医疗器械生产质量管理规范(DOC 90页).doc

医疗器械生产质量管理规范省局医疗器械监管处 陈冰梅 2014年11月26日医疗器械生产质量管理规范一、规范简介 二、规范的主要内容 三、规范实施要求医疗器械生产质量管理规范简介 一、规范文件的发布实施1. 关于印发医疗器械生产质量管理规范（试行）的通知（国食药监械【2009】833号）于2009年12月16 日发布，2011年1月1日起实施。2.规范的制定是以医疗器械质量管理体系用于法规的要求（YY/T0287-2003/ISO13485:2003）标准内容为基础，结合我国医疗器械监管和产业状况制定的。3.规范的根本要求是，医疗器械生产企业要根据生产产品的特点，建立与之相适用的质量管理体系，并 保持有效运行。4.规范是医疗器械生产质量管理体系的基本准则，适用于医疗器械的设计开发、生产、销售和服务的全 过程。5.规范的发布实施，提供了对生产企业质量管理体系的监管依据，完善了医疗器械监管法规体系。为从 源头抓质量，实施全过程监管奠定了法规基础。6.规范实施是分阶段推进的。首先在无菌和植入类医疗器械生产企业实施，在此基础上，积累经验 ，再进一步推动规范在各类医疗器械生产企业 的全面实施。7.国家药品安全“十二五”规划明确要求，“十二五”期间“无菌和植入性医疗器械生产100%符合 医疗器械生产质量管理规范要求”。实施规范是产业健康发展的重要举措。 二、与规范配套的文件有：1.医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械 实施细则和检查评定标准；2.医疗器械生产质量管理规范植入医疗器械实 施细则和检查评定标准； 3.医疗器械生产质量管理规范检查管理办法*按照新条例，如定制式义齿、通用于其他医疗器械 的规范检查评定标准正在制定中。医疗器械生产质量管理规范1+X无 菌植 入I V D有别于通用要求的专属特性定制式义齿 软件：核医学、磁共振成像系统7 三、规范与配套文件在实施中的关系：1、规范是对所有品种医疗器械生产企业质量管理 体系的总体要求； 2、无菌和植入实施细则是针对这两类器械品种特 点和风险程度而制定的规范实施要求；3、检查评定标准是为统一对企业实施规范检 查时的现场检查尺度，而制定的具体操作性文件，包 括现场检查项目、评定标准和要求等。4、规范检查办法明确了实施规范检查工作的 责任、程序、要求，以及监督检查和检查员管理等程 序性、管理性内容。规范及相关配套文件的主要组成规范是对医疗器械生产企业质量管理 全过程的总体要求规范实施细则是针对某一大类医疗器械制定的实施要求， 根据产品体系特点和产品风险程度不同分 别制定。实施细则作为各类医疗器械 检查中具体实施的配套文件。检查评定标准为统一生产企业现场检查，配合实施细 检查评定标准 则制定相应的检查评定标准，包括 现场检查项目、评定标准和要求，作为检 查员的具体操作文件。实施细则9l四、新条例确定了医疗器械生产质量管理 规范的法规地位。条例第二十三条 医疗器械生产质量管理规范应当对医疗 器械的设计开发、生产设备条件、原材料采购、生产过程控制 、企业的机构设置和人员配备等影响医疗器械安全、有效的事 项作出明确规定。 条例第二十四条 医疗器械生产企业应当按照医疗器械生 产质量管理规范的要求，建立健全与所生产医疗器械相适应的 质量管理体系并保证其有效运行。*1.医疗器械生产质量管理规范的实施纳入法规 要求。强制实施，不是推荐施行。 *2.规范实施的主体是生产企业，按照医疗 器械生产质量管理规范的要求，建立健全与所 生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其 有效运行是生产企业的法定责任。 *3.新条例规定了规范的主要内容。现 行规范包含十三章六十九条。医疗器械生产监督管理办法办法第二十二条 受理生产许可申请的食品药品监督管理部门应当自受理之日起30个工作日内对申请资料进行审核，按照国务院食品药品监督管理部门制定 的医疗器械生产质量管理规范的要求进行核查。对符合规定条 件的，准予许可并发给医疗器械生产许可证；对不符合规定条 件的，不予许可并书面说明理由。* 1.规范 是生产许可现场检查的标准，是行政许 可的条件。* 2.规范也是监管部门实施各种形式监督检查的 标准工具。l五、医疗器械生产质量管理规范与ISO9000、ISO13485标准有何不同？已通过了ISO9000和ISO13485认证的企业，是否可以不实施医疗器械GMP？l首先，ISO9000族标准是国际ISO组织制定的关于质量管理体系的系列标准，规定了质量管理体系的通用要求，ISO9000族标准适用于各种类型的组织，如：生产企业、服务行业、设计研究部门、管理部门。