厄贝沙坦氢氯噻嗪对原发性高血压患者疗效.doc

厄贝沙坦/氢氯噻嗪对原发性高血压伴早期肾损害尿mALB、NAG酶的影响吕留强1 赵立1李晓波1朱晴1崔杰西2摘要 目的 探讨厄贝沙坦/氢氯噻嗪对原发性高血压伴早期肾损害患者尿微量白蛋白（mALB）、N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）影响。方法 将80例原发高血压（1级、2级）伴早期肾损害患者按就诊顺序随机分为厄贝沙坦/氢氯噻嗪组40例和硝苯地平控释片组40例，服药12周。观察用药前、后血压、尿mALB、NAG酶、肾功能、血糖、血脂、血钾的变化。结果 两组经12周治疗后血压均较治疗前明显降低（p0.05）；两组治疗前、后肾功能、血糖、血脂、血钾变化无统计学意义(p0.05)；两组尿mALB、NAG酶均较治疗前降低(p 0.05 )，但厄贝沙坦/氢氯噻嗪组明显优于硝苯地平控释片组(p0.05 )。结论 厄贝沙坦/氢氯噻嗪具有良好的降压作用的同时能降低尿mALB、NAG酶的水平，改善肾功能关键词 厄贝沙坦/氢氯噻嗪；原发性高血压；肾损害；尿mALB；NAG酶The effects of Irbesartan / hydrochlorothiazide for hypertension patients with early renal damage in urine mALB, NAG enzymesLv Liuqiang, Zhao Li, Li Xiaobo, Zhu Qin, Cui JiexiDepartment of Cardiology,Huaibei Peoples Hospital, Huaibei 235000, China Abstract Objective To investigate the effects of irbesartan / hydrochlorothiazide for hypertension in patients with early renal damage in urinary albumin (mALB), N-acetyl-D-glucosaminidase (NAG enzyme). Methods We randomly divided 80 patients with primary hypertension ( grade 1, grade2), who are with early renal injury also, into two groups, one group of 40 patients of irbesartan / hydrochlorothiazide, the other of 40 patients of nifedipine, by the sequence of their treatment, medication for 12 weeks. Observed the data and changes in blood pressure, urine mALB, NAG enzymes, kidney function, blood glucose, blood lipids, serum potassium, before and after the medication. Results The blood pressure of the two groups was significantly lower than that of after the treatment (p 0.05); the renal function, blood glucose , blood lipids, serum potassium changes before and after the treatment were not statistically significant (p 0.05); the urinary mALB, NAG enzyme of two groups decreased than those of after the treatment (p 0.05 ), but the group of irbesartan / hydrochlorothiazide was significantly better than that group of nifedipine (p 30mg/L，尿NAG酶16.0u/L，尿常规蛋白定性阴性，血肌酐正常。