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第十三章 抗生素 第一节 内酰胺类抗生素抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化疗（见抗肿瘤药章）。治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为 内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。 内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。-内酰胺类抗生素是指分子中含有-内酰胺环的抗生素。根据-内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构，-内酰胺类抗生素又可被分为：青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）及非典型的-内酰胺类抗生素。非典型的-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类 (Carbapenems)、单环内酰胺类 (Monobactams) 。 一、 青霉素及半合成青霉素 （一）青霉素（Benzylpenicillin） 化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸，又名苄青霉素，青霉素G(Penicillin G)。 青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到，天然的青霉素有7种，其中青霉素G含量最高，疗效最好。化学结构中母核是由氢化噻唑环与 -内酰胺环稠合而成 性质： 1青霉素结构中2位有羧基，具有酸性(pKa2.652.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床以其钾盐或钠盐供药用，称为青霉素钠(Benzylpenicillin Sodium) 、青霉素钾( Benzylpenicillin Potassium)，青霉素的钠盐或钾盐均易溶于水，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末， 2-内酰胺环是-内酰胺类抗生素活性必须的基团，在与细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌的生长。青霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。3-内酰胺环为四元环，张力较大，化学性质不稳定，以致易被裂环导致失去活性。这是因为青霉素结构中的母核是由四元的-内酰胺环及五元的氢化噻唑环稠合而成，两个环不在一个平面上，致使-内酰胺环中的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基的碳原子易受亲核性或亲电性试剂进攻，使-内酰胺环裂环，裂环反应在碱性条件下或在-内酰胺酶作用下，以及在酸性条件下，均可发生。 4青霉素在碱性条件下或在-内酰胺酶作用下，-内酰胺环裂环生成青霉酸，青霉酸在加热时失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 5青霉素在酸性条件下不稳定，分解反应比较复杂。 在稀酸性溶液中(pH4.0)室温下，经分子内重排反应，生成青霉二酸，在进一步分解生成青霉醛和青霉胺。 在强酸性条件下或在二氯化汞作用下，先生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出二氧化碳，生成青霉醛。用途：临床上主要用于革兰阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等的感染。青霉素不耐酸，胃酸能导致-内酰胺环裂环失去活性，口服无效，需注射给药。对一些人可引起过敏反应，严重的可导致死亡，应予注意。（二）半合成青霉素 青霉素对酸不稳定，需注射给药；抗菌谱较窄；在使用过程中一些细菌对青霉素产生耐药性。对青霉素的结构进行修饰，发展了耐酸、耐酶和广谱的半合成青霉素.1耐酸的半合成青霉素青霉素的生物合成过程中，在发酵液中加入N-(2-羟乙基苯氧基)乙酰胺为生物前体，可得到青霉素V(Penicillin V)，临床用其钾盐。青霉素V抗菌活性较低，但是不易被胃酸破坏，可以口服。青霉素V耐酸的原因，与其结构中6位侧链酰胺基的碳原子上有吸电子基团有关系。据此结构特点发展了耐酸的半合成青霉素，例如非奈西林(Phenethicillin)等，但现已少用。 2耐青霉素酶的半合成青霉素 青霉素广泛使用后，由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生-内酰胺酶，例如青霉素酶、头孢菌素酶等使青霉素分解失去活性。对青霉素进行结构改造，在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的-内酰胺环。用于临床的药物例如苯唑西林(oxacilline)、氯唑西林(Cloxacillin)等。 3广谱的半合成青霉素 青霉素对革兰阳性菌作用较强，对革兰阴性菌作用较弱，抗菌谱窄。由于发现从头胞霉菌发酵液中分离出的青霉素N(Penicillin N)对革兰阳性菌作用比青霉素弱，但是对革兰阴性菌作用强于青霉素。青霉素N结构中6位有D-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。