l医疗器械是救死扶伤、防病治病的特殊产品，其质量的基本要 求是安全有效，仅按照ISO9000族标准的通用要求来规范医疗器 械生产企业是不够的。 ISO发布的ISO13485标准（我国等同采用YY/T0287-2003）是对 医疗器械生产企业的质量管理体系提出的专用要求。 各国政府通过立法进一步加强对医疗器械生产企业的监督管理 ，确保上市医疗器械的安全有效。如美国通过实施医疗器械GMP 、欧盟也采用欧共体医疗器械指令等法规来对医疗器械生产企 业提出法规要求。 我国政府根据我国医疗器械生产企业实际情况，制定医疗器 械生产质量管理规范提出法规要求和质量体系要求，以确保 我们国产医疗器械的安全有效，为人民健康安全负责。lllISO13485认证与“规范”检查的区别ISO13485 文本性质 标准 法规 “规范”执行要求用途 执行主体与企业的关系自愿证明符合标准的要求 第三方认证机构 合同 认证证书行政强制检查是否违反“规范”要求 监管部门 行政相对 “检查结果通知书”形式l实施医疗器械生产质量管理规范是政府的行 为，是强制性的，而医疗器械生产企业实施 ISO9001和ISO13485质量管理体系认证是自愿的， 两者不能相互代替。当然，通过ISO9001和 ISO13485质量管理体系认证有利于实施医疗器械 GMP，但企业实施的医疗器械生产质量管理规范也 不等于通过ISO9001和ISO13485质量管理体系认 证，因为两者要求不同。二、规范的主要内容 共十三章、六十九条每一条的要求不是独立的，而是一个系统。ll l l l l l第一章 总则 第二章 管理职责第三章 资源管理 第四章 文件和记录 第五章 设计和开发 第六章 采购 第七章 生产管理 第八章 监视和测量检验仪器、出厂检验、报告记录组织机构、质量管理部门 第九章 销售和服务 第十章 不合格品控制 第十一章 顾客抱怨和不良事 件监测 第十二章 分析和改进顾客投诉分析、纠正与预防措施人力资源、基础设施、工作环境体系文件、工艺文件、记录采购产品 、供方评价 特殊过程控制、标示与可追溯性 包装 、产品防护 第十三章 附则相关术语 第一章：总则，共3条 不用于检查明确了目的；确定了适用的范围；提出了基本要求。强调：生产企业应当在产品实现全过程中实施风险管理， 这是质量管理体系的一部分。l第二章：管理职责，共3条。建立有效的质量体系，需要明确各级组织机构的职 责，也包括最高管理者（生产企业负责人）的职责。审 核“管理职责”目的是评价具有行政责任的管理者（决 策层）能否确保企业建立一个充分和有效的质量管理体 系；是否为医疗器械的设计、生产、销售和服务活动提 供了资源和方法；是否能确保质量体系的运行。还要测 定管理的执行者是否有能力保障质量体系的正常运行。这是质量体系的基本要求，也是法规所要求的。理解要点：第四条 生产企业应当建立相应的组织机构，规 定其各机构的职责、权限，明确质量管理职能。 生产管理部门和质量管理负责人不得互相兼任。l l l l各部门主要人员职责和权限的规定 结构图 实际执行与文件的一致性 生产和质量管理部负责人不互相兼任，应有任职文件 文件中是否明确质量部门独立行使否决权21公司组织机构图总经理常务副总行政副总财 务 部采 购 部质 量 部技 术 部生 产 部销 售 部行 政 人 事 部质 检 室质 保 室生 产 车 间物 流 中 心设 备 中 心第五条 生产企业负责人应当具有并履行以下职责： l 组织制订生产企业的质量方针和质量目标； l 组织策划并确定产品实现过程，确保满足顾客要 求； l 确保质量管理体系有效运行所需的人力资源、基 础设施和工作环境； l 组织实施管理评审并保持记录； l 指定人员负责相关法律法规的收集，确保相应法 律法规在企业内部贯彻执行。23要点 1、企业负责人是否组织制定质量方针和质量目标 l 质量目标是否分解到各职能部门，明确考核频次 和方法，是否有具体实现方法，未完成的处理意 见，改进措施 2、是否配备与质量方针、目标相适应，能满足质 量体系运行和生产管理需要的人力资源、基础设 施和工作环境某企业 质量方针：全员参与、过程控制、一丝不苟、创一流产品 质量目标： 产品出厂合格率达到100%，确保顾客满意3、是否制定管理评审程序文件和工作计划，负责 人应对有效性进行评价，检查评审记录，改进措 施应得到落实 4、是否有专人或部门负责收集相关法律、法规。 相关人员应熟悉法规第六条 生产企业负责人应当确定一名管理者代表， 管理者代表负责建立、实施并保持质量管理体系， 报告质量管理体系的运行情况和改进需求，提高企 业员工满足法规和顾客要求的意识。要点： u 任职文件 u 职责和权限规定26第二章的关键点l企业是否明确了各管理部门的职责，除了 在文件中有描述以外，重要的是其在质量 体系的运行中是否与规定的相符合。