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2 + 2环加成反应机理的理论研究摘要:2 + 2环加成反应是有机化学中非常重要的一类反应，其机理的研究一直是实验和理论工作者关注的课题之一。本文从理论的角度综述了三类2 + 2环加成反应的反应机理，即简单烯烃或炔烃参与的环加成反应、累积双键体系参与的环加成反应以及稀土钍化合物参与的环加成反应。得出对于简单的烯烃或炔烃之间的环加成反应一般是按双自由基机理进行，而其他两类反应主要按协同机理或两性离子方式进行，并且从前线分子轨道作用理论角度分析了产生不同反应机理的原因。关键词:环加成反应 累积双键体系 双自由基机理 协同机理 两性离子1 引言 环加成反应是有机化学中非常重要的一类反应，Woodward 和Hoffmann 的对称守恒理论1，2，福井谦一的前线轨道理论3，4以及唐敖庆的发展性的工作5等都预示了2 + 2热环加成反应“同面-异面”协同方式2s + 2a发生是对称性允许的。Bader 教授6，7很早就指出，在由一个分子或两个孤立分子所组成的体系中，平衡点的核构型变化应该发生在与HOMO 和LUMO 乘积的正负号一致的简正振动的方向上才是有利的。Person8将Bader 的此论述应用于反应坐标上的非平衡点，指出在有利的反应坐标上HOMO 和LUMO 的对称性必须一致。然而，实际上反应发生的难易与过程中许多因素有关，如核排斥能的变化、电子在空间的分布状况、轨道的重叠程度、基团空间位阻和电子效应等，而以2s + 2a方式进行的环加成反应并不能保证轨道重叠尽可能大或者核排斥能小。究竟反应过程按什么方式进行是有利的，这需要从理论计算得到反应可能的过渡态，比较不同通道控制步骤的能垒( 或活化自由能) ，才能回答此问题。本文根据我们多年来在环加成方面的工作经验针对三类2 + 2环加成反应进行总结和探讨，包括: ( 1) 烯烃或炔烃参与的2 + 2 环加成反应; ( 2 ) 累积双键体系X=Y= Z参与的2 + 2环加成反应; ( 3 ) 有稀土元素钍参与的2 + 2环加成反应，为指导实验研究提供一些理论依据.2 烯烃或炔烃参与的2 + 2环加成反应 含杂烯烃( RRC X，X = O，NH，S) 与烯烃的热环加成反应是有机化学中常用来构成四元杂环的反应: 早年我们采用UHF /3-21G 计算方法对X= O的反应9的理论研究发现，反应存在三种可能的反应通道，即存在两种不同的双自由基机理和一种协同2s + 2a机理，其中双自由基反应机理包含CC键先形成和CO键先形成。计算结果表明，CC键先形成的过程要比CO键先形成的反应容易，图1给出了反应的最优途径，这里INTt 表示反式中间体( trans) ，而INTg 表示旁式中间体( gauche) 。从反应位垒数据来看，反应的第一步是速控步骤，即TSg 和TSt 相对于反应物的能量为95. 0 和90. 5 kJ /mol，而从旁式中间闭环的过渡态TSc 相对于旁式中间体INTg 的位垒为33. 6 kJ /mol。协同反应2s+ 2a的过渡态能量很高( 294. 8kJ /mol) ，所以这种机理不可能发生。究其原因可能是因为此过渡态是一种扭曲的结构，环张力大并且前线轨道重叠不是太有效。而对于X NH和X S的情况基本上与X= O的类似1012，在这里不作赘述。1995 年，Bernardi 等13 采用MCSCF /4-31G 方法对于二腈基乙烯与羟基乙烯的环加成反应进行理论计算，通过考虑极性和非极性溶剂，得出溶剂不会改变两步的双自由基反应机理，但是极性溶剂使得旁式过渡态比反式过渡态更稳定。此工作基本上否定Huisgen 等1417 实验推测的两性离子中间体的反应过程。环戊炔烃与烯烃的反应机理研究较多，争议也较大。Fitjer 等的实验观察到顺式烯烃生成顺式加成产物，反式烯烃生成反式产物18，19，一般来说，分步的双自由基机理是无法说明这种构型保持的。因此，Fitjer 等18提出环戊炔烃单重态具有一个反对称的HOMO 轨道，这与烯烃的LUMO 轨道符合Woodward-Hoffmann 规则，这种想法也得到早期的理论研究20支持。但是Gilbert 等21 却提出2s +2a反应机理来解释这种立体选择性。接着Olivella等22通过一系列的MNDO-CI 计算得出反应按分步的双自由基机理进行而这种高的立体选择性以双自由基中间体的寿命非常短来解释。后来，Gilbert等23，24用半经验AM1 方法得到了一种新的中间体结构来解释这种立体选择性，但是这种结构用从头算方法是无法得到的25。