根据这一结构特点，在酰基 位上引入极性亲水性基团NH2、COOH、SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素，例如氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、羧苄西林（Carbenicillin）、磺苄西林（Sulbenicillin）、哌拉西林(Piperacilline)等。 4半合成青霉素的一般合成方法 半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D(-)-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。 5 氨苄西林钠(Ampicillin Sodium)化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0.庚烷-2-甲酸钠盐，又名氨苄青霉素。 性质： （1）母核中有三个手性碳原子(2S,5R,6R)，侧链上有一个手性碳原子(R), 临床上以其右旋体供药用。（2）氨苄西林钠水溶液不稳定，可发生与青霉素类似的分解反应。 氨苄西林在室温放置时，可生成聚合物失去抗菌活性。6位侧链含有游离氨基的-内酰胺类抗生素（例如阿莫西林等）均可发生类似的聚合反应。将氨苄西林与丙酮缩合，制成氨苄西林的前药，称为海他西林(Hetacilline)可防止发生聚合反应，在体内经代谢水解生成氨苄西林发挥抗菌作用。用途：为广谱的半合成青霉素。用于敏感菌感染所致的泌尿系统、呼吸系统、肠道、心内膜炎、脑膜炎等。7 阿莫西林(Amoxicillin)化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0.庚烷-2-甲酸三水合物。又名羟氨苄青霉素。 性质： 1)母核中有三个手性碳原子(2S,5R,6R)，侧链上有一个手性碳原子(R), 临床上以其右旋体供药用。 2)结构中有碱性的氨基，弱酸性的酚羟基及酸性的羧基，5%阿莫西林水溶液的pH为3.55.5。3)与氨苄西林相似，可发生与青霉素类似的分解反应；阿莫西林为6位侧链含有游离氨基的 -内酰胺类抗生素，可发生类似氨苄西林的聚合反应。 用途：为广谱的半合成青霉素。抗菌谱与氨苄西林相同。 二、 头孢菌素及半合成头孢菌素类 头孢菌素C(Cephalosporin C)是由与青霉菌近缘的头孢菌属真菌产生的抗生素之一。抗菌活性比较低；但对酸比较稳定，可以口服，毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性。对头孢菌素C进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。 头孢菌素C的化学结构中母核是由氢化噻嗪环与 -内酰胺环稠合而成，7位上有D-氨基己二单酰胺基侧链。 头孢菌素可进行结构改造的部位有以下四处：（）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。 （）7-氢原子。以甲氧基取代可以增加 -内酰胺环的稳定性。 （）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。 （）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。 部位是7位酰胺基取代基R： 7位侧链上引入亲脂性基团，如苯环 、噻吩、含氮杂环，并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，并增强抗菌活性，如：头孢噻吩（Cefalothin）、头孢噻啶（Cefaloridine）和头孢唑林（Cefazolin）等。7位酰胺基的 位引入亲水性基团SO3H，NH2，COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素。如果同时改变3位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗菌谱。如：头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄(Cefadoxil)、头孢拉定(Cefradine)、头孢克洛（Cefaclor）、头孢哌酮（Cefoperazone），头孢磺啶（Cefsulodin）等。 具有7位顺式甲氧亚氨基2氨基噻唑侧链，可提高药物对 -内酰胺酶的稳定性，增强对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。许多第三代头孢菌素都具有氨基噻唑侧链，如：头孢噻肟（Cefotaxime）、头孢甲肟（Cefmenoxime）等。 部位：引入7-甲氧基，增加了药物对 内酰胺酶的稳定性，头孢西丁（Cefoxitin）等一系列头霉素对 内酰胺酶非常稳定。 部位： 如有-CH3、-Cl、杂环等基团时可增强抗菌活性，并改善药物在体内的吸收、分布等药物代谢动力学性质，如头孢曲松（Ceftriaxone）、头孢克肟(Cefixime)、头孢他啶(Ceftazidime)。第四代头孢菌素特点是3 位含有带正电荷季铵，增加了药物对细胞膜的穿透力，如头孢匹罗（Cefpirome）、头孢吡肟（Cefepime）、头孢克定（Cefclidin）等。 部位S： 氢化噻唑环中的硫原子用生物电子等排体-O-取代，称为氧头孢菌素（Oxacefalosprin）；用生物电子等排体-CH2- 取代时，称为碳头孢烯（Carbacephem）类。碳头孢烯是一类新的 -内酰胺抗生素，不但活性强，而且有广谱、耐酶、长效作用。氯碳头孢(Loracarbef, Lorabid )是用碳取代头孢克罗中硫原子的化合物。