正性肌力药物在急性心衰的临床应用-米力农课件(北大陈炜)1

正性肌力药物在急性心衰的临床应用 北京大学第九临床医学院北京世纪坛医院重症医学科陈炜 FraminghamHeartStudy 1948 1988 inAtlasofHeartDiseases 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 生存率 心衰诊断后时间 年 心衰 心血管病的杀手 心衰患者生存率 0246810 急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因 中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期 据调查 我国心衰死亡患者有59 是死于急性心力衰竭 血流动力学改变仍然是心力衰竭发生的始动因素 而且血流动力学改变贯穿心力衰竭病程的始终 血流动力学恶化是心力衰竭预后恶劣的标志 针对血流动力学状况的恶化采用利尿 扩管 强心治疗常常可用于帮助患者改善症状度过急性期 为B 受体阻滞剂和ACEI等改善预后的药物使用创造条件和争取时间 因此针对血流动力学的治疗应当成为心力衰竭治疗计划的一部分 2008ESCGuidelines EHJ 急性心力衰竭的治疗目标 反应良好病情稳定 开始利尿剂 ACEi ARB B阻滞剂 扩容改善前负荷正性肌力药 多巴胺 血管扩张剂正性肌力药物 多巴胺 米力农 左西孟旦 血管扩张剂 硝酸酯 硝普钠 脑钠素 左西孟旦 SBP 90mmHg SBP90 100mmHg SBP 100mmHg 反应不好正性肌力药物血管加压素机械支持考虑肺动脉导管 PAC 吸氧 NIV呼吸机袢利尿剂 扩血管临床评估 根据收缩压决定急性心力衰治疗策略 2009ACC AHA心力衰竭指南 正性肌力药物的种类 一 洋地黄毒甙类ACC AHA2005年指南建议级别I类 IIA类二 非洋地黄毒甙类肾上腺素 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 多巴酚丁胺 多巴胺 2 磷酸二酯酶抑制剂米力农氨力农3 钙增敏剂Levosimendan Stevenson L W Circulation2003 108 492 497 2005ESC急性心衰指南 急性失代偿心衰 其症状 临床过程 预后与血流动力学障碍密切相关 纠正血流动力学障碍是针对治疗的目标 正性肌力药物是挽救生命的有用药物对最初治疗无反应的病人 应根据其临床和血流动力学特征进行进一步的特殊治疗 这包括在严重的心衰失代偿时使用正性肌力药或钙增敏剂 或心源性休克时使用正性肌力药Class aLevelC 2005 欧洲心脏学会急性心衰指南 多巴酚丁胺否2 20 g kg min 多巴胺否 3 g kg min 肾脏作用 3 5 g kg min 正性肌力作用 5 g kg min 血管升压剂 米力农25 75 g kg min 10 20min0 375 0 75 g kg min Enoximone0 25 0 75 g kg1 25 7 5 g kg min Levosimendan12 g kg mina 10min0 1 g kg min 最低为0 5 g kg min 最高为2 g kg min 去甲肾上腺素否0 2 1 0 g kg min 肾上腺素苏醒时可静注1mg 3 5min0 05 0 5 g kg min 后可重复 气管内给药不鼓励 EurHeartJ2005 26 384 416 2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南 1 能够改善预后的药物 ACEI 受体阻滞剂ARBAldo2 能够改善症状的药物 利尿剂地高辛儿茶酚胺类磷酸二酯酶抑制剂硝酸酯类硝普钠二氢吡啶类钙拮抗剂 2008年ESC心衰指南推荐的正性肌力药物剂量 4 5 2 3正性肌力药物当患者主要表现为低心排综合征或同时存在充血和低心排量时 可考虑使用静脉正性肌力药物 如多巴胺 多巴酚丁胺和米力农 这些药物有助于缓解重度收缩性心功能不全和扩张型心肌病患者由灌注不良导致的症状 并保护终末器官功能 正性肌力药物对于血压相对较低以及对血管扩张剂和利尿剂治疗不耐受或无效的患者最有价值 对伴低心输出量或低灌注表现的血压下降考虑进行更积极的静脉治疗 多巴酚丁胺需要 受体以发挥其正性肌力作用 而米力农不需要 因此 对业已接受 