《皮肤性病学精品教学》药物性皮炎课件

第十六章药疹 皮肤科陆千琦 2 3 4 定义 药疹 drugeruption 亦称药物性皮炎 系药物通过注射 内服 吸入 栓剂 外用药吸收等途径进入人体后引起的皮肤粘膜炎症反应 严重者可累及机体的各个系统 注意与药物不良反应区别药物不良反应 adversedrugreactions ADR 系指正常剂量的药物用于预防 诊断 治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应 5 病因 1 个体因素遗传因素酶的缺陷机体病理生理因素 6 病因 2 药物因素 可以引起药疹的药物不胜枚举 但不同种类的药物致病的危险性不同 7 临床上易引起药疹的药物 1 抗生素 青霉素类包括半合成青霉素 如氨苄青霉素和羟氨苄青霉素 磺胺类 如复方磺胺甲噁唑 头孢菌素类 四环素类 氯霉素类 2 解热镇痛药 如阿司匹林 氨基比林 扑热息痛 保泰松等 此类药物常与其他药物制成复方制剂 商品名复杂 使用时应多加注意 警惕复方中药制剂 3 镇静催眠药及抗癫痫药 如苯巴比妥 苯妥英钠 卡马西平等 其中以苯巴比妥引起者较多 8 临床上易引起药疹的药物 4 异种血清制剂及疫苗 如破伤风抗毒素 狂犬病疫苗 蛇毒免疫血清等 5 各种生物制剂如粒细胞集落刺激因子 白细胞介素 2等另外抗痛风药物如别嘌呤醇也较常见 多引起重症药疹 实际上很难肯定哪一种药绝对不会引起药疹或其它不良反应 某些中药及制剂也有引起药疹的报道 9 病因 2 药物因素 药物特性含蛋白质药物 非蛋白质药物有机化学药物 无机化学药物人工合成药物 天然药物重金属盐类药物 轻金属盐类药物卤素化合药物中 碘 溴 氯 赋形剂 矫味剂 着色剂 杂质 10 病因 2 药物因素 药物结构 抗原决定簇导致过敏交叉敏感 Cross sensitivity 例如 磺胺与普鲁卡因氯丙嗪与非乃根 11 病因 2 药物因素 接触频度 接触愈久 诱发过敏的可能性愈大 给药途径 外用 口服 如磺胺类 抗组胺药 注射 口服 如抗生素 12 发病机制 药疹的发病机理十分复杂 其中有的目前尚未能阐明 13 1 超敏反应机制 是最重要的原因 它涉及机体因素和药物两方面 而前者是决定作用的内因 过敏体质只存在于少数人 所以 药疹的发生是一种个别现象 对具体人来说 致敏的药物通常为1种或数种 而且 在品种和数量上个体之间的差别很大 14 与药疹发生有关的超敏反应包括I型 如荨麻疹型药疹 型 如紫癜型药疹 型 如血管炎型药疹 及 型 如湿疹样及麻疹样药疹 剥脱性皮炎等 某些药物 如青霉素等 所致药疹既可以I型为主 亦可以 型或 型为主 也可能为两种或两种以上的变态反应同时参与 15 与超敏反应机制有关的药疹的特点 1 有一定的潜伏期2 只发生于少数过敏体质服药者3 皮损及病情轻重与药物的药理毒理作用及剂量无相关性4 临床表现复杂 皮损形态多样5 在高敏状态下可发生交叉过敏和多价过敏6 病程有一定自限性 抗过敏和糖皮质激素治疗常有效 16 2 非超敏反应机制 相对少见 可能机制有 免疫效应途径的非免疫活化 如阿司匹林过量反应与蓄积作用 老年人 肝肾功能不全碘化物长期使用参与药物代谢的酶缺陷或抑制 苯妥英超敏反应综合症 17 药疹的临床表现 药疹类型较多 下面仅就几个常见的药疹及重症药疹做一简单介绍 18 常见的药疹类型 19 固定性药疹 常见致敏药物 磺胺类 主要是复方新诺明 解热镇痛药 巴比妥类以及四环素类药物为多见 临床表现 病人服药后不久 即感局部皮肤瘙痒 出现红斑 上有水疱和大疱 抓后出现糜烂和渗出 遗有色素沉着斑 后每次复发均固定在同一部位 或再增加几处新发部位 