部 21种 片剂注射剂酊剂栓剂胶囊剂软膏剂眼用制剂丸剂植入剂糖浆剂气雾剂膜剂颗粒剂口服溶液剂散剂耳用制剂鼻用制剂洗剂搽剂凝胶剂贴剂 利用物理 化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析 以确定被测的制剂是否符合质量标准 二 制剂分析的定义和特点 一 定义 符合质量标准的原料药 赋形剂 稀释剂 附加剂 稳定剂 防腐剂 着色剂 不同制剂 二 制剂分析的特点 与原料药的区别 例 vitc 原料制剂 片 性状 熔点 比旋度外观颜色 鉴别 化学法 ir化学法 检查 溶液的澄清度与颜色溶液的颜色炽灼残渣重量差异铁 铜 重金属崩解时限 含量测定 碘量法 碘量法 1 鉴别试验不完全相同药物制剂的鉴别可以参考原料药的鉴别方法 若附加剂不干扰鉴别试验 可采用与原料药相同的方法鉴别 如果附加剂对鉴别试验有干扰 则不能使用 如 ir通常只用于原料药的鉴别 而不能用于制剂的鉴别 一般原料药项下的检查项目不需重复检查 只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目 如 盐酸普鲁卡因注射液 对氨基苯甲酸 特殊 阿司匹林原料药和片剂 水杨酸 2 杂质检查不相同 1 检查的项目不同 如 阿司匹林 水杨酸 0 1 阿司匹林片 水杨酸 0 3 2 杂质限量的要求不同 对于相同的杂质 对于原料药的限量要求要比制剂高 如 片剂需要检查重量差异和崩解时限等 3 制剂需要进行 制剂通则 的有关检查 制剂质量标准的检查项下 除对杂质进行检查外 还需检查是否符合剂型方面的有关规定 4 含量测定的方法不完全相同 1 干扰组分多要求含量测定方法具有一定的专属性 附加成份 赋形剂 稳定剂 稀释剂 抗氧剂 防腐剂 着色剂 调味剂 盐酸氯丙嗪 含量测定 原料 非水滴定法片剂 uv法 测254nm 注射剂 uv法 测306nm 例如 硫酸阿托品 含量测定 原料 非水滴定法片剂注射剂 酸性染料比色法 2 主要成分含量低要求含量测定方法具有一定的灵敏度 3 含量表示方法及合格范围不同原料药制剂 百分含量 标示量的百分含量 阿司匹林 99 095 0 105 0vitb1 99 0 干燥品 90 0 110 0vitc 99 093 0 107 0肌苷98 0 102 0 干 93 0 107 0红霉素 920单位 g90 0 110 0 4 含量测定结果的计算方法不同 原料药 制剂 片剂 胶囊 注射剂等 标示量的百分含量 100 标示量 每片 颗 ml 测得含量 三 原料药含量测定结果的计算 1 容量分析法 1 直接滴定法 t 滴定度 每1ml滴定液相当于被测组分的mg数 2 剩余滴定法 v 滴定时 供试品消耗滴定液的体积 ml v0 滴定时 空白消耗滴定液的体积 ml f 浓度校正因子 ms 供试品的质量 例1 非那西丁含量测定 精密称取本品0 3630g加稀盐酸回流1小时后 放冷 用亚硝酸钠液 0 1010mol l 滴定 用去20 00m1 每1ml亚硝酸钠液 0 1mol l 相当于17 92mg的c10h13o2n 计算非那西丁的含量 例1计算如下 例2 精密称取青霉素钾供试品0 4021g 按药典规定用剩余碱量法测定含量 先加入氢氧化钠液 0 1mol l 25 00ml 回滴时消0 1015mol l的盐酸液14 20ml 空白试验消耗0 1015mol l的盐酸液24 68ml 求供试品的含量 每1ml盐酸液 0 1mol l 相当于37 25mg的青霉素钾 例2计算如下 2 紫外分光光度法 1 吸收系数法 c c 100 c d 稀释倍数 ms 供试品的质量 2 对照法 例3 对乙酰氨基酚的含量测定方法为 取本品约40mg 精密称定 置250ml量瓶中 加0 4 氢氧化钠溶液50ml溶解后 加水至刻度 摇匀 精密量取5ml 置100ml量瓶中 加0 4 氢氧化钠溶液10m1 加水至刻度 摇匀 照分光光度法 在257nm的波长处测定吸收度 按c8h9no2的吸收系数 为715计算 即得 若样品称样量为m