受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考虑 而且 米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应 2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南 应用指征 1 低心排综合征 伴症状性低血压或CO降低 伴有循环淤血的患者 2 血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤为有效选择药物 洋地黄类 多巴胺 多巴酚丁胺 a类 C级 磷酸二酯酶抑制剂 b类 C级 左西孟旦 a类 B级 正在应用 受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴胺和多巴酚丁胺 中华心血管病杂志2010年3月第38卷第3期 2011急性心衰国际上血管扩张及正性肌力药物应用和剂量 table 3DosingofivVasodilatorsandinotropes MadicationinitialdosageTypicalDosageRangeAdjustmentincrement Milrinoneloadingdose50 g kg 0 25 0 75 g kg minAdjustmentusually infusion0 25 g kg minnotrecommended Nitroglycerin10 g min5 200 g min 10 20 g minevery5 15min 硝普钠0 2 g kg min0 5 5 0 g kg min0 25 0 5 g kg minevery5 15min Nesirideloadingdose2 g kg 0 01 0 03 g kg min 0 005 g kg minbolus1 g kg AmJHealth SystPharm Vol68jan1 2011 多巴酚丁胺2 5 5 g kg min2 5 20 g kg min2 5 5 g kg minevery5 15min infusion0 01 g kg minevery3hrtomaximumdose 磷酸二酯酶同功酶的研究 磷酸二酯酶同功酶抑制剂的研究 PDE最多的同功酶是PDEIA PDEIB PDEII PDEIII PDEIV和PDEV 它们的作用是 1 PDEIA对cGMP的亲和力高于cAMP 对cGMP水解作用强 2 PDEIB对cAMP和cGMP亲和力相同 3 PDEII与cAMP和cGMP亲和力均较低 此酶水解cAMP的活性被高浓度的cGMP激活 4 PDEIII与PDEII正相反 米力农 西洛他唑 5 PDEIV因对cAMP亲和力远高于cGMP 而被称为cAMP特异性PDE 阿那格雷 6 PDEV因对cAMP亲和力远低于cGMP 而被称为cGMP特异性PDE 西地那非 磷酸二酯酶同功酶III及抑制剂的研究 PDE3家族由位于染色体12和11上的PDE3A PDE3B两个基因组成 与其他PDE家族最大的区别是PDE3的催化结构域含有一个插入片段 该插入片段由44个氨基酸构成 影响着PDE3的三级结构 催化活性以及抑制剂选择性 PDE3的主要的亚分类包括PDE3A和PDE3B两类 实验表明PDE3A是控制血小板聚集 心脏功能的主要亚型 此外 PDE3A还与外周血管松弛性有关 因此增加加对PDE3亚分类的选择性可能能够降低临床应用的副作用 根据不同PDE3A的N端氨基酸序列不同 PDE3A又可分为三个亚型 PDE3A1 PDE3A2 PDE3A3 其中 心肌中广泛分布的亚型是PDE3A2和PDE3A3 因此开发PDE3A亚型选择性抑制剂对于治疗心血管疾病具有良好的前景 CellSignal 2007 19 1765 71JBiolChem 2002 277 38072 8ActaPharmacolSin2009 30 1 24 氨力农 米力农 伊诺昔酮 西洛他唑 CI 914 CI 930 LY195115都对血管平滑肌具有一定的舒张作用 米力农和氨力农主要对冠状血管 脑血管和肾动脉有效 西洛他唑对股动脉的作用明显优于肾动脉 研究表明 血管紧张素II和异丙肾上腺素可以诱导心肌细胞凋亡 其机制与PDE3活性下降有关 因此 维持PDE3一定的活性可能是治疗心衰的新策略 此外 PDE3抑制剂与 