20 皮损多数发于口 唇周以及生殖器皮肤黏膜交界处 也可发于肢端 躯干 间有发生在外伤部位或瘢痕边缘的 21 固定性药疹后色素沉着 22 荨麻疹样药疹 常见致敏药物 呋喃唑酮 痢特灵 引起的最常见 其他如血清制品 青霉素及 内酰胺类抗生素等均是引起该型药疹的重要原因 超敏反应机制 阿司匹林和其他非甾体类抗炎药也可引起 机制为这些药物可改变前列腺素代谢 促进肥大细胞脱颗粒 非超敏反应机制 全身广泛风团样发疹 其皮疹特点为发生大小不等的风团 这种风团性皮疹较一般荨麻疹色泽红 持续时间长 自觉瘙痒 可伴有刺痛 触痛 23 25 血管性水肿 26 荨麻疹样药疹 荨麻疹可作为唯一的症状出现 也可以伴随血清病样症状如发热 关节疼痛 淋巴结肿大甚至蛋白尿等 严重者可发生过敏性休克 27 麻疹型或猩红热型药疹 为最常见的类型 又称发疹型药疹 常见致敏药物 青霉素 尤其是半合成青霉素 磺胺类解热镇痛类巴比妥类等 28 麻疹型或猩红热型药疹 临床表现 皮疹特征为红斑 常常伴有泛发性小丘疹 瘙痒明显 多在首次用药后的1周内出现 也可出现在2周内 29 麻疹型药疹表现类似麻疹 皮损为散在或密集分布 针头至米粒大小的红色斑疹或斑丘疹 对称分布 可泛发全身 以躯干为多 严重者可伴发小出血点 31 猩红热型药疹初起为小片红斑 从面颈 上肢 躯干向下发展 于1 4天内遍布全身并相互融合 伴面部四肢肿胀 酷似猩红热的皮损 尤以皱褶部位及四肢屈侧更为明显 32 麻疹型或猩红热型药疹 本型病程约1 2周 皮损消退后可伴糠状脱屑 重的可密集全身 常伴有全身浅部淋巴结肿大 则应密切注意其可能发展成重型药疹 特别要注意致敏药物是抗惊厥药 长效磺胺或别嘌呤醇的 常见致敏药物 青霉素 链霉素 磺胺类及奎宁等药物患者多首先接触或外用这些药物后引起接触性皮炎 使皮肤敏感性增高 以后又使用了相同或相似药物导致 临床表现 皮损表现为大小不等的红斑 丘疹 丘疱疹及水疱 常融合成片 泛发全身 可继发糜烂 渗出 脱屑等 潜伏期和病程均相对较长可达一个月以上 湿疹样药疹 33 温州市第三人民医院皮肤性病科 34 35 紫癜样药疹 常见致敏药物 可由抗生素 巴比妥类 利尿剂等引起 可通过 型变态反应 引起血小板减少性紫癜 或 型变态反应 引起血管炎 介导 临床表现 轻者表现为双侧小腿红色瘀点或瘀斑 散在或密集分布 可略隆起于皮面 压之不褪色 有时可伴风团或中心发生小水疱或血疱 重者四肢躯干均可累及 可伴有关节肿痛 腹痛 血尿 便血等表现 36 痤疮样药疹 常见致敏药物主要是对溴 碘化合物过敏而起 长期应用糖皮质激素和避孕药也可引起 临床表现 皮损为毛囊性丘疹 丘脓疱疹等痤疮样皮损 但无白头粉刺或黑头粉刺 可以发于面部 也可发于前胸 后背 37 痤疮样药疹 38 光感性药疹 常见致敏药物 多由于使用冬眠灵 磺胺类 四环素类 灰黄霉素 补骨脂 喹诺酮类 吩噻嗪类及避孕药等后经日光或紫外线照射而发病 临床表现可分为两类 光毒反应性药疹 与药物剂量及紫外线照射剂量有关 任何人均可发生 多发生于曝光后7 8小时 仅在曝光部位出现与晒斑相似的皮损 光变态反应性药疹 仅少数人发生 有一定的潜伏期 表现为曝光部位出现湿疹样皮损 同时累及非曝光部位 病程较长 温州市第三人民医院皮肤性病科 39 40 多形红斑样药疹 常见致敏药物 多由磺胺类 解热镇痛类及巴比妥类等引起 临床表现 与多形红斑相似 多对称分布于四肢伸侧 躯干 皮损为豌豆至蚕豆大小 圆形或椭圆形水肿性红斑 丘疹 境界清楚 中心呈紫红色 虹膜现象 常出现水疱 自觉瘙痒 累及口腔及外生殖器黏膜时可疼痛 温州市第三人民医院皮肤性病科 41 42 重症多形红斑样药疹 