排除标准：血压水平收缩压（SBP）180mmHg和（或）舒张压110mmHg、继发性高血压、严重心功能不全、肝肾功能不全、糖尿病、急慢性肾脏疾病。将入选患者按就诊顺序随机分为治疗组（厄贝沙坦/氢氯噻嗪）和对照组（硝苯地平控释片）。治疗组40例，男性28 例，女性 12例，平均年龄（5910.4）岁；对照组40例，男性27 例，女性13 例，平均年龄（609.5）岁。两组患者的性别、年龄、体质量指数（BMI）、病程等差异无统计学意义（p0.05）。1.2 方法1.2.1 治疗方法 80例患者均给予低盐、优质低蛋白饮食，年龄超过50岁患者给予拜阿司匹灵应用作为心脑血管疾病一级预防。治疗组给予厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg复方制剂（商品名：依伦平，由南京正大天晴制药有限公司生产），每日一次，2周后不达标者改为2片，每日一次；对照组给予硝苯地平控释片30mg（拜新同，由拜耳医药保健有限公司生产），每日一次，2周后不达标者改为2片，每日一次。1.2.2 观察指标及检测方法 （1）血压：按照WHO规定，测坐位动脉血压，连续测量3次，每次间隔2min，取后两者的平均值为有效血压。治疗开始后每周测量血压1次并记录，平均观察12周。（2）肾功能、血糖、血脂、血钾、尿mALB、NAG酶测定：治疗前及疗程结束后分别采集病人清晨8点前空腹静脉血和晨尿10ml，血液生化指标的测定应用全自动生化分析仪。尿mALB采用I125放射免疫法检测，试剂由北京401化学试剂公司提供，30mg/L为异常。采用琼脂糖凝胶电泳法检测尿NAG酶活性，试剂由法国Sebia公司提供，16.0u/L为异常。1.2.3 疗效判断标准：治疗目标血压：收缩压（SBP）130mmHg，舒张压（DBP）80mmHg。1.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件进行系统统计分析。计量资料均以均数标准（s）表示，治疗前后比较采用配对t检验或x2检验，以p0.05为差异有统计学意义，p0.01为差异有非常显著意义。2 结果2.1 两组治疗前后SBP、DBP、肾功能、血糖、血脂、血钾的比较：两组病人SBP和DBP均较治疗前明显降低（p0.05)；两组治疗前后肾功能、血糖、血脂、血钾差异无统计学意义（p0.05）。见表1。表1 2组患者治疗前后各观察指标的变化（s）组别SBP（mmHg)DBP（mmHg)Cr（mmol/L）BUN（mmol/L）FPG（mmol/L）Tc（mmol/L）TG（mmol/L）血钾（mmol/L）治疗组（n=40）治疗前1676.01003.790.217.15.91.24.70.54.70.81.60.54.10.3治疗后1188.0*#7240.3*#80.015.35.41.04.70.44.50.61.50.54.10.2对照组（n=40）治疗前1675.41004.688.116.16.00.94.80.44.80.71.60.44.10.3治疗后1206.5*744.086.814.45.90.94.90.44.80.71.70.64.20.3注：与治疗前比较，*p0.052.2 两组病人治疗前后尿mALB、NAG酶的比较：两组病人尿mALB、NAG酶均较治疗前降低（p0.05），两组治疗后比较厄贝沙坦/氢氯噻嗪组优于硝苯地平控释片组（p0.05）。见表2。表2 两组治疗前后尿mALB、NAG酶的比较组别尿mALB尿NAG酶治疗组治疗前166.857.2治疗前130.750.9治疗后66.525.1 &治疗后50.524.5 &对照组治疗前168.655.5治疗前132.446.8治疗后113.335.8治疗后87.831.2注： 与治疗前比较p 0.05；治疗后与对照组比较&p0.052.3 不良反应 治疗组中出现乏力1例，胃肠道不适1例；对照组治疗中出现双下肢轻度水肿1例，心悸1例。所有患者均未出现低血压、晕厥及咳嗽。3 讨论肾脏既是血压调节的重要器官，同时又是高血压损害的主要靶器官之一。据邹和群6报道：高血压人群和非高血压人群的肾损害发生率分别为20.87%和7.43%，28%的慢性肾脏病（CKD）与高血压病有关。高血压是肾损害的独立危险因素。