心力衰竭心肌细胞能量代谢及干预机制会议课件教学幻灯

祝善俊教授第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所 心力衰竭心肌细胞能量代谢及干预机制 心脏耗能位居所有器官之首 每天消耗6kgATP 搏动约10万次 向全身泵出10吨血液 心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能 为心脏收缩和舒张提供能量 若能量产生和利用的效率发生改变 心脏便会出现功能障碍 心脏的能量代谢 任何减少能量消耗的心力衰竭疗法 如 受体阻滞剂 ACEI ARB均可以改善心衰患者的预后 增加能量消耗的药物 如正性肌力药物 则增加心衰的死亡率 NeubauerS NEnglJMed 2007 356 1140 1151 心肌能量代谢受到关注的主要原因 调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略 主要内容 正常心肌能量代谢 2 糖酵解 极少 正常心肌的能量代谢 ATP来源 正常心肌的能量代谢 正常心肌的能量代谢过程 一 底物的利用 丙酮酸 葡萄糖 脂肪酸 糖酵解 脂酰CoA合成酶 乙酰CoA 丙酮酸脱氢酶 PDH 有氧状态 脂酰CoA 脂酰CoA 氧化 三羧酸循环 CO2 NADH Mitochondria cytoplasm Blood 肉毒脂酰转移酶 CPT 正常心肌的能量代谢过程 二 氧化磷酸化 线粒体外膜 线粒体内膜 Q H H H O2 H2O H ATP合酶 ADP Pi ATP NADH H NAD FADH2 FAD 三羧酸循环 游离脂肪酸 氧化 Mitochondria 正常心肌的能量代谢过程 三 ATP的转移和利用 心脏收缩 肌酸激酶能量穿梭机制 Mitochondria cytoplasm ATP ADP 线粒体肌酸激酶 肌酸 Cr 磷酸肌酸 PCr 肌纤维肌酸激酶 ADP 磷酸肌酸 PCr 肌酸 Cr ATP 正常心肌能量代谢 受不同因素调节 不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度 激素 冠脉流量 收缩力的状态以及营养状况所决定 心肌能量代谢受发育 饮食 病生状态等的动力调节 HussJM KellyDP Circulationresearch 2004 95 568 578 CHF心肌能量代谢变化 主要内容 2004年 VanBilsen等提出心肌代谢重构的概念 VanBilsenM etal CardiovascRes 2004 61 218 226 心肌代谢重构 metabolicremodeling 由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变 导致细胞结构和功能异常的现象 脂肪酸氧化作用受损 主要的心肌能量来源从脂肪酸 氧化变为糖酵解 重构过程至失代偿状态 心肌能量缺乏 RazeghiP etal Circulation 2001 102 2923 2931 PaolissoG etal Metabolism 1994 43 174 179 衰竭心肌的能量代谢 FFA氧化率正常或增加 葡萄糖摄取和糖酵解可能加速 心肌细胞处于代偿状态 心衰早期 心衰晚期 脂肪酸氧化受损可能继发于线粒体结构紊乱 PDH和CPT 1活性改变脂肪酸氧化的基因表达下调 BilsenMV CardiovasularRes 2009 81 420 428 衰竭心肌的能量代谢 ATP产生减少 心肌收缩 舒张功能障碍 IdeT etal CircRes 2001 88 529 35 QuigleyAF etal JCardFail 2000 6 47 55 CasademontJ etal HeartFailRev 2002 7 131 9 衰竭心肌的能量代谢 线粒体内膜ANT蛋白表达下降 cytoplasm ATP ADP 线粒体肌酸激酶 肌酸 Cr 磷酸肌酸 PCr 衰竭心肌的能量代谢 PPAR 调节心肌线粒体功能及脂肪酸氧化的重要核转录因子 PPAR 基因敲除鼠心肌脂肪酸氧化明显降低 而转基因鼠心肌脂肪酸氧化增强 研究发现 心衰患者心肌组织PPAR 的表达较正常心肌组织下降54 PPAR 受损可能导致心肌能量匮乏 KarbowskaJ etal CellMolBiolLett 2003 8 49 53 衰竭心肌能量代谢的基因调节 重要的核受体转录因子 PPAR 外源性配体 调脂药 内源性配体 长链脂肪酸 PPAR PPRE 脂肪酸氧化 FAO 基因 CD36 FATFABPFACSmCPT 