受体抑制剂的联合应用也能降低治疗的副作用 ProcNatlAcadSciUSA 2005 102 41 14771 6 ExpertOpinPharmacother 2007 8 13 2135 47 磷酸二酯酶同功酶III及抑制剂的研究 PDE同功酶选择性PDE种类 表 PDE同功酶及选择性PDEI PDE同功酶选择性PDEI IKS505a VinpocelinIIEMP 1IIISK F94120 SK F94836 siguazodan Org9935 CI 930 amrinone mirinone cliastamine motapizone enoxamineIVRP73401 RO20 1742 roplipram denbufyllineVSK F95654 zaprinast PDE同功酶在不同种系气道平滑肌分布 表 PDE同功酶在不同种系气道平滑肌分布 种系组织平滑肌PDE同功酶 犬气管I V牛气管I III IV豚鼠气管III IV人气管I V人支气管III IV V 磷酸二酯酶抑制剂 PDEI 的研究 磷酸二酯酶抑制剂茶碱 治疗哮喘和慢性阻塞性肺病 50年 作用机制 PDE抑制 拮抗腺苷受体 刺激儿茶酚胺分泌 抑制炎性介质 诱导B淋巴细胞 BC 凋亡 增加抑制性T淋巴细胞 TC 的数量和活性等 表现舒张气道平滑肌 强心 利尿 增强膈肌张力和增强免疫功能等 治疗哮喘的作用是确切的 但因缺乏选择性 对胃肠 中枢神经系统和心血管的副作用较大 随着对PDE同功酶的研究深入 其选择性抑制剂逐步被开发并用于临床 产生了更好的治疗效果 而且副作用明显减少 商品名 鲁南力康通用名 米力农注射液规格 5ml 5mgSFDA最早批准 国家二类新药国内独家生产 专利保护1987年首次在美国上市 法国赛诺非 圣德拉堡公司米力农 2004年国家科技进步二等奖 米力农的化学结构和作用 米力农的药理学 一 米力农 Milrinone 甲晴吡啶酮cAMP 心肌 cAMP通过以下途径调节蛋白激酶被激活 1 肌膜慢钙通道的磷酸化 促进Ca2 跨膜内流增加 2 收缩蛋白的磷酸化 使肌纤维收缩加强 收缩功能改善 3 肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活Ca2 ATP酶 舒张功能改善 血管平滑肌 支气管平滑肌 1 cGMP 2 cAMP Ca离子通道关闭 使平滑肌松弛 血管扩张 支气管扩张 阻力减少 氧和指数改善 1 外周小动脉扩张 使左心室后负荷减少 2 肺动脉扩张 降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压 3 外周容量血管扩张 回心血量减少 心脏前负荷降低 对右心功能的有益影响更大 米力农的药理学 三 3利尿作用PDEI的利尿作用包括两个方面 1 直接作用 通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率 增强利尿作用 2 间接作用 通过增强心功能 增加肾脏有效循环血量 增强利尿作用 4对神经内分泌的影响经过小剂量米力农治疗1周后 肾素 血管紧张素 醛固酮 有统计学意义 认为PDE抑制剂通过扩张血管 减轻心脏负荷 降低外周血管阻力 肾脏血流 而抑制了RAAS系统活性使HF的病理生理改变向良性循环转化 米力农的药代 药动学 在正常人静脉注射 血浆平均消除半衰期为0 3小时 而心衰患者静脉注射 血浆平均消除半衰期为2 3小时 静脉注射后2分钟开始出现血液动力学效应 5分钟达峰值 2小时后逐渐恢复接近基础水平 在一定范围内 疗效与给药剂量呈依赖关系 小剂量主要为正性肌力作用 大剂量 0 5ug kg min 扩张外周血管逐渐增加 代谢产物70 经肾脏排出 个体差异不大 肾功能不全者需减少用量 每日最大1 13mg kg 米力农的内科适应症 心衰合并窦房结和房室结功能障碍 存在缓慢性心律失常者急性心肌梗塞并发泵衰竭者心衰时洋地黄过量或中毒者晚期或难治性心衰 出现心影明显增大老年高龄患者出现急性心功能障碍者常规强心 利尿 扩血管效果不佳的III IV级心衰者慢性充血性心力衰竭患者合并肺动脉高压者慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者心源性休克和脓毒症性休克出现心肌抑制 米力农心血管外科适应症 体外循环后 心功能辅助围手术期小剂量应用有抗炎症反应CABG术后血管痉挛硝酸甘油 