亚临床甲状腺功能减退症课件

B Biondi 亚临床甲状腺功能减退症的心血管疾病风险 那不勒斯费德里科二世大学医学院临床和分子内分泌及肿瘤学系 默克雪兰诺甲状腺论坛 中国 北京 4月9日 亚临床甲状腺功能减退症 亚临床甲状腺功能减退症指的是血清游离甲状腺激素 FT4及FT3 浓度正常 而促甲状腺激素 TSH 浓度异常升高的一组疾病 TSH的水平可以轻度升高 4 5 10mIU L 亦可显著升高 10mIU L 慢性自身免疫性甲状腺炎甲亢治疗后 放射性碘 手术颈部外照射碘及含碘药物其它药物 锂 a 干扰素 他莫昔芬 氨鲁米特 5 羟色胺再摄取抑制剂 三环类抗抑郁药等 亚临床甲减的常见病因 BiondiBandCooperDS EndocrineReview2008 亚临床甲状腺功能减退症流行病学 世界范围内患病率约为4 10 在大于60岁的妇女中患病率最高科罗拉多研究中 75 的亚临床甲减患者血清TSH水平为5 10mIU L 亚临床甲状腺功能减退症临床进程 高龄 女性 甲状腺过氧化物酶 TOP 抗体阳性与进展为临床甲减相关 每年有2 5 的患者进展为临床甲减 对于TSH浓度大于6mIU L 甲状腺抗体阳性的患者 其速率加快 亚临床甲状腺功能减退症治疗 尽管亚临床甲减患病率高 有进展为临床甲减的可能 是否应在全人群中对该疾病进行筛查和治疗仍然有争议 目前 对于TSH处于怎样的水平需开始治疗仍无定论 甲状腺激素对于心肌蛋白基因编码的调控 肌质网 肌质网 负调控 正调控 b 肌球蛋白重链受磷蛋白V型及VI型腺苷酸环化酶三碘甲状腺素核受体a1Na Ca 交换体 a 肌球蛋白重链肌质网Ca2 ATP酶b1肾上腺素能受体鸟嘌呤核苷酸调节蛋白Na Ca ATP酶电压门控钾离子通道 Kv1 5 Kv4 2 Kv4 3 FazioS PalmieriEA LombardiG BiondiB JClinEndocrinolMetab2004 临床型甲状腺功能障碍的血流动力学及心脏功能 FazioS PalmieriEA LombardiG BiondiB 2004 ReprintedwithpermissionfromKleinI OjamaaK2001Thyroidhormoneandthecardiovascularsystem NEngJMed344 501 509 Copyright2001MassachusettsMedicalSociety 临床甲减增加心血管疾病的风险大量证据显示 心血管系统可对甲状腺激素水平轻微而持久的变化产生应答 而这种激素水平的变化以亚临床甲减患者尤为典型 甲状腺功能减退症与心血管病风险 亚临床甲减相关心血管疾病危险因素流行病学调查所示心血管疾病的发病率与死亡率荟萃分析评价冠心病及其它心血管疾病死亡风险替代治疗在降低心血管疾病风险方面的效果 亚临床甲减的心血管病风险 亚临床甲减相关心血管疾病危险因素流行病学调查所示心血管疾病的发病率与死亡率荟萃分析评价冠心病及其它心血管疾病死亡风险替代治疗在降低心血管疾病风险方面的效果 亚临床甲减的心血管病风险 甲状腺激素持续轻度缺乏所致心血管相关结局 BiondiB 2009 心脏结构及功能 静息收缩功能低下静息及运动状态下 左室舒张功能障碍运动状态下 左室收缩功能障碍血管异常 增加全身血管阻力增加舒张期高血压患病率增加动脉硬度导致血管内皮功能障碍增加冠脉内中膜厚度 等容舒张时间 用于评价心脏舒张功能 随甲状腺功能状态变化而发生改变 OH 临床甲减 SCH 亚临床甲减 C 对照 H 甲亢 HP 甲亢 肾上腺素受体阻滞剂 普萘洛尔 E 治疗后甲状腺功能正常的甲亢 AdaptedfromKleinI Endocrinedisordersandcardiovasculardisease