解析循证证据制定冠心病患者的降脂治疗策略胡大一

解析循证证据 制定冠心病患者的降脂治疗策略 胡大一北京大学人民医院 2008ACC年会 ACC ADA首次针对血脂控制发表共同声明 同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志 JACC和DiabetesCare JACC2008 51 15 1512 1524ACC ADA共同指出 血脂控制力度还需加大 对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者 推荐的治疗目标值 其它主要CVD危险因素 血脂异常以外 包括 吸烟 高血压 CAD早发的家族史 纵观NCEPATP演变 CHD患者的LDL C达标值lowerandlower NCEPATPII JAMA 1993 269 3015 3023NCEPATPIII JAMA 2001 285 2486 2497NCEPATPIII Circulation 2004 110 227 239 ATPIII更新 1993 2001 1988 2004 着眼于LDL C水平 未区分CHD患者 CHD患者 LDL C 100mg dL CHD患者 如基线LDL C 100mg dL 可选择使LDL C 70mg dL 为什么对CHD患者 指南推荐的LDL C目标值越来越低 动脉粥样硬化的病理生理机制临床终点的循证证据 内皮功能失调 卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病 PepineCJ AmJCardiol 1998 82 23S 27S 动脉粥样硬化 全身性 进展性疾病 斑块进展过程 传统的基于动脉造影的模型 NissenSE AmJCardiol 2000 86 suppl 12H 17H 不稳定性心绞痛 心肌梗死 猝死 稳定性心绞痛 不稳定斑块 斑块破裂 血栓形成 稳定斑块 斑块体积增加 管腔狭窄 不稳定斑块的进展过程 稳定斑块的进展过程 稳定性冠心病 稳定的斑块 Circulation2004 110 928 933稳定性心绞痛患者也会发生斑块破裂 235名患者 急性心梗 AMI n 122 和稳定性心绞痛 SAP n 113 检测手段 IVUS 患者 69 31 20 6 多项研究显示 稳定性心绞痛患者中斑块破裂的发生率可高达约30 均用IVUS检测 冠脉中至少一个斑块破裂的发生率 30 InternationalJournalofCardiology2007 114 78 8232 5 Circulation2003 108 2473 247822 JAmCollCardiol2002 40 904 910 多个不稳定斑块 稳定性心绞痛患者中可能存在 IntJCardiol 2005Jul10 102 2 201 6 结论 在稳定性心绞痛患者中 约1 3的患者冠脉中存在多个易损斑块 易损斑块的出现具有累积效应 一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块 稳定性心绞痛患者的斑块成分与ACS患者相似 ChinMedJ2008 121 6 534 539 ACS n 87 和稳定性心绞痛患者 n 52 检测手段 血管内超声虚拟组织学 P 0 05 ACS 稳定性心绞痛 ECG标志物 氧需求增加 心肌梗死 因心绞痛恶化接受血运重建 ST段改变 CurrOpinCardiol21 492 502 从病理机制到临床 稳定性心绞痛患者可发展为严重的临床事件 冠脉动脉粥样硬化 斑块破裂 主要心血管终点 死亡 心血管终点 软 终点 因心绞痛住院 生活质量 心肌缺血 氧供减少 ACS住院患者中 近60 是既往已确诊的冠心病患者 赵冬 第六届国际心脏病预防大会报告 曾确诊冠心病 58 北京 1994 2002年 对稳定性冠心病患者 如何才能稳定斑块 进展 逆转 2 7 0 4 StevenE Nissen etal JAMA 2004 291 1071 1080 阿托伐他汀80mg 普伐他汀40mg 与基线相比显著进展P 0 001 0 4 REVERSAL研究 阿托伐他汀积极治疗能阻断斑块进展 虚线为平均值95 可信区间的上限和下限 StevenE Nissen etal JAMA 2004 291 1071 1080 LDL C降低幅度 50 方能阻断斑块进展 20 15 10 5 0 5 10 15 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 LDL C改变 动脉粥样硬化斑块改变 mm3 两个治疗组 阿托伐他汀 普伐他汀 N 502 ESTABLISH研究 阿托伐他汀20mg治疗 斑块出现逆转 Circulation 2004 110 1061 1068 阿托伐他汀n 24 13 1 与基线比显著逆转P 0 0001 常规治疗组n 24 与基线比显著进展P 0 0276 8 7 p 0 0001 10 5 0 5 10 15 20 逆转 斑块体积变化百分比 进展 2008年ACC ADA共识 为防治动脉粥样硬化 CVD患者应控制LDL C在50mg dL 动物和人体的饮食和药物干预试验显示 LDL C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关 这进一步支持了LDL C 低一点 好一些 的观点 特别是在已经明确CVD的患者中 理论上 所有人都应该将LDL C维持在50mg dL的 新生儿 水平 以预防动脉粥样硬化 CVD患者也应该控制在类似低的水平 JACC2008 51 15 1512 1524 降脂 改善内皮功能抗炎抗氧化 WassmannS NickenigG Endothelium 2003 10 23 33 除降脂作用外 他汀尚通过其它机制稳定 逆转斑块 20 斑块体积变化 mm3 15 10 5 0 5 15 20 普伐他汀组 n 249 阿托伐他汀组 n 253 接受普伐他汀治疗患者LDL C降低 50 斑块仍在进展 