27第三章理解要点：资源管理共3 条资源管理包括人力资源、基础设施和工作环境的 管理，资源是质量体系运行的保障，也是体系的一个 组成部分。不同的医疗器械产品，有不同的产品形成 过程，所需要的资源也不同，甚至差异很大，但原则 只有一个：要满足质量体系运行的需要。而且资源的 提供是个不断充实的过程，当产品的要求发生变化， 资源的需求也会有变化。第七条 生产、技术和质量管理部门的负责人应当熟悉 医疗器械的法规、具有质量管理的实践经验，有能力 对生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处 理。实际上人力资源的配备应该与所生产的产品的技术复杂程度， 风险大小有关。人员具备下列领域的专业知识： 医疗器械是如何构成的； 医疗器械是如何工作的； 医疗器械是如何生产的； 医疗器械实际是如何使用的，和； 如何应用风险管理过程。l要点 任命书 教育工作经历证明 培训记录 询问本人 实际管理经验 检查考核工作制度并按规定考核第八条 从事影响产品质量的工作人员，应当经过相应的技术培训，具有相关理论知识和实际操作技能。l影响产品质量的工作人员：质量检验人员、关键工序的操作人员、设备维修和服务人员等；l企业应根据需要确定这些岗位的要求，诸如学历、工作经 历等等； 企业应提供技术、能力、质量意识的培训，并对培训的有 效性进行评价； 培训的记录应该保存。ll人力资源培训要求 1制定和执行培训计划 2、规定培训要求包括 法规、理论知识、专业 操作技能、过程质量控 制技能、质量检验培训 制度 3、建立培训档案、保 留培训记录培训举例 4、洁净环境特点安全 防护培训 5、激光操作、焊接岗 位培训、安全防护培训 6、冷库、暗室培训 7、卫生学微生物学安 全防护培训32第九条 生产企业应当具备并维护产品生产所需的生产 场地、生产设备、监视和测量装臵、仓储场地等基础 设施以及工作环境。生产环境应当符合相关法规和技 术标准的要求。 * 生产场地也是基础设施，应该有足够的空间，有利于 生产活动的开展，便于清洁、维修和其他必要操作， 其他辅助建筑也需要有足够的空间和合理的布局，如 防止原料、加工过程材料、报废的材料、返工的产品 或不合格的产品混杂不清。*生产环境：如无菌产品的生产和包装在有规范要求、 合格的、可控的环境下进行。除微生物含量以外影响产品 要求的环境参数还有很多，如：温度透明质酸钠等一些 生物材料、含酶的试剂等等的加工、储存环境；l l l湿度可降解的缝合线、医用光导纤维的生产储存环境； 光照医用光学仪器的装配； 辐射医用电子仪器的装配、调试；ll静电医用电子仪器的装配、调试；振动医疗器械精密零件的加工。工作环境的要求还应包括 对工作人员的要求，如果 人员与产品的接触会对产品 有不利的影响，企业应该建立 对人员的健康、清洁和服装的形成文件的要求。检查时的要点： u 生产场地应有足够空间利于生产开展。生产环境应整洁、符合产品质量需 要，以及相关技术标准要求 u 厂房与设施应根据产品特性、流程及相应洁净级别要求合理设计、布局。 生产区及贮存区应有足够空间能有序存放设备、原材料、中间品和待出厂 产品，避免遗漏或混淆 u 应配备与生产品种、检验要求相适应的检验场所和必要的设施 u 看生产设备及工装模具清单 u 设备数量是否满足生产规模，设备完好状态 u 检验室：仪器和设备清单、使用记录、数量的合规程度 u 仓储区应能满足原材料、包装材料、产品等贮存条件和要求。有序存放待 验、合格、不合格、退货各类材料和产品 u 储存环境是否保证物品质量要求温湿度、通风、光照、防火、防毒、防小动物u物品堆放空间满足需求先进先出、离地、离墙、码垛高度、分来分批原料库、中间品库和成品库储存环境是否能满足产品生产规模 和质量控制要求 检查库房布局、环境、使用情况案例分析血袋企业高架库 面积大、货架宽、品种多、码放整齐 照明设施企业告知等5、6分钟就会亮起来风险：每次亮了再找物品? 产品、物料易放错 产品外包装相同，放错批号，账卡物不符 安全隐患37 37第四章 文件和记录理解要点：共5条医疗器械每一产品有文档，质量体系的运行需要形成 文件。一个医疗器械的生产企业对所有的文件需要有控制 系统，来保证文件是充分和适宜的；确保在质量体系的运 行中使用正确的文件；质量体系运行后在管理活动、人员培训、设施管理、 设计、采购、生产等过程中形成了相应的记录，记录除了 用于证明质量体系的有效运行以外，还是质量分析的依据， 为有效保存记录，需要建立程序来控制质量记录的保存。第十条 生产企业应当建立质量管理体系并形成文件 。质量管理体系形成的文件应当包括质量方针和质 量目标、质量手册、本规范要求编制的程序文件、 技术文件、作业指导书和记录，以及法规要求的其 他文件要点ll l l l质量方针 质量目标 质量手册 程序文件 操作性文件是否制定 是否可行 是否批准 是否实施 是否有记录 具备实施条件-人员、硬件39质量方针：应当体现企业的质量承诺，并阐述质量对 企业所生产的产品以及产品的使用的重要性。 