生物电子等排体.doc

生物电子等排原理在药学设计中的应用敬娟（西南交通大学 生命科学与工程学院，四川 成都610031 ）摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰中图分类号:R97Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical DesignJingJuan（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.Key word: Bioisostere; drug design; structure modification 我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。创制新药的战术，应先易后难。将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大1。在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。1生物电子等排体的概念“生物电子等排”(bioisosterism)是由早期的“电子等排”(isosteriam)发展和延伸来的。早在1919年Langmuir就在无机化学中提出了“电子等排体”(isostere)的概念，即凡是具有相同数目的原子和电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团(离子)称为电子等排体2。如N2和CO、N2O和CO2、N3-和NCO-等属于电子等排体，具有相似的性质。苯、噻吩和吡啶的理化性质很相似，为解释它们之间的相似性，1916年Hinsberg提出“环等价部分”(ring equivalents)概念，即当芳香环的等价部分相互替代时，理化性质不会显著的改变，如-S-与-CH=CH-、-N=与-CH=为两对环等价部分3。此后，Hckel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机物和无机物中，认为-CH3、CH2和CH分别与F、O、N相当而可以相互替代。Grimm综合了Hinsberg和Hckel的等价部分概念并加以扩大：凡分子或原子团具有相同数目的价电子，都称为电子等排体。并于1925年提出“氢化物替代规律”(hydride displacement law)，该规律描述了具有相同价电子数但不同原子数的官能团之间的理化相似性，它的含义为：从元素周期表第主族起，任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或原子团称为假原子(pseudo atom)，假原子之间互为电子等排体。如CH和N相似，CH2与NH及O相似。1932年，Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步扩大：凡外围电子数目相等者均是电子等排体，并首次将电子等排概念与生物活性联系起来，用其解释电子等排体生物活性的相似性。1947年，Hansch提出，凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。1951年，Friedman考虑到电子等排概念在分子药理学中的广泛应用，把有关物质的理化性质与生物活性联系起来，提出了“生物电子等排”及“生物电子等排体”等新概念。至此，电子等排体已经突破了应用在医药化学领域中的传统内涵。1971年Ariens指出：生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团4。1979年，Thornber综合总结了电子等排体的概念，认为凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体。2.生物电子等排体的分类1970年，Alfred Burger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类5。 经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如磺酰胺基和羧基）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。 非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。3 生物电子等排体在药物设计中的应用举例3.1 经典的生物电子等排体的药物设计应用经典的生物电子等排体进行新药设计，所得化合物的生物活性，可保留、加强、减弱或产生拮抗作用，但周期表中同一主族元素互换，通常药理作用相同，药效强度不同。3.1.1 一价生物电子等排体抗雌激素药物他莫昔芬（1）苯环被甲基取代后得到化合物（2），进一步将-CH3换成-OH和-Cl得到化合物（3）和（4）。研究表明，化合物（2）、（3）和（4）对乳腺中的雌激素受体有选择性作用。图13.1.2 二价生物电子等排体 局麻药普鲁卡因酯基中的-O-被其电子等排体-S-和-NH-取代，得到了硫卡因和普鲁卡因胺。其中，硫卡因的局麻作用比普鲁卡因大2倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。 普鲁卡因 硫卡因 普鲁卡因胺图23.1.3 三价生物电子等排体毛果芸香碱(pilocarpine)是胆碱神经M受体激动剂。医疗上局部给药以控制青光眼患者的眼压。由于它是内酯结构，很易水解，因而药物的持效仅约3h，每天必须给药3-6次。将环上的CH改换成电子等排体氮，便变成氨基甲酸内酯结构。氨基甲酸酯本比甲酸酯更为稳定，改变后药物的稳定性便获增进。图33.1 4四价生物电子等排体及环系等价体 甲丙氨酯具有镇静、催眠、抗惊厥和中枢性肌松作用，广泛用作镇静催眠药，将=C=用其电子等排体=Si=替换形成的化合物药理活性大小与甲丙氨酯相似。图4 在各类药物中，环系等价体的取代是十分常见的，而且成功率极高。 在非甾体消炎镇痛药2-芳基丙酸类药物的合成中，利用噻吩-3-基交换苯基，可用酮洛芬的合成方法制得生物电子等排体舒洛芬。舒洛芬系非麻醉性镇痛新药，其镇痛效果比酮洛芬强。酮洛芬 舒洛芬图53.2非经典的电子等排的药物设计非经典的生物电子等排体不仅包括经典生物电子等排体以外具有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体，还包括疏水性、电性和空间效应等重要参数相近，并有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体。因此这类电子等排体涉及的范围相当广泛。3.2.1环与非环结构及构象限制 环与非环生物电子等排体的一个典型例子是己烯雌酚（化合物7）和雌二醇（化合物8），两者的生理活性基本相同。己烯雌酚的双键对于酚羟基和乙烯基在受体部位正确的空间分布取向是极其重要的，其顺式异构体的活性仅有反式异构体活性的1/4左右。己烷雌酚与其他雌二醇的非环类似物，由于不存在双键结构，通过碳碳单键的自由旋转可转变为与雌激素立体结构相似的构象。但也正是由于C-C单键可以自由旋转，形成的构象不如己烯雌酚的立体结构固定，所以活性弱。虽然己烯雌酚可以看做是雌二醇的开环修饰产物，但是其发现完全是偶然的。 雌二醇 己烯雌酚图63.2.2可交换的基团 抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药物设计的里程碑。对氨基苯磺酸是百浪多息的活性代谢产物，在上世纪三十年代作为抗菌药使用。后来的研究表明，对氨基苯磺酸与对氨基苯甲酸在结构上极为相似，这种相似性不仅体现在电子分布和构型方面，还体现在pKa、logP等理化性质方面。所以，磺酰胺基（-SO2NH2）和羧基（-COOH）可以说是具有真正意义上的生物电子等排体。 对胺基苯磺酰胺 对胺基苯甲酸图73.2.3 基团反转 基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基团间进行的电子等排。-COR与ROC-基团，都是酯，且有相似的疏水性，在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应亦较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。镇痛药盐酸哌替啶是哌啶羧酸的酯，而安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药理作用相同。但后者镇痛作用比前者增强了15倍。 哌替啶 安那度儿图84.结语生物电子等排原理在药物结构的修饰和优化中虽发挥着重要作用，但是用生物电子等排体修饰后的药物分子，虽已达到了预定的改造目的，但这种局部结构的修饰往往使整个分子的性质亦随之发生改变。例如，某个经电子等排体改造后获得的分子，可能脂溶性降低或增加，pKa或极性改变，因而影响该药物的吸收、转运、排泄，最终影响临床疗效。参考文献1 胡艾希. 生物电子等排原理在药物分子设计中的应用.湖南化工，1990，4：7-82 嵇汝运. 药物的结构改造. 药学研究，1991，15(2)：65-673 阿颖利，李建中，宋静，等.类风湿关节炎药物治疗进展.中国现代医生，2008，46(7): 75-764 沈俊娅，盛文彬，冷建杭.类风湿关节炎基因治疗的研究进展.中国现代应用药学杂志,2008,25(1): 28-305 SCHEDEL J, SEEMAYER C A, PAP T, et a1. Targeting cathepsin L(CL)by specific ribozymes decreases CL protein synthesis and cartilage destruction in rheumatoid arthritisJ. Gene Ther, 2004, 11(13): 1040-10476 Kar