60 LDL C降低相同幅度 阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组 45 虚线为平均值95 可信区间的上限和下限 LDL C变化 StevenE Nissen etal JAMA 2004 291 1071 1080 REVERSAL LDL C降低50 阿托伐他汀阻断斑块进展 普伐他汀组斑块仍在进展 NissenSEetal JAMA 2004 291 1071 1080 36 5 40 35 30 25 20 15 10 5 0 CRP 与基线相比变化 P 0 001 普伐他汀 阿托伐他汀 REVERSAL研究 阿托伐他汀强效降低CRP 是稳定斑块的重要机制 介入前 介入后8小时 24小时检测CK MB TnI 肌红蛋白 阿托伐他汀组 n 76 40mg d 7d 安慰剂组 n 77 153例病人稳定心绞痛接受择期手术既往未使用他汀 开始 2002 9 结束 2004 3 主要终点 心肌梗死的发生 CK MB 2XUNL PasceriV etal Circulation 2004 110 674 678 ARMYDA 1 阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手术预后 前瞻性 随机 双盲 对照研究 PasceriV etal Circulation 2004 110 674 678 P 0 006 P 0 001 1 2 ULN 5 ULN 安慰剂 阿托伐他汀 安慰剂 阿托伐他汀 0 10 20 30 40 CK MB 0 10 20 30 40 TnI CK MB 肌钙蛋白 50 阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组 2 5 ULN EuropeanHeartJournal 2006 27 1341 1381 他汀类药物能有效降低胆固醇 但是抑制胆固醇合成外的其它机制 如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件 在稳定性心绞痛患者中 有证据表明与安慰剂比较 PCI术前7天的阿托伐他汀40mg 日治疗能降低手术操作后的心肌损伤 短期 大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关 在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到 长期他汀治疗中类似的相对获益 即使是胆固醇水平 正常 的患者 2006ESC稳定型冠心病防治指南 ESC稳定性心绞痛治疗指南 专门论及阿托伐他汀的降脂外作用 为什么对CHD患者 指南推荐的LDL C目标值越来越低 动脉粥样硬化斑块的病理生理机制动脉粥样硬化是一种全身性 进展性的病变稳定性心绞痛患者 斑块稳定积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用 有效的稳定 逆转斑块临床终点的循证证据 50 70 90 110 130 150 170 190 4S LIPID CARE HPS 研究开始和结束时的LDL C水平 mg dL 辛伐20 40mg 普伐40mg 普伐40mg 辛伐40mg 27 24 24 34 相对风险降低 引用的终点 非主要终点 4S 冠心病死亡 非致命性心梗 心脏复苏 LIPID CARE andHPS 冠心病死亡和非致命性心梗 ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup Lancet 1994 344 1383 1389 Long TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup NEnglJMed 1998 339 1349 1357 SacksFMetal NEnglJMed 1996 335 1001 1009 HeartProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2002 360 7 22 他汀vs 安慰剂 早期安慰剂对照研究均显示 他汀对稳定性冠心病患者获益确切 其后的他汀研究 需要回答的问题 对稳定性冠心病患者 thelower thebetter 4S P CARE P LIPID P 4S S LIPID S CARE S HPS S HPS P 2520151050 S 他汀治疗P 安慰剂治疗 发生CHD事件的患者比例 辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀 筛查 TNT LDL C mg dL mmol L 90 2 3 110 2 8 130 3 4 150 3 9 170 4 4 190 4 9 210 5 4 70 1 8 开始入选1998年1月 停止入选1999年11月 研究结束2001年12月 阿托伐他汀10 80mg d 平均剂量24mg d n 800 常规治疗 n 800 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 anddataonfile VGAthyros 有冠心病的高胆固醇血症患者 n 1600 经过6周低脂饮食LDL C 100mg dL 2 59mmol L GREACE研究 针对CHD患者 在希腊进行的独立研究 主要终点 总死亡率 冠心病死亡率 冠心病病残率 非致死性心梗 不稳定性心绞痛 PTCA CABG 充血性心衰 脑卒中 平均随访3年 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 降低 P 0 0021 P 0 0017 P 0 0011 P 0 034 P 0 0001 P 0 0032 P 0 021 总死亡率 冠脉死亡率 非致死性心梗 不稳定心绞痛 PTCA CABG 充血性心力衰竭 脑卒中 阿托伐他汀24mg 