基因多态性与环磷酰胺课件

基因多态性与环磷酰胺心脏毒性的关系 殷秋忆20161011 环磷酰胺的代谢 GSTP 环磷酰胺的心脏毒性 毒性 严重的心肌心包炎心脏填塞心律失常心力衰竭 机制 直接损伤内皮氧化应激损伤线粒体缺乏GSTP心型脂肪酸结合蛋白和肉毒碱脂酰转移酶的减少 CTX的治疗窗较窄 不良反应包括心脏毒性 肝毒性 神经毒性 性腺抑制 膀胱毒性 骨髓抑制等 且其疗效和不良反应的个体差异大 药物基因组学的研究进展提示 与CTX体内过程有关的代谢酶和转运体等的基因多态性 可能与CTX疗效及不良反应的个体差异密切相关 相关基因 CYP2B6 CYP2C19ABCB1 CBR1GSTA1 CYBA ABCC2 NCF4NCF4 B cellNHLCYP2B6CYP2C19为证实Yuleetal CTX及其代谢产物的清除下降可导致儿童B cellNHL复发风险升高 METHODS 方案 COPADM具体 环磷酰胺250mg m2bid d2 3 4长春新碱2 0mg m2 d1氢化泼尼松60mg m2 day d1 7多柔比星60mg m2 d2甲氨蝶呤3g m2 d1亚叶酸15mg m2 poq6h鞘内甲氨蝶呤 氢化可的松8 15mg d2 6 样本收集 B cellNHL患者49例收集血浆样本644个环磷酰胺 250mg m2bid d2 3 4共6个doseDose1 d2使用环磷酰胺前 后1h 2h 4h 6h 12hDose5 d4使用环磷酰胺前 后1h 2h 4h 6h 12h RESULTS Dose5vsdose1CPCL 3 68 1 43vs1 83 1 07L h m2 Dose5vsdose1CPAUC 4 7 1 7vs10 3 5 3mg ml min Dose1Cmax9 8 114 6ug ml 15 120min Dose5Cmax8 53 53 7ug ml 15 60min RESULTS Dose5vsDose1所有代谢产物的AUC0 6h显著增加Dose1DCCPAUC0 6h对无进展生存期具有负相关影响 再度恶化患者vs无病生存患者 Doses1and5DCCPAUC0 6h分别高74 and38 RESULTS 与CYP2B6纯合子野生型相比dose1 1 54 0 11vs2 20 0 31L h m2 dose5 3 12 0 17vs4 35 0 37L h m2 2 CYP2B6 6对CTXCL有显著影响 至少1个变异的等位基因与CL下降有关 RESULTS CYP2C19 17对CTXCL无显著影响 略有下降趋势与CYP2C19野生型纯合子相比dose1 1 49 0 19L h m2vs1 94 0 19L h m2 dose5 3 12 0 36L h m2vs3 86 0 25L h m2 RESULTS Dose1环磷酰胺CL与生存率的关系Dose5环磷酰胺CL与生存率的关系环磷酰胺的清除与无病生存率无明显相关性 RESULTS C Dose1DCCPAUC0 6h与生存率的关系 D Dose5DCCPAUC0 6h与生存率的关系相关基因多态性对CP代谢产物CXCP DCCP KetoCP AUC未发现有影响 结论 本研究结果不支持CXT代谢与儿童B cellNHL复发之间的联系 证实了CYP2B6基因型对CTX药代动力学有影响 CTX的药理学变化对临床结果没有明确的影响 R CHOPvs R ACVBP毒性比较 分别研究R ACVBP R CHOP与SNP的相关性 结论 Yaoetal 的研究未发现ABCB1SNP与 3血液毒性和胃肠毒性的关系 CTX和多柔比星治疗的乳腺癌患者 可能由于未覆盖本文研究的rs2229109 因此rs2229109被认为是特异的多态性 CBR1的变异型可预测相关化疗毒性 CBR1的两个SNP位于21号染色体 位置靠近 处于高锁链状态 可能是两个变异型产生相同的结果的原因 ABCB1andCBR1多态性与CHOP相关方案产生的骨髓及消化道毒性相关 106例新诊断DLBCL方案 R CHOP21SNPs 15个基因19个多态型 平均剂量 R CHOP21利妥昔单抗121 1mg m2环磷酰胺232 0mg m2阿霉素15 0mg m2长春新碱0 42mg m2强的松161 0mg m2 基因多态性与EFS的关系 Figure1aGSTA1rs3957357CT TT 3 yearEFS 69 4 GSTA1rs3957357CC 3 yearEFS 40 9 Figure1bCYBArs4673TT 3 yearEFS 42 9 CYBArs4673CT CC 3 yearEFS 62 9 基因多态性与EFS的关系 Figure1cABCC2rs17222723AT AA 3 yearEFS 37 5 ABCC2rs17222723TT 3 yearEFS 65 3 相关基因多态性与2 4度心脏毒性的关系 123 658 18 6 NCF4rs1883112AG GG基因型 P 0 023 为2 4级心脏毒性的独立风险因子 结论 许多基因多态性影响烷化剂的解毒 GSTA1rs3957357 和阿霉素药效学 CYBArs4673 可预测接受R CHOP21治疗的DLBCL患者的EFSNCF4rs1883112 NADPH氧化酶和调节ROS产生相关 可作为R CHOP21毒性的潜在保护基因 参考文献 DRossi SRasi SFranceschetti etal AnalysisofthehostpharmacogeneticbackgroundforpredictionofoutcomeandtoxicityindiffuselargeB celllymphomatreatedwithR CHOP21 Leukemia 2009 23 1118 1126 CleliaMadeddua MartinoDeiddab AlessandraPirasb etal Pathophysiologyofcardiotoxicityinducedbynonanthracyclinechemotherapy ItalianFederationofCardiology 2016 Vol17 suppl1 LarsP Jordheim VincentRibrag Herv Ghesquieresetal SinglenucleotidepolymorphismsinABCB1andCBR1canpredicttoxicitytoR CHOPtyperegimensinpatientswithdiffusenon Hodgkinlymphoma haematologica2015 100 e205 GarethJ Veal MichaelCole Giri