多形红斑样药疹如皮损泛发全身并在原有皮损基础上出现大疱 糜烂及渗出 出现剧烈疼痛 高热 外周血白细胞可升高 肝肾功能损害及继发感染等 多伴有眼 鼻 口 外生殖器及肛门等腔口部位粘膜损害 称为重症多形红斑型药疹 属于重型药疹之一 病情凶险 可导致患者死亡 温州市第三人民医院皮肤性病科 43 重形多型红斑的皮疹 44 温州市第三人民医院皮肤性病科 45 46 温州市第三人民医院皮肤性病科 47 大疱性表皮松解型药疹 属于重型药疹之一 为药疹中最严重的类型 常见致敏药物 常由磺胺类 解热镇痛类 抗生素 巴比妥类等引起 48 大疱性表皮松解型药疹 临床表现特点 1 起病急 皮疹于1 4天遍布全身2 开始可表现全身皮肤及多腔口粘膜发生红斑 自觉瘙痒3 皮损迅速波及全身并出现大小不等的松弛性水疱或大疱 发展成大面积表皮坏死松解 30 体表面积 尼氏征阳性 触痛明显 4 各腔 口 鼻 肛门 外阴 口部位均为大疱 糜烂 大量渗出 严重者整个口腔 消化道粘膜或呼吸道粘膜脱出 5 全身中毒症状较重 伴高热40度左右 乏力 恶心 呕吐 腹泻 谵妄 昏迷等全身症状 6 严重者常因继发感染 肝肾功能衰竭 电解质紊乱 内脏出血等而死亡 49 大疱性表皮松解型药疹 50 51 52 剥脱性皮炎型药疹 属于重型药疹之一常见致敏药物 常由磺胺类 巴比妥类 抗癫痫药 解热镇痛类 抗生素等引起 部分患者是在麻疹型 猩红热型或湿疹型药疹的基础上继续用药或治疗不当所致 本型药疹病程较长 如不及时治疗 严重者常因全身衰竭或继发感染而死亡 53 剥脱性皮炎型药疹 临床特点 1 发病潜伏期长 3 4周 2 起病呈进行性加剧 3 皮疹前期以弥漫性水肿性红斑 渗出为主 后期以反复脱屑为主 4 可累及口腔粘膜和眼结膜5 常伴发热 浅淋巴结肿大和内脏损害 6 病程迁延 常为1 3个月或更长 54 后背部剥脱性皮炎 55 上胸部剥脱性皮炎的恢复期 56 药物超敏反应综合征 药物超敏反应综合征 drughypersensitivitysyndrome 又称伴发嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹 多见于环氧化酶缺陷的个体 发病机制 尚不十分清楚 可能分2个步序1 药物性代谢物与体内蛋白质组份结合引发T细胞活化 2 活化的T细胞激活了体内潜在的人类疱疹病毒6型 HHV 6 诱发单核细胞增多症样征候群 致敏药物 主要是抗癫痫药 苯妥英钠 苯巴比妥 卡马西平 磺胺类另外氨苯砜 别嘌呤醇 米诺环素 金制剂等也可引起 57 药物超敏反应综合症 临床特点 1 发病潜伏期长 2 6周 平均3周 2 皮疹持续 14天 表现为急性斑丘疹 大片水肿性红斑 紫癜 疱疹 脓疱 剥脱性皮炎等 面部水肿具有特征性 3 高热 肌肉关节酸痛 内脏损害 肝炎最常见 亦可累及肾 肺 心脏等 淋巴结肿大 4 血嗜酸粒细胞增多 1 0 x109 L 及淋巴细胞增多 异形等血液异常 肝酶 5 病程迁延 易反复 6 病死率约10 58 临床上将病情严重 死亡率较高的重症多形红斑型药疹 大疱性表皮松解型药疹 剥脱性皮炎型药疹及药物超敏反应综合征称为重型药疹 59 药疹的实验室检查 致敏药物的检测可分体内和体外试验两类 但目前的检测方法在敏感性 特异性及安全性等方面尚存在诸多不足 1 体内试验皮肤试验 以皮内试验较常用 准确高 如青霉素和普鲁卡因皮试 但阴性不能绝对排除过敏可能 斑贴试验对药物引起的接触性皮炎和湿疹样皮炎有意义 药物激发试验 药疹消退一段时间后 内服试验剂量 以探查可疑致敏药物 此试验仅适用于口服药物所致的较轻型药疹 同时疾病本身又要求必须使用该药治疗时 如抗结核药 抗癫痫药等 