质量目标：应当是现实的，结果是可以测量的。如：ll l l满足医疗器械和相关服务的要求；尽可能减少质量体系中错误或产品不合格的发生； 满足质量策划的安排； 用最短的时间处理顾客的投诉和得到顾客最大的满意。质量手册：是规定企业管理质量体系的文件，包括质量管理体 系的的范围、质量管理体系过程之间的相互作用的表述以及质量管理体系所引用的形成文件的程序。规范要求建立的形成文件的质量管理体系程序：应当阐明要 使用的方法和要满足的准则，程序应该规定活动的途径，描述 包括：活动目的、由谁做、何时何地如何做、活动完成后需要 形成什么记录、如何监视和测量这一活动、这活动需要什么物 质（或资源）和文件。 程序文件：描述程序的文件常常被称为“程序文件”，文件应 当表述简练、清晰并易于理解，如果用流程图来表述更为清晰， 也是可以的。l程序文件应根据生产质量管理中需建立各种工作程序制定， 包含本规范所规定各项程序文件，涉及19个程序文件：1工作环境控制文件 2文件控制程序程序文件 3记录管理程序文件 4设计控制程序文件 5采购控制程序文件 6计算机软件确认程序文件 7灭菌过程确认程序文件 8产品标识控制程序文件 9可追溯性程序文件 10产品防护程序文件l l l l l l l llll l l l l l l l l11监视和测量控制程序文件 12反馈程序文件 13质量管理体系内部审核程序文件 14不合格品控制程序文件 15忠告性通知发布和实施程序文件 16不良事件监测程序文件 17数据分析程序文件 18纠正措施程序文件 19预防措施程序文件42质量手册、程序文件、作业指导书有不同的定义和不同的作用，但文件之间有联系，在文件中应该找到相应的节点，使企业所有的质量 管理体系文件成为一个互有联系的系统。第十一条 生产企业应当编制和保持所生产医疗器械的 技术文档。包括产品规范、生产过程规范、检验和试 验规范、安装和服务规范等lp p p p应对每一类型或型号产品建立完整技术文档产品标准 技术图纸 作业指导书 ：制造、包装、检验、设备操作 风险分析报告 临床证据 产品说明 采购要求和验收准则 检验和试验操作规程 安装和服务规程44pp p p p第十二条 建立文件控制程序并形成文件ll l文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、 复制、保管和销毁等应按控制程序管理，有文件 分发、撤销、复制和销毁记录 文件的更改和修订状态应能够识别 在工作现场可获得适用版本文件45第十二条 生产企业应当建立文件控制程序并形成文 件，规定以下的文件控制要求： 1文件发布前应当经过评审和批准，以确保文件 的适宜性和充分性，并满足本规范的要求； 2文件更新或修改时，应当按照规定对文件进行 评审和批准，并能识别文件的更改和修订状态， 确保在工作现场可获得适用版本的文件； 3生产企业应当确保有关医疗器械法规和其他外 来文件得到识别与控制； 4生产企业应当对保留的作废文件进行标识，防 止不正确使用。46l文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、 复制、保管和销毁等应按控制程序管理，有文件 分发、撤销、复制和销毁记录l文件的更改和修订状态应能够识别在工作现场可获得适用版本文件l要有效地控制文件的发布、使用、收回，文件控 制程序可以规定质量管理体系内部文件的结构。 应该明确每个文件所需要控制的信息。 一般可以包含以下要素： l 标题和范围； l 文件的分类和编号； l 发布日期和实施日期； l 修改的版本状态； l 编制、审核、批准人； l 页码。48第十三条 生产企业应当保存作废的技术文档，并 确定其保存期限，以满足产品维修和产品质量责 任追溯的需要ll l p p产品更新后作废文件对现行产品无效但对按原文件生产 的且用户还在使用的仍有效 对产品维修用 追溯产品质量责任 调阅作废文件清单 查看保存期限：不小于产品寿命期49第十四条 生产企业应当建立记录管理的程序并形 成文件，规定记录的标识、贮存、保护、检索、 保存期限、处置的要求。记录应当满足以下要求： 1. 记录应清晰、完整、易于识别和检索，应防止 破损和丢失； 2. 生产企业保存记录的期限应当至少相当于企业 所规定的医疗器械的寿命期，但从企业放行产品 的日期起不少于2年，或符合相关法规要求，并可 追溯。应当建立记录管理程序并形成文件规范涉及的23项记录1.设计和开发输入记录 2.设计和开发输出记录 3.设计和开发评审记录 4.设计和开发验证记录 5.设计和开发确认记录 6.