高血压的肾损害继发于动脉高压造成的血管病变，以局灶阶段性肾小球硬化和缺血性肾小球塌陷为常见的病理改变，同时伴有小管的萎缩和间质体纤维化等。肾血流动力学异常是造成高血压肾脏损害的主要机制，此外细胞因子、血管活性物质及细胞外基质均参与其病变过程 7 。尿mALB的分子质量为6.9万，带负电荷，在正常情况绝大多数的白蛋白分子不能通过肾小球滤过膜，尿mALB的排泄增加提示肾小球滤过膜损害，是肾脏损害的早期表现，常常标志着肾脏血流动力学异常，肾内高过滤、高压力的一种表现，因此，有效控制血压，在减少蛋白尿，保护肾脏中具有重要意义8。NAG酶是一种位于溶酶体内的酸性水解酶，相对分子质量是140000，肾近曲小管上皮细胞含量特别丰富，当肾近曲小管上皮细胞受损时，尿NAG酶活性显著升高，且早于其他尿酶。因此尿NAG酶是反映肾小管损害敏感且特异的指标。国内多位学者研究表明两者联合测定可减少早期肾损害的漏诊，同时也可为疗效判断提供可靠依据。近年来研究发现肾素-血管紧张剂-醛固酮系统（RAS）的失衡是高血压发生和发展的主要机制，在RAS系统中，血管紧张素（Ang-）是最主要的成分，有强烈的收缩血管作用，同时可刺激肾上腺皮质球带分泌醛固酮促水钠潴留，并作用于心、肾、中枢和自主神经系统，加强其水钠潴留和周围血管收缩作用导致高血压。肾皮质髓质中均有肾素-血管紧张素，并在高血压时肾损害起着重要作用9。因此拮抗RAS是治疗高血压肾损害的关键。欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会（ESH/ESC）2007年联合公布的欧洲高血压治疗指南指出:血管紧张素受体阻断剂（ARB）不仅能有效降低血压还能降低尿蛋白，延缓肾病进展。厄贝沙坦是一种ARB，具有较长半衰期，分别通过拮抗Ang受体，抑制血管紧张素转化酶（ACE）生产的机制，扩张出球小动脉，松弛系膜细胞，改善肾小球基膜通透性，从而使肾小球滤过率，肾小球重吸收功能增加，降低肾小球囊内高压，改善肾小球高滤过状态和肾血流动力学以及组织重塑等，达到减少尿微量蛋白排泄的目的10。众所周知，目前已经公认的高血压和蛋白尿是CKD进展的两大重要安全因素，良好的血压控制是遏制高血压肾损害和进展的基础11。单一降压药物治疗只能使大约30%的患者血压达标，2007年发布的欧洲高血压治疗指南强调多数患者需要2种或2种以上的降压药才能使血压达标，如血压超过目标血压20/10mmHg以上应考虑选用2种降压药物作为起始用药，其中一种通常为噻嗪类利尿剂。2010年4月美国高血压学会（ASH）正式发表了联合应用降压药物意见书，将各种联合治疗方案归纳为三类，作为优选方案之一的ARB/利尿剂联合，其降压效果、靶器官保护作用和治疗依从性已被今年来揭晓的多项随机临床试验所证实。两者在降压机制方面存在互补作用。氢氯噻嗪可下调血管紧张素1型受体（AT1），增强血管对ARB敏感性，使外周血管阻力明显减少，明显提高ARB降压幅度和速度，而ARB可减少氢氯噻嗪长期使用中的低血钾、体位性低血压、糖耐量异常等不良反应12。依伦平是厄贝沙坦/氢氯噻嗪组成的一种新的复方制剂，该复方具有降压效果迅速、平稳、显著等良好药动学效应13,对血糖、血脂、血钾代谢无影响，其降压作用已得到公认，但它在肾脏保护方面的报道尚少，本研究通过测定高血压早期肾损害患者尿mALB、NAG酶来评价依伦平对高血压肾脏损害患者的降压效果及对肾脏的保护作用。结果表明：依伦平降压效果显著，和拜新同相当;虽然治疗12周后尿mALB、NAG酶均值未降到正常范围，但依伦平组下降幅度明显（p 0.001），提示依伦平除具有良好降压作用同时有降尿mALB、NAG酶作用，能保护肾功能，与拜新同比较差异有统计学意义（p 0.05 ）。综上所述：依伦平降压疗效可靠，降尿mALB、NAG酶作用明显，能显著减少尿mALB排泄，延缓肾功能损害。不良反应轻微。但本研究观察例数少，时间较短，确切疗效有待进一步证实。参考文献1 Ruilope LM. The kidney as a sensor of cardiovascular risk in essential hypertension. J Am Soc Nephrol, 2002, 13 ( supp l 3) : 165-168.2 曹东平，彭应心，姚文静，等.缬沙坦-氢氯噻嗪合用治疗高血压早期肾损害的疗效.中国临床药理学与治疗学,2009,14(5):567-571.3 张欣中.尿NAG、mAlb检测对高血压肾损伤的早期诊断价值.浙江预