禁止应用于速发型变态反应性药疹和重型药疹患者 有一定危险性 60 药疹的实验室检查 2 体外试验体外试验安全性高 可选择嗜碱性粒细胞脱颗粒试验 放射变应原吸附试验 淋巴细胞转化试验 琼脂弥散试验等 但上述试验结果均不稳定 61 诊断和鉴别诊断 本病根据明确的服药史 潜伏期及各型药疹的典型临床皮损进行诊断 同时需排除具有类似皮损的其他皮肤病及发疹性传染病 如患者服用两种以上的药物 准确判断致敏药物将更为困难 应根据患者过去的服药史 药疹史及此次用药与发病的关系等信息加以综合分析 本病由于表现复杂 因此鉴别诊断也比较复杂 麻疹型或猩红热型药疹应与麻疹或猩红热进行鉴别 大疱性表皮松解型药疹应与葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征进行鉴别 生殖器部位的固定型药疹出现破溃时 应与生殖器疱疹 硬下疳等进行鉴别 62 诊断和鉴别诊断 1 病史多数患者服药史明显 药物和皮疹关系明显 2 临床特点从第一次服药到发疹都有一个致敏期 I型过敏反应致敏期较短 II型 III型 IV型的致敏期较长 初次服药过敏期长 再次服药过敏致敏期明显缩短 药疹多为全身性 对称分部 发展较快 数量较多 3 现代的免疫试验法并无实用的诊断价值 直到今天对药疹仍然缺乏可靠的实验诊断方法 63 药物超敏反应综合征的诊断依据 1 药疹2 血液学异常 嗜酸性粒细胞 1000 L或异形淋巴细胞阳性3 系统受累淋巴结肿大直径 2cm 肝炎间质性肾炎间质性肺炎心肌炎同时符合以上3项为确诊病例 64 药物超敏反应综合征的诊断 日本标准 主要条件1 应用某些特殊药物后发生红斑疹 进而发展为红皮病 2 停药后皮疹持续2周以上 3 发热 38 4 肝功能异常 5 血象异常 WBC 11000 mm3 非典型L 5 E 1500 mm3 6 淋巴结肿大 7 HHV 6活化 诊断完全型 必须具备以上7项 不全型 必须具备1 5项 第4项亦可为其他内脏受损 日本卫生 劳动 福利部 2003年 65 预防 1 询问既往药疹史 2 合理用药 皮试 青霉素 血清制品 普鲁卡因避免滥用药物熟悉药物结构 以防交叉致敏 3 注意 警告性症状 即在用药过程中出现原因不明的红斑 丘疹 风团或全身皮肤瘙痒的症状 4 提高警惕性 对有明显家族及个人变态反应性疾病的患者 用药要慎重 5 将已知致敏药物记入患者病历首页或建立 药物禁忌卡 制度 66 药疹的治疗 药疹确诊后首先应立即停用一切可疑药物 再根据不同类型进行处理 多饮水或补液 加速致敏药物排泄 67 1 轻型药疹的治疗 停用致敏药物后 皮损多迅速消退 可给予抗组胺剂 维生素C等 必要时给予中等剂量泼尼松 30 60mg d 皮损消退后可逐渐减量直至停药 局部若以红斑 丘疹为主可外用炉甘石洗剂或糖皮质激素霜剂 以糜烂渗出为主可用0 1 利凡诺尔 3 硼酸溶液等湿敷 68 2 重型药疹的治疗 均需住院治疗 需从患者入院之初就必须制定周密的治疗方案 防止各种并发症和继发感染 提高生存率 并使之不发生或减少后遗症 69 2 重型药疹的治疗原则 1 及早足量使用糖皮质激素 原则 及早 足量 持续一般可给氢化可的松300 400mg d静滴 或用地塞米松10 20mg d 分2次静滴 70 激素使用时注意事项 A 连续 缓滴 B 勿随意更换制剂品种 C 勿随意改变给药途径 D 缓慢减量 E 酌用维持量 F 注意副反应 71 糖皮质激素如足量 病情应在3 5天内控制 如未满意控制应加大剂量 增加原剂量的1 3 1 2 待皮损颜色转淡 无新发皮损 体温下降后可逐渐减量 72 经大剂量激素治疗仍未见效的危重病例可使用激素冲击疗法 