设计和开发更改记录 7.风险管理记录 8.供方评价过程记录 9.采购信息记录 10.采购产品检验或验证记录 11.生产过程确认记录12.计算机软件确认记录 13.批生产记录 14.监视测量结果有效性评价记录 15.监视测量装臵校准和产品验证结果记录 16.销售评审记录 17.安装和验证记录 18.售后服务记录 19.销售记录 20.不合格品记录 21.忠告性通知发布和实施记录 22.不良事件监测和再评价记录 23.数据分析结果记录51记录还涉及人员培训记录 环境监测记录 仓储、运输记录 设备使用、维修记录 工艺用水监测记录 原料、中间品、成品检验记录 留样记录 内审记录 投诉记录 退货和召回记录52Conducted best practices gap analyses practices gap analyses & analysis also has some opportunity设计、生产过程验证记录保存期限至少不低于产 品使用寿命期 u 灭菌、检验表明每批特性记录保存期限至少相当 于该批医疗器械寿命期up文件和记录的名称和数量可与条款不完全一致，但应 包括条款要求的全部内容53第五章 设计和开发控制u共10条医疗器械产品的特性是由设计决定的u设计和开发过程是全面了解器械原理机理、预期用 途、风险分析、工艺技术转化必须的过程 产品尽管已投入生产但微小改动也会带来新的风 险医疗器械质量体系包含设计过程有效控制是体系 检查重要组成部分uul医疗器械产品的设计过程根据产品的复杂程度和风险大小，会有很大的差异，差异会表现在策划的内容、设计输入和输 出文件的详细程度、设计评审的复杂程度、设计验证和设计 验证方法的确定形式等等，但这些过程都是需要的。l有的产品要有相关部门甚至请专家参加设计评审，而一些简 单的设计改进，只要设计部门的负责人评审就可以了。l有的产品需要花费很大的经费做许多实验室试验来验证设计 是否达到要求，而有一些设计的变更用一些数据的对比可以 验证。但所有的过程的要求都应该一致的，要符合规范的要求。ll l l l l l可选一个设计产品评价设计过程是否被控制 是否经策划 是否明确设计输入 是否开展设计评审 设计输出是否符合策划的安排 是否进行了设计验证采用了经验证的方法56第十五条 生产企业应当建立设计控制程序并形成文件，对医 疗器械的设计和开发过程实施策划和控制需 求 和 期 望转化为转化为要 求特产 性品 或技术 要 求设计和开发输入设计和开发输出57第十六条 生产企业在进行设计和开发策划时，应当确定设计和开 发的阶段及对各阶段的评审、验证、确认和设计转换等活动， 应当识别和确定各个部门设计和开发的活动和接口，明确职责 和分工 产品设计都应策划保证设计过程得到控制 策划内容涉及：l l lll ll设计开发的目标 各阶段职责、参与部门和分工 评审人员、评审方法 制订产品技术要求、检测手段和装置 设计验证、确认的方法 需要的资源，供方的选择 风险管理活动58第十七条 设计和开发输入应当包括预期用途规定的功能、性能 和安全要求、法规要求、风险管理控制措施等要求。设计和 开发输入应经过评审和批准 设计和开发输入要明确产品所有要求可包括：u uuu u u u u u产品预期用途 产品使用说明 性能要求（使用、贮存、搬运、维护、包装标签要求） 安全性和可靠性 与预期使用环境的相容性相关的强制和非强制性标准及要求 法律法规要求 制造方法和材料 风险分析59ll l风险分析对影响器械安全性的特征作出定性和定量判定 判定已知和可预见的危害 估计每一种危害可能产生的风险 用设计手段把风险降到可接受水平 告知安全信息ll lpp核查设计输入文件是否完整 核查评审和批准记录60设计和开发输入举例心脏瓣膜植入心腔后，始终全部浸没在血液中， 因此对材料的要求十分苛刻，不仅要具有高强度 和耐疲劳性，而且要有优异的抗凝血性。 所以在设计输入时，涉及到的标准、性能和安全 要求等要考虑全面。u 是否明确引用标准并符合要求人工瓣膜适用标准： GB12279心血管植入物 人工心脏瓣膜 YY/T0640/ISO14630无源外科植入物 通用要求 u 是否明确安全性能、使用性能61第十八条 设计和开发输出应当满足输入要求 ，提供采购、生产和服务的依据、产品特性 和接收准则ll设计输出是产品设计的结果为采购、生产、检验、安装、服务提供信息和依据l输出方式因产品不同而异但应能与设计输入对照验 证：文件、样机、图样、配方。62设计开发输出包括：l l l l l l l l l l原材料、组件、部件技术要求图纸和部件清单 产品的样机 产品和过程软件 产品标准或接收准则 制造和检验程序 器械所需要的制造环境要求 包装和标记要求 标识和可追溯性要求 安装服务程序第十九条 生产企业应当在设计和开发过程中开展设 计和开发到生产的转换活动，以使设计和开发的输 出在成为最终产品规范前得以验证，确保设计和开 发输出适用于生产。