Braunwald sHeartDisease20057thedition 等容舒张时间 毫秒 轻度 亚临床和临床甲减情况下的左室舒张功能障碍 KleinI OjamaaK NEnglJMed2001 BiondiB 2004 左室舒张功能 亚临床甲减患者vs正常对照 BiondiBandCooperDSEndocrineReview2008 BiondiBandklein2004 不同程度甲状腺功能障碍患者的全身血管阻力 全身血管阻力 dyn sec cm 5 血清游离T3 pmol L 1100 1400 1700 2000 4 700 6 8 25 75 2 50 甲亢 亚临床甲亢 对照 亚临床甲减 甲减 轻度甲状腺功能障碍患者的动脉硬度 TSH6 89 0 82mIU L均值 标准差 NagasakietalJCEM91 154 2006 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 舒张压 DBP 500 700 900 1100 1300 1500 1700 1900 2100 肱踝脉搏波传导速度 baPWV 亚临床甲减患者以内皮为基础的血管舒张功能受损 TSH7 68 3 21mIU L均值 标准差 通过前臂灌注技术 可观察前臂血流对乙酰胆碱产生的反应 乙酰胆碱是一种内皮依赖的血管扩张剂 对于使用L T4治疗前后的轻度亚临床甲减病人 在基线和灌注NO抑制剂的过程中 可以观察到NG 单甲基 L 精氨酸 L NMMA 水平的升高 乙酰胆碱对于亚临床甲减患者的扩血管作用较健康人明显下降 而且不受NG 单甲基 L 精氨酸影响 内皮功能障碍源于可供使用NO的减少 与脂代谢紊乱不完全相关 可被左旋甲状腺素替代治疗所逆转 TaddeiSetal JClinEndocrinolMetab2003 内皮细胞介导的冠脉血流储备 在没有心外膜冠脉狭窄情况下 经胸冠脉血流超声用于显示冠脉血流在微循环水平的异常 冠状动脉血流储备 CFR 可通过冷加压试验 CPT 测得 它通过确实有效的交感刺激诱发血管充血舒张 而这种舒张作用又依赖于内皮细胞释放NO 轻度甲状腺激素缺乏病人内皮细胞介导的冠脉血流储备 目的 通过与健康对照相比较 研究在没有心血管危险因素情况下 中青年亚临床甲减患者冠脉内皮细胞的反应功能 研究人群 20位新近诊断亚临床甲减的女性 平均年龄38 4 12 1岁 均由桥本氏病所致 未经治疗 BiondiBetal EurJEndocrinol2008 轻度甲状腺激素缺乏病人内皮细胞介导的冠脉血流储备 BiondiBetal EurJEndocrinol2008 记录病人在静息及冷加压试验后冠脉血流速率 轻度甲状腺激素缺乏病人内皮细胞介导的冠脉血流储备 在冷加压试验后 在亚临床甲减病人身上可观察到冠脉舒张峰流速显著降低 相应的冠状动脉血流储备亦降低 结论 对于没有心血管危险因素的亚临床甲减病人 内皮细胞功能障碍仍然存在 在受到生理性刺激的时候可显现出来 BiondiBetal EurJEndocrinol2008 左室形态和整体功能参数 对照组vs治疗前的亚临床甲减病人 TSH8 3 3 5mIU L均值 标准差 RipoliAJACC2005 亚临床和临床甲减的心脏改变 是否具有延续性 轻度 亚临床甲减到临床甲减的进程中 心脏的改变是进行性的 心血管疾病的风险可能随着甲减的加重及甲状腺激素缺乏持续时间的延长而增加 BiondiB KleinI2004 甲减是高胆固醇血症第二常见的病因或影响因素 14 在中年人心血管疾病危险因子的一个横断面研究中 Bindels等人估计 使用年龄进行校正后 女性血清TSH每升高1mIU