g 测得的吸收度为a 则含量百分率的计算式为 a b c d e 例4 利血平的含量测定 对照品溶液的制备精密称取利血平对照品20mg 置100ml量瓶中 加氯仿4ml使溶解 用无水乙醇稀释至刻度 摇匀 精密量取5m1 置50ml量瓶中 加无水乙醇稀释至刻度 摇匀 即得 供试品溶液的制备精密称取本品0 0205g 照对照品溶液同法制备 测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各5ml 分别置10ml量瓶中 各加硫酸滴定液 0 25mol l 1 0ml与新制的0 3 亚硝酸钠溶液1 0ml 摇匀 置55 水浴中加热30分钟 冷却后 各加新制的5 氨基磺酸铵溶液0 5ml 用无水乙醇稀释至刻度 摇匀 另取对照品溶液与供试品溶液各5ml 除不加0 3 亚硝酸钠溶液外 分别用同一方法处理后作为各自相应的空白 照分光光度法 在390 2nm的波长处分别测定吸收度 供试品溶液的吸收度为0 604 对照品溶液的吸收度为0 594 计算利血平的百分含量 例4计算如下 3 高效液相色谱法hplc进行含量测定的方法有 外标法 内标法 面积归一化法等 其中外标法最为常用 在此处先简单的介绍一下外标法的计算方法 其他和外标法有关的内容放在第十四章学习 用外标法测定供试品中某个化学成分的含量 其计算公式如下 c供 供试品浓度c对 对照品浓度a供 供试品峰面积a对 对照品峰面积 四 片剂含量测定结果的计算 1 容量分析法 1 直接滴定法 2 剩余滴定法 2 紫外分光光度法 1 吸收系数法 100 标示量 d a 2 对照法 标示量 3 高效液相色谱法 标示量百分含量 100 五 注射液含量测定结果的计算 1 容量分析法 1 直接滴定法 2 剩余滴定法 vs 供试品的体积 ml 2 紫外分光光度法 1 吸收系数法 d 2 对照法 d 3 高效液相色谱法外标法 d 第二节片剂和注射剂的分析 片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂 1 重量差异 定义每片重量与平均重量之差异 糖衣片 薄膜衣片应包衣前检查 3 规定超出限度片 2片超出限度1倍片 0片 2 方法 与标示片重比较 与平均片重比较 每片重量 2 崩解时限 用崩解仪测定 定义固体制剂在规定的介质中 以规定的方法进行检查 崩解溶散并通过筛网所需时间的限度 素片 15 薄膜衣片 30 糖衣片 60 肠溶衣片 120 完整 盐酸液 60 崩解 缓冲液 1 规定 37 泡腾片 5 15 25 2 方法 不合格时另取6片复试 同时测定 片 6 崩解仪如图 二 注射剂 液体制剂 药典附录 用干燥注射器抽取检查每支注射液的装量均不得少于其标示量 液体制剂 1 灯检法 用伞棚式装置检查 人工 2 光散射法 用仪器检查 1 直接接种法 适用于对检查无影响的供试品 2 薄膜过滤法 适用于对检查有影响的供试品 5 热原检查热原是指药品中含有的能引起体温升高的杂质 家兔法 6 细菌内毒素检查 1 凝胶法 鲎试剂 2 光度测定法7 不溶性微粒 1 显微计数法 2 光阻法 二 片剂含量均匀度和溶出度检查 一 含量均匀度检查 小剂量或单剂量的固体制剂 半固体制剂和非均相液体制剂等每片 个 含量符合标示量的程度 除另有规定外 片剂 胶囊剂或注射用无菌粉末 每片 个 标示量不大于10mg或主药含量小于每片 个 重量5 者 其他制剂 每个标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2 者 贴剂 均应检查含量均匀度 凡检查此项的制剂不再检查重量差异 2 方法与计算 用规定的含量测定方法分别测定10片 个 药物 计算每片 个 的含量xi 然后计算a 1 8s s 标准差 计量型方案 二次抽检法 以标示量为参照值 1 含量均匀度测定法与含量测定法相同 2 含量均匀度测定法与含量测定法不同 3 判断标准 1 a 1 80s 15 0 另取20片复试 按30片计 a 1 45s 15 0 若改变限度 则改15 