降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50 左右 43 59 52 51 50 47 47 60 50 40 30 20 10 0 坚持长期强化治疗 积极降脂治疗 有助于伴高胆固醇血症的冠心病患者达到NCEP治疗目标 95 达标 并显著降低心血管病残率 冠脉死亡率 卒中和总死亡的风险 43 59 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 长期强化治疗 获益显著 TNT研究 阿托伐他汀积极治疗 CHD患者是否获益更多 中位随访时间4 9年 N 10001 阿托伐他汀80mg 天 阿托伐他汀10mg 天 有CHD病史LDL C 130 250mg dL 3 4 6 5mmol L TG 600mg dL 6 8mmol L 随机 双盲 到首次发生严重心血管事件的时间 冠心病死亡与操作无关的非致死性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中 主要终点 患者群 ModifiedfromLaRosaJC etal NEnglJMed 2005 352 阿托伐他汀积极治疗将LDL C降得更低 进一步降低事件风险 主要心血管事件累积发生率 相对危险降低22 主要心血管事件 CHD死亡 非致死性非手术相关性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性脑卒中 时间 年 LaRosaJC etal NEnglJMed 2005 352 阿托伐他汀10mgLDL C降至101mg dL 2 6mmol L 阿托伐他汀80mgLDL C降至77mg dL 2 0mmol L HR 0 78 95 CI0 69 0 89 P 0 001 0 1 2 3 4 5 6 0 0 02 0 04 0 06 0 08 0 10 0 12 0 14 4S P CARE P LIPID P 4S S LIPID S CARE S HPS S HPS P 2520151050 S 他汀治疗P 安慰剂治疗 发生CHD事件的患者比例 TNT 阿托伐他汀80mg TNT 阿托伐他汀10mg 辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀 筛查 TNT LDL C mg dL mmol L 90 2 3 110 2 8 130 3 4 150 3 9 170 4 4 190 4 9 210 5 4 70 1 8 将LDL C降至远低于100mg dL 2 6mmol L 仍可显著获益 中国心血管病杂志2007年5月第5期390 413页 2007年 中国成人血脂异常防治指南 推荐 冠心病患者的降脂治疗要更积极 2007年 WHO心血管病预防指南 明确要求 他汀治疗要长期坚持 坚持终生 为什么对CHD患者 指南推荐的LDL C目标值越来越低 动脉粥样硬化斑块的病理生理机制动脉粥样硬化是一种全身性 进展性的病变稳定性心绞痛患者 斑块稳定积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用 有效的稳定 逆转斑块临床终点的循证证据大量研究均支持 LDL C 低一些 好一些 指南推荐 他汀治疗应该长期坚持 持续终生 2009ATP 值得期待 NCEPATPII JAMA 1993 269 3015 3023NCEPATPIII JAMA 2001 285 2486 2497NCEPATPIII Circulation 2004 110 227 239 ATPIII更新 1993 2001 1988 2004 2009 ATP 着眼于LDL C水平 未区分CHD患者 CHD患者 LDL C 100mg dL CHD患者 如基线LDL C 100mg dL 可选择使LDL C 70mg dL CURVESNASDACPediatricsStudy 降脂疗效 临床终点 替代终点 非心血管 亚组分析 ALLIANCEASCOT LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA 1 GREACE PROVEIT ASAPBELLESREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER ADCLTBONESLEADe 糖尿病亚组ASCOT LLATNTPROVEIT 代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVEIT 阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究 超过400项临床研究项目入选患者超过80 000名 阿托伐他汀 在CHD患者中积累了广泛的循证证据 ACC2008快讯 血脂领域聚焦 ACC2008芝加哥 美国 3 28 4 1 DUAAL研究 在稳定性心绞痛患者中 阿托伐他汀积极治疗能强效且持续的减少缺血事件 随机 双盲 多国参与研究稳定性心绞痛患者 n 311 阿托伐他汀80mg 随访26周 与基线相比 阿托伐他汀80mg 降低平均缺血事件次数近70 降低总的缺血持续时间超过60 60 的患者至研究结束时所有缺血事件彻底消除 ENHANCE研究 依折麦布 辛伐他汀并无额外获益 杂合子家族性高胆固醇血症患者 n 720 随机接受辛伐他汀80mg 安慰剂vs 辛伐他汀80mg 依折麦布10mg主要终点 颈动脉内膜中膜厚度 CIMT 的变化 随访时间2年结果 尽管依折麦布组可以显著降低LDL C和CRP 但两组间主要终点无显著差异 0 80 0 75 0 70 0 65 0 60 0 00 0 6 12 18 24 月 颈动脉IMT平均改变 mm 辛伐他汀 依折麦布 辛伐他汀 JohnJ P Kasteleinetal NEnglJMed2008 358 1431 43 ENHANCE研究ENHANCE的讨论 StatinsRemainFir