l l l ll l l l l设计的器械一定范围内应重复和批量生产 转化为生产必需的工艺装备 成为最终产品前应验证 保证设计开发输出能适用于正常稳定和批量的生产检查转化中生产条件的规定 原材料及部件的来源 工艺设计 批量生产设备的配臵 操作人员培训64第二十一条 生产企业应当对设计和开发进行验证， 以确保设计和开发输出满足输入的要求，并保持验 证结果和任何必要措施的记录。 依据设计策划（第十六条）的安排，在设计和开发 的适宜阶段安排设计评审，评审要考虑如下内容： 1、设计输入阶段的评审：l设计是否满足所有规定的产品要求（包括法规的要求、 标准的要求等）；l设计输入是否足以完成设计和开发的任务652、设计输出阶段评审ll l l加工性能是否可行选择的材料是否适宜 技术上可行性（如采购、生产、安装、检验 ） 标签是否适宜3.设计验证和确认的评审型式试验结果是否符合技术要求 所用验证和确认方法是否科学合理符合法规要求 设计是否能合理完成预期的医疗用途 核查评审记录如果是无菌医疗器械还应评审 p 包装是否适宜 p 灭菌过程是否适宜 p 器械和灭菌方法是否相协调第二十一条 应当对设计和开发进行验证，以确保设计和开发 输出满足输入的要求，并保持验证结果和任何必要措施的记录 验证方法包括l l l变化方法进行计算 新设计与已证实的设计比较 试验和演示：样机试制 模拟仿真试验例如血管支架对原材料选择 l 工艺（抛光、末道清洗、喷涂、预装、封口等关键工序） l 稳定性(疲劳性能、有效期) 进行验证l第二十二条 应当对设计和开发进行确认，以确保产品满足规定 的适用要求或预期用途的要求，并保持确认结果和任何必要措 施的记录 确认方法： 1、医院临床试用。如X射线机由医师按预期用途对病人做检查 2、通过技术手段模拟使用情况进行确认 3、确认必须在成功的验证后进行，未通过验证的新产品安全性 无保证不允许进入临床(核查确认是否在产品交付前进行;核查确认的时间、确认记录)69确认可采用临床评价或性能评价 临床评价可包括 l 科学文献汇编 l 能证明类似设计或材料在临床上是安全的历史证据 l 临床调查 l 临床实验或性能评价l l进行临床试验时应当符合医疗器械临床试验法规的 要求70第二十三条 应当对设计和开发的更改进行识别并保持记录。 必要时，应当对设计和开发更改进行评审、验证和确认，并在 实施前得到批准。当选用的材料、零件或产品功能的改变可能 影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能 带来的风险 某种原因可导致的设计更改： p 开发后期发现的制造、安装、服务的困难 p 顾客或供方要求的更改 p 安全性等要求的改进 p 纠正和预防措施所要求的更改71应对设计更改进行评审、验证和确认l设计更改是否会影响产品符合法规的状况医疗器械注册管理办法：产品技术要求、性能结构和组成的变化需要 申请变更重新注册l l更改后预期的使用用途是否会受影响 更改是否会形成产品新的风险 尤其是材料、重要零件或部件的变更可能影响到 产品的安全性和有效性时72举例：血袋2000年抽检大面积不合格为降低醇溶出物 原料配方调整降低增塑剂比例 引起血袋破裂血袋粒料配方抗凝剂还原物质 有直接影响有机金属加入量醇溶出物 有直接影响增塑剂 助稳定系 统血袋 质量还原物质越高材料越不稳，对人体有害可能性就越大73检查要点1.检查设计更改的风险评估资料 2.设计更改的评审、验证记录 3.设计更改实施的批准手续 4.更改后是否重新办理了注册手续74第二十四条 生产企业应当在包括设计和开发在内的 产品实现全过程中，制定风险管理的要求并形成文件 ，保持相关记录要点设计计划中是否包括了风险分析并 开展风险分析活动 l 是否将风险分析的结果作为设计的输入 l 是否制定要求 l 有无记录l75ISO14971 医疗器械 风险管理对医疗器械的应 用 标准为制造商规定了一个过程，以判断与 医疗器械有关的危害，估计和评价相关的风险， 并监视控制的有效性。第六章 采购控制共4条理解要点： 采购的活动是包括了对供应方的控制、采购的信息和对采 购产品或服务（如灭菌服务）的验证，是保障采购的产品符合 最终产品的需要。 对供应方的控制由确定准则、评价、选择和持续地监督供 方组成，控制的类型和程度取决于所采购产品对最终产品的影 响，所以有不同的控制方式，依据对最终产品影响的程度确定 的准则是不同的、评价的方法和事后的监督也有所区别，如对 有无菌要求的产品来说，对内包装和外包装供方的控制程度也 许是不一样的，包括评定的准则、评价和选择的方法以及对其 的监督。但无论采用何种评价方法，企业都应该提供客观的证 据来证明其已对所采购的产品进行了控制。