常用甲基泼尼松龙 按15 30mg kg d计量 或用等效量地塞米松 酌加KCl1g qd3 5天 而后恢复至冲击前用量 注意点 1 冲击前血电解质 肝 肾 心 肺功能无明显异常 2 无溃疡病 糖尿病 高血压 青光眼等 3 滴注持续时间不应 2小时 4 冲击过程中应做心脏监护 5 猝死是最严重并发症 亦可发生过敏休克 急性胰腺炎 高血糖 高血压等 73 2 防治继发感染 是降低死亡率的关键之一 应强调消毒隔离 抗生素并非常规预防感染的唯一手段如有感染存在 选用抗生素时应注意避免使用易过敏药物 特别应注意交叉过敏或多价过敏 可结合细菌学检查结果选用过敏反应发生较少的抗生素 如红霉素 林可霉素等 如抗生素治疗效果不佳应注意有无真菌感染的可能 74 3 加强支持疗法可创造稳定的个体环境 同时改善患者的生存质量 由于高热 进食困难 创面大量渗出或皮肤大片剥脱等常导致低蛋白血症 水电解质紊乱 应及时加以纠正 必要时可输入新鲜血液 血浆或清蛋白以维持胶体渗透压 可有效减少渗出 若伴有肝脏损害 应加强保肝治疗 注意和预防大剂量糖皮质激素引起的不良反应 75 4 免疫球蛋白静脉滴注疗法 IVIG 免疫球蛋白静脉滴注疗法 IVIG 用于TEN等重症药疹始于上世纪90年代 Dwyer 1994 Wehrli 1998 IVIG作用机制尚未明 可能在不同病种的作用不同 已提出的有 1 抗基因型抗体作用 2 对T及B细胞功能的直接抑制 3 通过Ig内的抗Fas抗体阻抑Fas CD95 受体以抑制角质形成细胞的凋亡 用量常按200 800mg Kg d计算 i v gtt qdx4 5日 亦有按2g Kg d计算 连用2日 3日或5日 用药中需严密监测可能出现的不良反应 如头痛 无菌性脑膜炎 偏头痛 流感样征候 发热等 76 5 血浆置换 Plasmaexchange 在不影响正常血循环前提下除去患者体内含有异常物质的血浆 等量回输正常血浆给患者 以达到控制病情目的 国外报道较多 按公式计算 置换一个血浆容量的血浆 可使血液中异常物质降低70 再次置换 可再下降20 通常隔日或隔2日置换一次 共3 5次为一个疗程 注意进出液量之间的平衡 防止心肺衰竭及过敏反应 77 6 加强护理及外用药物治疗是缩短病程 成功治疗的重要保障 给予高蛋白高碳水化合物饮食 注意保暖 可每天更换无菌被单对皮损面积广 糜烂渗出重者局部可用3 硼酸溶液或生理盐水湿敷 同时注意防止褥疮的发生 累及黏膜者应特别注意眼睛的护理 需定期冲洗以减少感染及防止球睑结膜粘连 闭眼困难者可用油纱布覆盖以防角膜长久暴露而损伤 78 思考题 药疹的定义常见的易引起药疹的药物有几类 药疹有哪几种类型 哪几种最常见 哪几种最严重 与超敏反应机制有关的药疹的特点是什么 药疹的治疗最主要的是什么 什么是重症药疹 其治疗原则是什么 79 药疹的定义 药疹 drugeruption 亦称药物性皮炎 系药物通过注射 内服 吸入 栓剂 外用药吸收等途径进入人体后引起的皮肤粘膜炎症反应 严重者可累及机体的各个系统 80 药疹有哪几种类型 哪几种最常见 哪几种最严重 药疹有以下几种类型 固定型药疹 荨麻疹型药疹 麻疹样或猩红热样药疹 湿疹型药疹 紫癜型药疹 多形红斑型药疹 大疱性表皮松解型药疹 剥脱性皮炎型药疹 痤疮样药疹 光感性药疹 其中最常见的药疹有 固定型药疹 荨麻疹型药疹 麻疹样或猩红热样药疹最严重的药疹有 重症多形红斑性药疹 大疱性表皮松解型药疹 剥脱性皮炎型药疹 81 常见的易引起药疹的药物有几类 抗生素 青霉素类 磺胺类 头孢菌素类 四环素类 氯霉素类等 解热镇痛药 如阿司匹林 保泰松等 镇静催眠药及抗癫痫药 如苯