0 符合规定 不符合规定 符合规定 2 a s 15 0 3 a 1 80s 15 0 且a s 15 0 二 溶出度的测定 溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速率和程度 是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法 主要用于难以溶解的药物 凡检查溶出度的制剂 不再进行崩解时限的检查 2 方法 转篮法 取6片 个 分别置溶出度仪的6个吊篮 或烧杯 中 37 0 5 恒温下 在规定的溶液里按规定的转速操作 在规定时间内测定药物的溶出量 3 计算 每片 个 溶出量相当于标示量的 4 判断标准 1 6片的溶出量均 q 符合规定 2 q 仅1片 q 10 平均溶出量 q 3 仅1片 q 10 另取6片复试 12片中仅2片 q 10 平均溶出量 q 三 释放度的测定释放度是指口服药物从缓释制剂 控释制剂 肠溶制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速率和程度 检查释放度的制剂 也不再进行崩解时限的检查 第三节片剂和注射剂中常见附加剂的干扰及其排除 一 片剂中常见附加剂的干扰和排除 干扰 氧化还原滴定 排除改用氧化电位稍低的氧化剂 硫酸亚铁高锰酸钾滴定法硫酸亚铁片硫酸铈滴定法 例 二 1 干扰配位滴定法 oh 硬脂酸镁 2 干扰非水溶液滴定法 硬脂酸根离子 硬脂酸根 排除 1 提取分离法 药物 有机溶剂层 药物 有机溶剂提取 水层 硬脂酸镁 2 改用其他含测方法 如uv法 硬脂酸镁无uv吸收 原料药片剂 盐酸吗啡非水滴定uv盐酸氯丙嗪非水滴定uv 二 注射剂中常见附加剂的干扰和排除 ph值调节剂酸 碱渗透压调节剂氯化钠增溶剂钙盐 苯甲酸苄酯抗氧剂亚硫酸钠等止痛剂 1 4 苯甲醇 防腐剂0 5 1 抑菌剂三氯叔丁醇 苯酚 各种附加成份 主药量大 附加成份不干扰 容量法或重量法测定 主药可溶于有机溶剂 有机溶剂提取后测定 主药量少 光谱法或色谱法 可选方法 一 抗氧剂 na2so3nahso3na2s2o3na2s2o5vitc 例 vitc 盐酸氯丙嗪 碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法 丙酮或甲醛 注甲醛亦是还原剂 其作掩蔽剂时 宜选氧化电位低的氧化剂测定药物 排除2加酸分解法 使抗氧剂分解 排除3先加弱氧化剂 将其氧化 h2o2 hno3 油中杂质甾醇 三萜类有uv吸收 干扰 排除 1 主药量大 取样量少有机溶剂稀释后直接测定 以空白溶剂油作空白对照 2 萃取后hplc法测定 3 柱色谱或tlc法分离后测定 例1 已酸羟孕酮注射液含量测定 chp用甲醇稀释后用反相hplc测定 例2 用甲醇提取后用反相hplc测定 黄体酮注射液含量测定 主要分析途径 不经分离 直接测定 要求各成分互不干扰经适当处理或分离后测定 各成分间干扰较大 第四节复方制剂分析 一 复方制剂分析的特点即含有两种或两种以上有效成分的制剂 二 复方制剂分析示例 复方对乙酰氨基酚片的含量测定 例1 h h 对乙酰氨基酚 咖啡因 阿司匹林 chp 2000版 双波长分光光度法原理 双波长分光光度法是通过选择二个测定波长 1与 2 使干扰组分a在这两个波长处有等吸收 而对欲测组分b在这两个波长处吸收度有显著的差别 用这样两个波长测定混合物的吸收度之差 a 该差值与待测物浓度成正比 而与干扰物浓度无关 复方磺胺甲噁唑片的含量测定 例2 测定磺胺甲恶唑 smz 时 把甲氧苄叮 tmp 作为干扰成分smz max 257nmtmpa257nm a304nm测定tmp时 把smz作为干扰成分tmp 239nm 有较大紫外吸收 smza239nm a295nm chp 2005版 高效液相色谱法色谱条件与系统适用性试验 检测波长240nm 测定法 取本品10片 精密称定 研细 精密称取适量 置100ml量瓶中 加0 1mol l盐酸溶液适量 超声处理使主成分溶解 用0