米力农 罂粟碱心脏原位移植术后心功能基础用药改善搭桥术后患者的内脏血流灌注防治心脏手术后右心功能不全合并肺动脉高压患者 首选肺动脉扩张NO 米力农 硝酸甘油瓣膜病心功能辅助对于左向右分流先心病外科手术极危险的两个并发症 低心排综合征和肺动脉高压危象同时具有治疗和预防作用 氨茶碱与米力农相比较 氨茶碱米力农 PDEI广谱窄谱治疗心衰辅助基础负荷量4 5mg kg37 5ug kg 50ug kg24h维持量0 5 0 7mg kg h0 375ug 0 75ug kg min抗炎 调节免疫 抗哮喘 副作用大小血药浓度窄宽安全范围小大 多巴酚丁胺与米力农相比较 多巴酚丁胺米力农HR加快慢SVR少多MVO2增加不增加诱发心绞痛 心律失常多少 受体下调24 48h出现耐药直接作用EF MAP提高提高周围血管痉挛扩张维持微循环功能弱强心脏舒张功能 静脉微量泵的使用方法 体重在50公斤以上的 体重每增加10公斤 24h总用量增加两支 一天最小用量20mg 4支 最大用量为1 13mg kg 关于米力农稳定性的研究证实 米力农治疗心力衰竭有较好的改善血流动力学的效应 用药3日病情即可明显改善 5 7日达最大疗程 肾功能不全患者的使用方法 米力农无负荷量使用 仅用0 5ug kg min维持静滴LBaruch等临床研究证明无负荷量 只给予维持量 0 5 g kg min维持输注30min后 血液动力学效应便明显表现出来 持续输注2h后肺毛细血管楔压 PCWP 与负荷量组相似 持续输注3h后心脏指数 CI 和米力农的血浆浓度也与负荷量组相似 LBaruch etal AmHeartJ 2001Feb 141 2 266 273 2007Anesthesiology 杂志报告德国柏林心脏中心麻醉学教授 的最新研究在充血性心衰用米力农 次吸入 分钟 每间隔 分钟重复一次 连续 分钟 可使患者的肺动脉压力明显降低 氧合指数改善 超声雾化吸入法 短期合理使用静脉米力农 1 改善临床症状及提供运动耐量2 改善血液动力学指标 CO 心输出量 Cl 心脏指数 SV 每搏量 EF 射血分数 RAP 右房压 PAP 肺动脉压 PCWP 肺毛细血管楔压 SVR 外周血管阻力 用药时的注意事项 因本药有较强的血管扩张作用 严重低血压和血容量不足者减量使用 合并用强利尿剂 托拉塞米 时 应注意纠正血容量不足与保持电解质平衡因其肾脏排泄 与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量或调整时间 与洋地黄 多巴胺 多巴酚丁胺 氨茶碱 去甲肾上腺素 硝酸酯类等合用时有协同作用与 受体阻滞剂 可达龙等合用 血流动力学效应不减弱 同时可对抗其负性肌力作用 不同负荷剂量对CHF的血流动力学的影响 CHF患者静脉负荷量即刻血流动力学变化 严重充血性心衰患者间歇米力农治疗的长期血流动力学观察 Hatz选择扩张性心肌病心功能III IV级的患者36例 平均年龄65 5 8 2岁 每次72h 间隔20天 共4次 负荷量50ug kg 10min 0 5ug kg min 72h静脉持续输入 结果显示 严重充血性心衰患者米力农间歇治疗的血流动力学的有效改善至少可维持在停药后4个月以上 这个令人鼓舞的结果对于终末期心衰患者有着重要意义 TIMEPAPPCWPSVRPVRCI Before38 1228 61555 354222 1122 05 0 5After72h29 8 21 5 1333 132 142 47 2 50 0 6 After4months31 5 5 23 7 1351 146 148 65 2 40 0 5 p 0 01 米力农VS多巴酚丁胺 米力农 多巴酚丁胺 对长期使用卡维地洛心衰患者的影响 Milrinoneversusdobutamineinheartfailuresubjectstreatedchronicallywithcarvedilol InternationalJournalofCardiology81 2001 141 149 多巴酚丁胺15 20 g kg min才表现出明显的血流动力学效应 两种药物不同的血流动力学影响证明对长期采用 受体阻滞剂的患者采用米力农治疗的优效性 结论 米力农与 受体阻滞剂联合治疗心衰取得良好的疗效 即使在 受体阻滞剂不断增加剂量的同时 在增加 受体阻滞剂用量的同时成功的停用米力农 患者的功能状态得到明显的改善 与联合治疗相关的死亡十分少见 