L可导致总胆固醇升高0 09mmol L 3 5mg dL 在男性则升高0 16mmol L 6 2mg dL 甲状腺功能减退症与高胆固醇血症 CanarisGJ etal ArchInternMed 2000 7 27 06 86 66 46 26 05 85 65 45 2 平均总胆固醇水平 mmol L 280270260250240230220210200 mg dL 10 15 0 3 0 3 5 1 5 1 10 15 20 20 40 40 60 60 80 80 TSH mlU L TSH水平异常 甲状腺功能正常 5 41 209 5 78 223 5 85 226 5 93 229 6 16 238 6 19 239 6 99 270 6 92 267 甲减对胆固醇水平的影响 P 0 003与甲状腺功能正常者相比 亚临床甲减对于血脂谱的影响 血脂谱的异常在TSH大于10mIU L或吸烟的亚临床甲减患者身上更为明显在轻微甲减对血清脂质的作用过程中 吸烟及胰岛素抵抗可能起到了介导的作用在一组甲状腺功能正常的健康人中 Bakker等人发现 胰岛素抵抗个体的TSH和低密度脂蛋白 LDL 胆固醇之间存在强的正相关 而在胰岛素敏感的个体身上这种相关性不存在 PalmieriEA FazioS LombardiG BiondiB TreatEndocrinol2004 亚临床甲减的危险因子 长期未治疗的亚临床甲减 高血压 内皮细胞功能障碍 心血管异常 脂代谢异常 动脉硬度增加 亚临床甲减相关心血管疾病危险因素流行病学调查所示心血管疾病的发病率与死亡率荟萃分析评价冠心病及其它心血管疾病死亡风险替代治疗在降低心血管疾病风险方面的效果 亚临床甲减的心血管病风险 对2730名70 79岁的男女性测定其TSH水平 并依据TSH水平进行分组 分别为4 5 6 9 7 0 9 9 and 10mIU L 亚临床甲减在该人群的发生率为12 4 其中68 为轻度甲减 TSH4 5 6 9mIU L 在开始阶段 未观察到任意程度亚临床甲减与慢性心脏病 包括慢性心衰与冠心病 发病率之间的联系 经过4年随访 研究对象中有178人发生了慢性心衰 慢性心衰在TSH高于7 0mIU L的人群中发病率更高 RodondiNetal ArchInternMed2005 亚临床甲减与心衰 亚临床甲减与充血性心衰相关风险 RodondiNetal ArchInternMed2005 TSH 10 0mU LHR3 26 1 37 7 77 TSH7 0 9 9mU LHR2 58 1 19 5 60mU L TSH4 5 6 9mU LHR1 07 0 57 2 01mU L 累积的慢性心衰事件 随访时间 年 亚临床甲减与冠心病 尽管轻度甲减和亚临床甲减与一些重要的心血管病危险因子相关 在心血管疾病死亡率及动脉粥样硬化 冠心病风险方面却有过与此相反的报道 BiondiB 2009 亚临床甲减是老年女性动脉粥样硬化及心梗的独立危险因素 Rotterdam研究 亚临床甲减发生缺血性心脏病的风险 缺血性心脏病的比值比 OR 男性OR4 0 1 4 11 5 女性OR1 6 0 4 5 7 亚临床甲减是独立于慢性心脏病的危险因子 亚临床甲状腺功能障碍是心血管疾病的危险因素 亚临床甲减与冠心病风险的联系 关于亚临床甲减所致冠心病风险 流行病学数据之间存在着较大差异 这种差异可能源于观察人群的年龄 性别 种族 生活方式的差异 也可能源于亚临床甲减定义中TSH范围的差异 评估心血管疾病方法 或对已知心血管病危险因素 年龄 性别 收缩压 总胆固醇 吸烟 BMI 进行校正的方法上的差异 以及随访时间的差异 少有研究依据TSH水平进行分层分析并非所有的流行病学研究均对甲状腺功能进行随访 