1MCAD LCADUCP3 细胞核 PPAR 衰竭心肌能量代谢的基因调节 StanleyWC PhysiolRev 2005 85 1093 1129 重要的核转录共活化因子 PGC 1 衰竭心肌能量代谢的基因调节 可与PPAR 等多种核转录因子结合 UCP2位于线粒体内膜上 使氧化过程和磷酸化过程解偶联 导致ATP合成减少 我们前期的研究发现衰竭心肌UCP2表达升高 且随着心功能恶化 UCP2呈现进行性升高 并伴随着高能磷酸盐含量降低 解偶联蛋白2 UCP2 衰竭心肌的能量代谢 JenniferG DuncanandBrianN Finck ThePPAR PGC 1 AxisControlsCardiacEnergyMetabolisminHealthyandDiseasedMyocardium PPARResearch 2008 FirstStep Ref Webster MD PhD Acne Dermatol1996 8 237 268 慢性心衰治疗理念的进步 70年代 改善血流动力学紊乱 强心 利尿 扩血管 主要内容 CHF的代谢疗法 代谢重构在心衰治疗中的意义 拮抗神经体液 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 血管紧张素 受体拮抗剂 受体阻滞剂心衰缺能 底物的调节 1 增加葡萄糖氧化 曲美他嗪 Trimetazidine TMZ 2 抑制脂肪酸氧化 L 卡尼丁 L carnitine 3 增强呼吸链功能 辅酶Q104 补充磷酸肌酸5 Potentialtherapy promotemitochondriabiogenesis 我们之前的研究显示 使用卡维地洛阻断 3受体 可上调PPAR 这能通过作用于其靶基因及靶蛋白 从而改善心肌代谢重构 田颖 祝善俊 中华心血管病杂志 PPAR PPAR 靶基因及蛋白 调控糖脂代谢基因及蛋白 改善心肌代谢重构 卡维地洛 拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节 阻滞剂降低血FFA并抑制FFA摄取CHF患者体内交感系统激活 血和组织中儿茶酚胺水平增加将导致血FFA水平增加 卡维地洛能使CHF患者血FFA水平降低20 60 并降低心肌细胞对FFA的摄取 且能增加葡萄糖摄取 卡维地洛治疗心衰的巨大成功部分归功于其对心肌能量代谢的调节 WallhausTR etal Circulation 2001 103 2441 2446 拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节 阻滞剂降低血FFA并抑制FFA摄取 我们之前的工作 CHF病人vs健康人 P 0 01 美托洛尔组vs卡维地洛组 P 0 05各组内治疗前后 P 0 01 正常人 CHF患者 美托洛尔 卡维地洛 FFA FFA 田颖 祝善俊 中华老年心血管病杂志 2007 拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节 曲美他嗪抑制脂肪酸的氧化 进而活化PDH 增加葡萄糖氧化 对心肌细胞有保护作用 伴缺血的CHF患者随访13月 不伴缺血的CHF患者随访13月 FragassoG etal JAmCollCardiol 2006 48 992 998 心肌代谢疗法 底物的调节 增加葡萄糖氧化 曲美他嗪 L 卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子 它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFA转入线粒体 促进心肌由CHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化 使心肌能量代谢恢复正常 心肌代谢疗法 底物的调节 促进脂肪酸氧化 L 卡尼丁 肉毒碱缺乏脂肪酸 氧化障碍 游离脂肪酸增多 能量产生障碍 脂肪酸代谢产物堆积 辅酶Q10是呼吸链重要组成部分 它不但是电子传递链枢纽而且在调节线粒体的氧化应激上 发挥重要作用 心衰病人补充辅酶Q10可能增加ATP合成 对心肌有保护作用 心肌代谢疗法 底物的调节 增强呼吸链功能 辅酶Q10 磷酸肌酸 Pcr 是心肌代谢中一种主要供能物质 它参与了心肌的能量代谢 运输和分布过程 对心肌有保护作用 心肌代谢疗法 底物的调节 补充磷酸肌酸 增加线粒体生物合成 NRF 核呼吸因子 PGC 1 PPAR 线粒体生物合成 此二者是调控心肌脂肪酸分解和线粒体供能的枢纽 心肌代谢疗法 底物的调节 心肌代谢的争议与思考 脂肪酸 心肌