拉他头孢（Latamoxef）是第一个用于临床的氧头孢烯。1半合成头孢霉素的一般合成方法 与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。 1.头孢氨苄（Cefalexin）化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素，头孢力新。 性质： （1） 头孢氨苄微溶于水，水溶液的pH为3.55.5。 （2） 头孢氨苄固态时较稳定，其水溶液在pH8.5以下较稳定，pH9以上迅速被破坏。在氢氧化钠溶液中， -内酰胺环裂环。 用途：为第一代半合成头孢菌素。临床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道等的感染。 2头孢羟氨苄(Cefadoxil)化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物。 头孢羟氨苄为第一代半合成头孢菌素，抗菌谱与头孢氨苄类似。 3头孢拉定(Cefradine)化学名：(6R,7R)-7-(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸。又名先锋霉素。 头孢拉定为第一代半合成头孢菌素。抗菌谱与头孢氨苄类似。其游离酸可供口服，注射用头孢拉定为头孢拉定与适量碳酸钠的无菌粉末，或头孢拉定与适量精氨酸的无菌粉末。 4头孢呋辛钠(Cefuroxime Sodium)化学名：(6R,7R)-3-氨基甲酰氧甲基-7-2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亚氨基)-8-氧代-5-硫杂 -1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸盐。 头孢呋辛钠结构中7位侧链上引入甲氧肟取代基，由于空间位阻作用，阻碍酶分子接近 -内酰胺环。头孢呋辛钠为第二代半合成头孢菌素，对革兰阳性菌的抗菌作用低于或接近第一代头孢菌素。有较好的耐革兰阴性菌的 -内酰胺酶性能。用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道等的感染。 5头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium）性质：结构中7为侧链上的甲氧肟基呈顺式构型，顺式异构体的抗菌活性强于反式异构体。在光照下，顺式异构体向反式异构体转化，因此应避光保存。 用途：头孢噻肟为第三代半合成头孢菌素。7位侧链上引入顺式甲氧肟取代基，由于空间位阻作用，阻碍酶分子接近 -内酰胺环，保护 -内酰胺环不易被酶破坏。细菌细胞壁上存在能与青霉素或头孢菌素类相结合的蛋白分子，称为青霉素结合蛋白，而头孢噻肟7位侧链上的2-氨基噻唑基可以增强药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和性。这两个基团的存在，使头孢噻肟具有耐酶及广谱的特点。头孢噻肟对革兰阳性菌的作用与第一代近似或较弱，对革兰阴性菌抗菌作用较强。 6。第三代半合成头孢菌素临床上常用的尚有头孢哌酮钠（Cefoperazone Sodium）、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢曲松钠（Ceftriaxone Sodium）等。三、 碳青霉烯类 (Carbapenems)从链霉菌发酵液中分离得到的硫霉素(thienamycin)属碳青霉烯类。碳青霉烯类与青霉素类在结构上的差别为噻唑环中的硫原子被碳原子取代，并在2位和3位间引入双键。碳青霉烯类是很强的 -内酰胺酶抑制剂，主要缺点是化学不稳定，在体内易受肾脱氢肽酶（PHD-1酶）的降解，需与该酶的抑制剂合用。亚胺培南（Imipenem），是硫霉素3位侧链氨基上的亚氨甲基取代的衍生物，对硫霉素3位进行结构修饰，不仅提高结构的稳定性，同时也提高对PDH1酶的稳定性。亚胺培南与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁(Cilastatin)组成复方用于临床。对革兰阳性菌、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作用。 四、 单环 -内酰胺类 诺卡霉素A（Nocardicin A）是天然的单环 -内酰胺抗生素，对 -内酰胺酶稳定，但抗菌谱窄，抗菌活性弱。说明单环 -内酰胺环结构是抗菌活性的基本药效团，这类药物例如氨曲南（Aztreonam）用于临床，主要用于革兰阴性菌所致的感染，耐酶性好。 五、 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸(Clavulanic Acid)，又称棒酸。属氧青霉素类，是 -内酰胺酶抑制剂，它仅有微弱的抗菌活性，但能与多数的 -内酰胺酶生成不可逆的结合物，具有广谱抑酶作用。常与青霉素类药物配伍使用，提高疗效，例如阿莫西林-克拉维酸钾片。 舒巴坦（Sulbactam）为不可逆竞争性 -内酰胺酶抑制剂，舒他西林（Sultamicillin）是氨苄西林与舒巴坦以亚甲基相连形成的双酯结构，是一个前药，在体内经代谢分解出氨苄西林和舒巴坦，具有抗菌和抑制 -内酰胺酶双重作用 。第二节 四环素类四环素类抗生素是放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素(Chlortetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)、四环素(Tetracycline)及半合成四环素类抗生素。