在某些研究中 部分病人在随访过程中使用甲状腺激素进行治疗 BiondiBandCooperDSEndocrineReview2008 亚临床甲减和心血管疾病死亡率之间的联系 modifiedbyBiondiBandCooperDSEndocrineReview2008 亚临床甲减与心血管疾病死亡率 Imaizumietal JCEM 2004 基于甲状腺状况分层研究所得累积死亡率 心脏病病人中 死亡率的增加和轻度甲状腺功能障碍之间的联系 亚临床甲减相关心血管疾病危险因素流行病学调查所示心血管疾病的发病率与死亡率荟萃分析评价冠心病及其它心血管疾病死亡风险替代治疗在降低心血管疾病风险方面的效果 亚临床甲减的心血管病风险 荟萃分析 亚临床甲状腺功能障碍与冠心病相关风险及死亡率 OchsNAnninternMed2008 菱形代表亚临床甲减所致的相对危险度 RR 水平线代表95 置信区间 CHD 冠心病 CV 心血管 年龄对亚临床甲减与缺血性心脏病之间联系的影响 荟萃分析 包含15项研究 2531名亚临床甲减患者及26491名甲状腺功能正常者 仅在较年轻 小于65岁 人群中观察到亚临床甲减与缺血性心脏病的患病率 发病率及其它心血管疾病死亡率的增加相关 不同性别亚临床甲减患者缺血性心脏病的患病率均升高 但仅在女性身上有统计学意义 RazviS JClinEndocrinolMetab 2008 年龄对心血管疾病死亡率的影响 Younger Older 老年组 较年轻组 RazviS JClinEndocrinolMetab 2008 风险 5060708090years 亚临床甲减对冠心病的影响可能与年龄相关 BiondiBandCooperDSEndocrineReview2008 已发布的数据显示亚临床甲减对冠心病潜在的影响与年龄相关 分析了来自美国 欧洲 澳大利亚 巴西及日本等国的11项前瞻性队列研究数据 共包含55 287名研究对象 1972 2007年间共随访542 494人年 分析了具有可用数据的7个队列共25 977名研究对象的冠心病事件风险 亚临床甲减与冠心病风险及死亡率 RazvietalJAMA2010 亚临床甲减与冠心病风险及死亡率 冠心病发生风险及死亡率随TSH水平升高而升高经过年龄和性别调整后 冠心病的风险比 HR 为 1 00当TSH水平为4 5to6 9mIU L1 17当TSH水平为7 0to9 9mIU L1 89当TSH水平为10to19 9mIU L结论 对于TSH水平较高 尤其是 10mIU L 的病人 亚临床甲减增加冠脉事件的发生风险及其死亡率 RazvietalJAMA2010 亚临床甲减相关心血管疾病危险因素流行病学调查所示心血管疾病的发病率与死亡率荟萃分析评价冠心病及其它心血管疾病死亡风险替代治疗在降低心血管疾病风险方面的效果 亚临床甲减的心血管病风险 L T4对于轻度甲减患者左心室收缩功能的影响 BiondiB etal JClinEndocrinolMetab1999 亚临床甲减患者应用L T4替代治疗后心室收缩功能的研究结果总结 双盲安慰剂对照试验 BiondiBandCooperDS EndocrineReview2008 L T4对于亚临床甲减患者全身血管压力的影响 FaberJetal Thyroid2002 全身血管压力 Supine Upright p 0 05 p 0 05 BiondiBetal JClinEndocrinolMetab1999 亚临床甲减 亚临床甲减 L T4 对照 20位亚临床甲减患者应用左旋甲状腺素治疗前的调整增强指数 箱式图显示数据的中位数 25 75 范围内的数据 线式图表明所有数据的范围 横轴的数字为开始治疗后的周数 