第二十五条 生产企业应当建立采购控制的程序并形 成文件，以确保采购的产品符合规定的采购要求。当 采购产品有符合法律、行政法规的规定和国家强制性 标准要求时，采购产品的要求不得低于法律、行政法 规的规定和国家强制性标准的要求。注意点：n n n l采购品如属于医疗器械监管的应取得医疗器械注册证 采购产品对生产环境有要求的应有符合环境要求的证明 国家其他法规 要求“建立程序并形成文件”是强调的程序，而不是强调“文 件”，不要理解成“建立程序文件”。如果要求“建立程序文 件”往往会引导到形式上。企业的生产需要很多的采购活动，对有的企业来说， 采购原材料、零件、和部件，还有的企业需要把生产的某 一工序由体系以外的供方来完成（如某零件的热处理或表 明处理、某零件特殊形状的精密加工、无菌医疗器械的灭 菌过程等等），这也是需要控制的。 不同的企业、不同的医疗器械产品，所采购的物品和 采购的加工服务是不同的，但同样的是都需要对这过程实 施控制，所建立的程序应该包括明确对供方控制的职责、 对所有供方的控制程度，控制的方法和对供方的判定准则 等等。 在建立的控制程序中，应该考虑到法规的要求，采购 产品有法律、标准要求时，建立的程序不应低于上述的要 求。第二十六条 生产企业应当根据采购的产品对随后 的产品实现和最终产品的影响，确定对供方和采购 的产品实行控制的方式和程度。当产品委托生产时， 委托方和作为供方的受托方应满足医疗器械生产监 督管理有关法规的要求。 生产企业应当对供方满足其采购要求的能力进 行评价，并制定对供方进行选择、评价和重新评价 的准则。生产企业应当保持评价结果和评价过程的记录。把控制供方作为一个过程，它包括确定要求、 评价选择供方和事后监督供方组成，评价是选择 的前提，选择以后的监督是保障采购控制持续有 效的措施。过程的应用应与采购产品或服务相称。如： 对提供灭菌服务的供方，或为企业的提供所要求 材料、加工零件的供方，或提供标准零件或器件 的供方的选择和评价过程是不同的。评价的方式可从对供方质量管理体系综合性的审核，到 评价接收准则 ，到参考历史数据（如：以往的性能记录， 经证明的产品，或质量管理体系的认证情况）。不管用什 么方式，企业应能证明对供方进行了正式的评价，对供方 的选择是以对要采购的产品进行适当的评估和供方满足医 疗器械要求的能力为基础。 当需要确定对供方的监视活动时，组织要考虑供方的 第三方认证状况的结果，符合性趋势，和不合格历史。通 常要规定这样性能监视的频次。 当企业把生产的全过程委托一个供方完成，在我国的 法规中规定为“委托生产”，“委托生产”需要符合法规 的要求以外，企业应该建立有效的控制方式，并有足够的 证据来表明控制是有效的。委托生产的范围 1、委托生产限定于医疗器械成品的委托生产。广义的委托加工，包含了委托生产成品、部分生产过程外 包、零部件外协加工等多种方式。由于成品的委托生产通常 会带来更多的产品风险和监管风险，也为了便于区分和管 理，在医疗器械监管的法规制度框架中，将“委托生产”的 范围仅限定为医疗器械成品委托生产这一种行为，而对于外 包、外协形式的委托，则涵盖在对原材料采购和供应商管理 的相关要求中。（医疗器械的零部件、组件、材料等，不属 于医疗器械委托生产管理范围。”）2、委托生产是取得境内医疗器械注册证（备 案）的医疗器械产品。 由于境内产品和境外产品审批制度的不 同，注册和生产相关法规中，委托生产的要求都明确规定了仅适用于境内医疗器械产品。 委托生产双方的责任1、委托方：*应当向受托方提供委托生产医疗器械的质量管理体系文件和 经注册或者备案的产品技术要求， *对受托方的生产条件、技术水平和质量管理能力进行评估， 确认受托方具有受托生产的条件和能力， *对生产过程和质量控制进行指导和监督。 *对所委托生产的医疗器械质量负责。*应当加强对受托方生产行为的管理，保证其按照法定要求进 行生产。2、受托方：*具备相应生产条件的医疗器械生产企业；*应当按照医疗器械生产质量管理规范、强制性标准 、产品技术要求和委托生产合同组织生产； *保存所有受托生产文件和记录； *受托方对受托生产医疗器械的质量负相应责任。 3、委托方和受托方：*应当签署委托生产合同，明确双方的权利、义务和责任。*委托生产期限应明确。第二十七条 采购信息应当清楚地表述采购产品的要求，包括采购产品类别、验收准则、规格型号、 规范、图样，必要时包括过程要求、人员资格、 质量管理体系等内容。 生产企业应当根据可追溯性要求的范围和程度，保持相关的采购信息。企业的采购数据应规定适当的供方规范以确保采购的产品质量，包括产品技术要求，接收的要求，包括保持记录要求的检验和试验活动。