具有十二氢化并四苯基本结构。该类药物有共同的A、B、C、D四个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。天然的四环素类抗生素中金霉素因毒性大，只作外用。土霉素和四环素现在在临床上也已少用，主要用作兽药和饲料添加剂。金霉素(Chlortetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)、四环素(Tetracycline)有相似的理化性质。化学结构中4位的二甲氨基显碱性，C3,C5,C6 ,C10,C12, C12a,含有酚羟基或烯醇基，显酸性，故为酸碱两性化合物，能在酸性或碱性溶液中溶解。在干燥条件下比较稳定，但遇光易变色。在酸性、碱性条件下均不稳定，失去活性。四环素曾广泛用于临床，由于毒副作用比较多，细菌对这类抗生素的耐药现象比较严重，临床应用受到限制。对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四环素类抗生素。例如多西环素(Doxycycline)、米诺环素(Minocycline)等。多西环素又名强力霉素，化学结构与土霉素的差别仅在于6位去除了羟基，使化学稳定性增加。抗菌谱与四环素相同，抗菌作用强于四环素，主要用于上呼吸道感染、扁挑体炎等。米诺环素(Minocycline)又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环素类抗生素中抗菌作用最强，具有高效、长效作用。第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是由氨基糖（单糖或双糖）与氨基环己醇形成的苷。由于分子中含有氨基等碱性基团，显碱性。可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶性较大。用于临床的氨基糖苷抗生素主要有：由链霉菌产生的抗生素，例如链霉素(Streptomycin)，卡那霉素(Kanamycin)及半合成的阿米卡星(Amikacin)等；由小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素(Gentamicin)，小诺米星(Micronomicin, 沙加霉素)等。一、 链霉素(Streptomycin )性质： 1分子中含有碱性基团胍基和甲氨基，可与酸成盐，硫酸链霉素(Streptomycin sulfate )用于临床。 2在酸性条件下可水解成链霉胍和链霉双糖胺，进一步水解可得到N-甲基-L-葡萄糖胺。在弱碱性时可水解也可得到链霉胍和链霉双糖胺，但进一步水解，链霉糖部分可重排为麦芽酚。3链霉素加氢氧化钠试液，加热水解生成的麦芽酚，与Fe3+（硫酸铁铵试液）反应生成紫红色络合物，这是链霉素的特有反应，可用于鉴别。 4 链霉素加氢氧化钠试液水解生成的链霉胍，可于8-羟基喹啉及次溴酸钠反应显橙红色。 用途：主要用作抗结核药。常与异烟肼等联用。对第八对颅神经有损害作用，可引起前庭功能障碍和听觉丧失，应予注意。二、 卡那霉素(Kanamycin)卡那霉素是链霉菌产生的抗生素，是卡那霉素A、卡那霉素B、卡那霉素C组成的混合物，市售的以卡那霉素A为主，含有少量的B和C。卡那霉素化学结构中含有两个氨基糖和一个氨基醇，具有碱性。供药用的硫酸卡那霉素是由单硫酸卡那霉素或卡那霉素加一定的硫酸制得。为广谱抗生素，对革兰阴性杆菌阳性菌及结核杆菌有效。细菌易对其产生耐药性。 对卡那霉素进行结构改造，发展了半合成氨基糖苷类抗生素，阿米卡星(Amikacin)等用于临床。 三、 阿米卡星(Amikacin)阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素。主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴性杆菌所致的感染。四、 庆大霉素(Gentamicin)庆大霉素是由小单孢菌产生的抗生素，为庆大霉素C1、庆大霉素C1a、庆大霉素C2的混合物。临床用其硫酸盐。主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性菌引起的系统或局部感染。第四节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素的结构特征为分子中含有一个十四元或十六元大环内酯结构。通过内酯环上的羟基与去氧氨基糖缩和生成的碱性苷。此类药物主要有红霉素(Erythromycin)及其结构改造衍生物，麦迪霉素(Midecamycin)，螺旋霉素(Spiramycin)等。一、红霉素(Erythromycin) 红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B、C三种成分。A为抗菌活性主要成分，B及C抗菌活性弱且毒性大，被视为杂质，中国药典要求作限量检查。 红霉素结构中红霉内酯环为十四元内酯环，在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合反应，失去活性。由于其在酸性条件下不稳定，口服后易被胃酸破坏，生物利用度差，需制成肠溶片剂。制成红霉素琥珀酸乙酯，称为琥乙红霉素，为红霉素的前体药物，无苦味，在胃酸中稳定，可制成口服剂型应用。红霉素在水中极微溶解，制成红霉素乳糖酸盐可供注射用。 对红霉素进行结构改造，一些红霉素的半合成衍生物用于临床，例如罗红霉素(Rexithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin)等。 二、麦迪霉素(Midecamycin)麦迪霉素是米加链霉菌