OwenPJDetal JClinEndorcinalMetab2006 亚临床甲减和动脉硬度TSH8 8 5 7 21 6mIU Lrange 基于100位患者进行的试验血清TSH 4并且游离T4水平正常平均年龄54岁100位患者随机选择接受12周的100 gL T4治疗或安慰剂治疗 然后交叉进行后续试验 Razvietal JCEM2007 左旋甲状腺素对于亚临床甲减患者的心血管疾病危险因素 内皮功能 生活质量的益处 随机交叉试验 2 3 4 5 6 7 胆固醇 低密度脂蛋白 肱动脉血流介导的血管扩张 FMD 安慰剂 L T4 亚临床甲减与心血管疾病危险因素L T4治疗的效果 RazviSetalJCEM92 1715 2007 颈动脉内中膜厚度亚临床甲减与内中膜厚度的增加 MonzaniFetal JCEM2004 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 内中膜厚度 对照 亚临床甲减 应用安慰剂前 应用安慰剂后 P 0 03 L T4应用前 L T4应用后 45例亚临床甲减患者78 的患者TSH 1032例相应甲状腺功能正常的对照双盲随机对照试验 亚临床甲减患者治疗前后的左心室形态及整体功能参数 TSH8 3 3 5mIU Lmeanvalue SD RipoliAJACC2005 BiondiB Thyroid2007 左旋甲状腺素替代治疗对轻度甲减患者心血管参数的影响 改善收缩功能改善静息及运动中的舒张功能改善内皮功能降低全身动脉压力改善舒张压 亚临床甲减患者的脂代谢异常以及L T4替代治疗效果的双盲安慰剂对照研究结果总结 TC 血清总胆固醇 LDL C 血清低密度脂蛋白胆固醇 HDL C 血清高密度脂蛋白胆固醇 Lp a 血清脂蛋白 a 该研究中 血清总胆固醇或LDL胆固醇明显升高的亚临床甲减病人经过L T4治疗后血脂谱有明显改善 数据以均值 标准差方式表示 BiondiBandCooperDS EndocrineReview2008 轻度甲减患者的L T4治疗 Danese etalJCEM2000 85 2993 对于总胆固醇的影响 左旋甲状腺素替代治疗对血脂谱的影响 在血清TSH水平高于10mIU L 且治疗前胆固醇水平较高的患者中 L T4的治疗效果更为明显并且具有统计显著性使用L T4替代治疗对甲减患者的血脂谱有怎样的影响 此方面的荟萃分析表明 L T4治疗后血清总胆固醇水平下降了0 2mmol L 8mg dL或5 低密度脂蛋白胆固醇下降了0 3mmol L 10mg dL 但甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇的水平没有变化L T4对脂代谢的治疗效果与甲减的严重程度和脂质水平的升高程度是成比例的 亚临床甲状腺功能障碍 心功能和心衰危险因素 IncidentHFEventsAccordingtoTSHLevels 治疗的潜在益处阻止亚临床甲减进展为临床甲减改善血清脂质谱改善心血管功能减少症状 中青年轻度甲状腺功能衰竭患者的治疗原则 血清TSH 10mIU L的亚临床甲减 临床分层 没有证据表明此类病人可从L T4替代治疗中获益 如不使用替代治疗 需规律监测甲状腺功能及心血管疾病风险 考虑L T4替代治疗 同时规律监测甲状腺功能及心血管疾病风险 具备较高的心血管风险背景既往舒张功能障碍舒张期高血压动脉粥样硬化危险因素脂代谢紊乱糖尿病吸烟 不具备心血管风险背景心功能正常动脉压正常无动脉粥样硬化的危险因素脂质谱正常糖代谢正常非吸烟者 无症状无甲状腺肿大抗甲状腺过氧化物酶抗体检测阴性经超声证实无甲状腺疾病的证据未孕无不育情况老年人 有症状甲状腺肿大