如：当供方要在受控的环境区域内完成清洁操作，应考虑有一个规定企业和供方职责限度的书面合同，以使产品不会因为清洁剂的使用、人为的因素或由于疏忽导致的清洁区域的污染。这份 合同应规定形成文件的清洁程序的细节甚至进行 清洁工作的员工的培训等等。如果需要，采购的信息还应规定任何所采购材 料贮存或运输的特殊条件，这些能够对医疗器械 的预期使用用途或安全性和有效性有重要影响。为防止采购不正确的材料企业可参考适用的技术信息，如：国家和国际标准，试验方法等。任何关于信息的方法都将按照采购订单向供方清晰准确的阐明。在采购数据中参考文件的版本状态应予以规定，以确保采购正确的材料版本。第二十八条 生产企业应当对采购的产品进行 检验或验证，以确保其满足规定的采购要求， 并保持记录。 对供方提供的产品（包括服务）是否符合 确定的要求，可以用检验的方法，但不是所有 的产品都是可以用检验的方法来证实的。可以 验证所采取的控制方式是否实现，来确认对供 方的控制（见二十七条）是有效的。采取检验或验证的方式来接受供方的产 品是由企业的质量体系要求决定的。 本条款并不意味着采购的项目都必须检 验和试验。如果通过对供方控制的过程是 有效的，只要验证必要的数据。要点 u 供方评价（第26条） u 采购合同（协议）（第27条）质量要求境外采购合同索要资料分类管理是否相适应采购产品的检验或验证（第28条） 举例ull1、某企业采购内包装材料PA/PE复合袋，与对方签订采购协议中没有 质量要求（外观、尺寸、微生物） 2、某企业2014年在河北定州国良养殖公司采购的海狸鼠尾，未取得动 物防疫合格证（对方不提供未履行合同要求）植入细则4702*92举例3-血袋采购原料控制吹塑筒膜方法 压延膜方法PVC粒料筒状膜挤出压延袋膜材压延膜焊接1、对合格供方的选择和评价 26条 2、是否根据物料对质量影响程度区分物料等级 粒料A 3、粒料、血袋袋膜是否符合医用PVC(GB15593)质量标准93 93外包袋C3、检查采购合同与供应商签订的质量协议 4、对原材料：粒料枸橼酸甘露醇制定质量标准血袋药用炭 磷酸二 氢钠检验合格94 94第七章 生产过程的控制系统 共12条理解要点： 生产的过程直接影响产品的质量，对医疗器械 来说直接影响到产品使用的安全性和有效性，所 以对生产过程的控制是风险管理的一个重要环节。 也是医疗器械生产质量管理规范的重点，生产管理生产的控制生产过程的确认标识和可追溯性顾客财产产品防护96第二十九条 程p应当策划并在受控条件下实施所有生产过p ll lll策划进行生产准备，对人员、设备、材料、工艺路线、检验、 环境条件做出安排 策划准备： 确定产品特性 医用电器设备-总装图、接线图、零件明细、技 术标准 工艺文件 作业指导书 设备工装模具的选择 检验 所用方法 什么条件放行97l在受控条件下生产有些工序质量决定于机械设备 手工操作主要靠人 有些环境条件起重要影响根据实际决定控制程度重点检查 生产工艺文件 生产设备 产品放行规定98第三十条 生产企业应当编制生产的工艺规程、作 业指导书等，并明确关键工序或特殊过程。*企业需要有工艺规程类规定产品的生产过程， 必要时还需要编制作业指导书，是否每个工序都 需要制定作业指导书，是根据实际过程能否确保 有效控制而决定的。如果没有或缺少作业指导书， 操作者不能正确操作，过程控制难以达到预期目 标，则需要作业指导书。作业指导书的型式可以 是程序、示意图等，也可以在工艺文件中表示。检查要点l作业指导书的制定：根据实际过程能否有效控制决定型式：程序文件、示意图等 明确工艺参数、使用范围、质量控制要求，操作员应 培训，特殊过程应确认 提供记录，以证实控制的符合性和有效性ll100第三十一条 应当使用适宜的生产设备、工艺装备、监控和检测装臵， 确保其得到控制血袋生产设备：注塑机 挤出机（拉膜，拉管） 制袋机器 采血针组装 灌封机器 纯化水注射用水系统 灭菌柜 u 检验仪器设备是否在校准效期内使用 u 有无定期校准计划 u 失效或故障情况下有无应对文件检验仪器和设备：101uuu p p p p适宜生产设备：不同精度要求零件要用不同加工精度设备 有些需要监视和测量：制水的在线监测、热处理中温度监测 工艺装备： 机械切削的夹具 注塑工艺的模具 电子设备的调试台 零件运输的保护装臵102l生产中产生粉尘、烟雾、毒害物、射线和紫外线的厂房设备是否安装除尘、排烟雾、除毒害物和射线防护装置检查要点1、应制定生产职业环境防尘、防毒害、防污染等控制文件； 2、依据相关职业环境要求安装相应防护装置，支架抛光、去 渣工序应有抽气装置。发现的问题 1、环氧乙烷灭菌车间无气体泄漏报警装置。 2、现场观察切割成型工序易产生粉尘，但未见企业 安装除尘有关装置。103第三十二条 在在生产过程中必须进行清洁处理或者 从产品上去除处理物时，生产企业应当将对产品进行 清洁的要求形成文件并加以实施。对无菌医