TexasHeartInstituteJournal 2003 30 2 109 113 米力农与 受体阻滞剂联合治疗晚期心衰 DouglasLJennings MelissaLThompson TheAnnalsofPharmacotherapy 2009November Volume43 1 提高患者的耐受性 约88 92 的患者可以耐受二者联合用药 2 合用 受体阻滞剂有利于米力农的撤药 米力农对心肌细胞炎症和细胞凋亡因子的影响 重度心衰 EF 16 CI 1 81L min m2 n 10米力农 0 25 0 5 g kg minciv24h 检测米力农用药前后的细胞凋亡因子和炎症因子的改变 56 P 0 0023 53 55 P 0 000011 P 0 0007418 P 0 04420 P 0 001645 53 P 0 028 JournalofTranslationalMedicine2009 7 67 对比米力农与多巴酚丁胺 心衰患者预后 D期心衰患者 n 112 多巴酚丁胺 米力农 随访中位时间130d 0 4 0 2 g kg m 死亡率 随机 双盲 5 4 2 5 g kg m CircHeartFail 2009Jul 2 4 320 4 米力农多巴酚丁胺 n 112 n 70 未匹配 匹配 多巴酚丁胺治疗D期心衰患者所导致的死亡率比米力农高 时间 年 时间 年 生存率 米力农对肠系膜上动脉夹闭休克兔氧自由基的影响 米力农有抑制SMAO休克动物氧自由基的产生或 和清除其氧自由基的作用 对休克 缺血 再灌注损伤的治疗有益 治疗后MAP明显升高是由于米力农在其剂量适宜的情况下 其正性心肌收缩力作用大于血管扩张作用 从而改善组织灌注 JournalofPracticalMedicalTechniques June2010 Vol 17 No 6 ConstitutivePhosphodiesteraseActivityRestrictsSpontaneousBeatingRateofCardiacPacemakerCellsbySuppressingLocalCa2 Releases CircRes 2008Apr11 102 7 761 9 Figure1 SuppressionofPDEactivityinSANCsdramaticallyincreasescAMPandspontaneousbeatingrate Figure2 AcomparisonofrelativechangesinthespontaneousSANCbeatingrateproducedbyspecificinhibitorsofdifferentPDEsubtypes MilrinonefortheTreatmentofCerebralVasospasmAfterAneurysmalSubarachnoidHemorrhage Stroke 2008 39 893 898 动脉给予米力农8mgover30min 选择通向痉挛区的动脉 颈动脉或椎动脉 反复给药 最大量24mg 继0 5 g kg min逐渐加量到1 5 g kg min 心衰患者推荐剂量的两倍 持续静滴14天 HR 100次 分或BP下降20 停止加量 动脉注射米力农可使动脉直径扩张53 虽然同时引起轻微的心率加快 但整体的动脉血压没有改变 脑室灌注效果更佳 比较米力农通过脑室灌注和动脉注射给药两种途径改善犬脑动脉痉挛的实验 脑室灌注效果更好这是由于脑室内灌注可以提高血管痉挛区域的药物浓度 Nishiguchi Neurosurgery 2010Jan 66 1 158 64 TheEffectofMilrinoneonPlateletActivationasDeterminedbyTEG PlateletMapping 2009InternationalAnesthesiaResearchSocietyVol 108 No 5 May2009 CONCLUSIONS TherapeuticbloodconcentrationsofmilrinoneexhibitasignificantinhibitoryeffectonADPandAA inducedplateletactivationasdeterminedbyTEGPlateletMapping withoutaffectingtheconventionalkaolin activatedT