zkan 研究组25 和Bachrach 研究组26 分别采用DFT UB3LYP 方法提出了如图2 所示的反应机理，并指出反应经过协同的2 + 1过程与双自由基过程的能垒接近，而且前者略为有利( 2. 54. 6 kJ /mol) ，与采用RC-CCSD( T ) 方法和大基组得到的结果一致( 1. 74. 6kJ /mol) 27。炔烃的聚合反应也是一类重要的环加成反应，这种反应可以用来构成苯分子。实验研究认为，叔丁基和氟代乙炔分子三聚反应可以在低于0条件下合成苯28，29，其可能的反应机理最近由余志祥研究组30 采用UB3LYP /6-31G ( d ) 进行研究，实际计算中只采用氟取代的乙炔。计算结果表明，两个分子接近生成反式双自由基中间体的过程是整个反应的速控步骤，其活化位垒为67. 3kJ /mol，而其活化自由能也只有103. 3kJ /mol，所以反应很容易进行。丙二烯与烯烃的2 + 2环加成反应是20 世纪60 和70 年代实验研究的热门课题，当时有人认为反应按协同2s + 2a机理进行31，也有人认为是2s +2s + 2s机理32，但是更多的人认为是自由基反应3335。到了80 年代，人们的观点基本上趋于双自由基反应过程。Pasto 等进行系列研究3639认为，烯烃分子先进攻丙二烯的中心碳原子，形成烯丙基中间体，然后环合生成四元环产物。1991 年，本课题组40采用半经验AM1 对丙二烯与乙烯2 + 2环加成反应机理进行计算表明，反应是经过双自由基中间体来进行的，反应的第一步是速控步骤，乙烯分子既可以进攻丙二烯的中间碳原子也可以进攻其中一端的碳原子，所得的反应位垒分别为100. 1kJ /mol 和94. 4kJ /mol，即这是一个竞争过程。分析其前线分子轨道可知，两个最高占据轨道( HOMO) 是简并的，两个最低空轨道( LUMO) 也是简并的，因而其性质与简单的烯烃类似，反应机理也类似。对于简单的硅烯和烯烃的反应，Gorden 等41采用MRMP /6-311G( d，p) / /CAS ( 8，8 ) /6-31G( d)方法得出双自由基反应机理比协同反应机理能垒低约44. 3 kJ /mol，但是对于一些特殊取代基取代的硅烯与取代的炔烃的反应却是按协同反应机理进行42，原因在于这种硅烯的HOMO 轨道的主要成分在硅原子上。对于硅烯和锗烯的反应，Pavelka 等却认为是经过双自由基反应机理进行的43。文献中也对在Si( 100) 表面的2 + 2环加成反应机理的理论研究有所报道4346，机理上也有一些争议，如认为经过双自由基中间体机理43，44 和协同反应机理.2 + 2 光环加成反应一般被认为是经过双自由基中间体机理来进行的，这与传统的教科书中描写的简单烯烃与烯烃的光环加成反应可以按2s +2s方式进行是相抵触的，事实上这种仅基于单占轨道-单占轨道( SOMO-SOMO) 相互作用并没有考虑实际分子激发后几何构型的变化，所得出的结论就不一定是合理的，如乙烯激发后两个亚甲基之间相互垂直，每个亚甲基上各占一个电子，即变成一个双自由基结构，所以不可能发生2s + 2s反应。理论研究一般以丙烯醛与乙烯反应作为研究对象，例如Robb 研究组47，48，Humbel 研究组49以及Jaque 研究组50的理论计算，他们认为反应中丙烯醛作为激发态分子参与反应。也有烯烃激发的反应，如2-呋喃酮与乙烯的反应，DFT 和CASSCF 研究51认为反应是经过双自由基中间体进行的。3 累积双键体系X Y Z参与的2 + 2环加成反应 常见的累积双键体系中中性分子有烯酮( X =CH2，Y = C，Z = O) ，烯酮亚胺( X = CH2，Y = C，Z =NH) ，异氰酸( X = NH，Y = C，Z = O) 等，而阳离子体系有烯酮亚胺阳离子( X = CH2，Y = C，Z = NH2+ ) ，2-氮杂丙二烯( X = CH2，Y = N + ，Z = CH2) ，1，2-二氮杂丙二烯( X = CH2，Y = N + ，Z = NH) 。由这些分子参与的反应与前面讨论的简单烯烃分子的反应不同，主要表现在这些反应一般按协同非同步，或两性离子反应机理进行，而不是按双自由基反应机理进行。理论研究烯酮亚胺和异氰酸参与的2 + 2环加成反应很少，并且其机理也类似于烯酮2 + 2环加成反应。对于烯酮亚胺阳离子参与的反应一般生成四元环产物，但是2-氮杂丙二烯参与的反应既可以生成四元环产物，也可以生成六元环产物，而1，2-二氮杂丙二烯主要发生3 + 2加成反应生成五元环产物。下面主要讨论烯酮、烯酮亚胺阳离子和2-氮杂丙二烯阳离子参与的2 + 2环加成反应。 3. 1 烯酮2 + 2环加成反应有关烯酮的2 + 2环加成反应研究最多的是烯酮与亚胺的反应，因为此反应可以用来合成-内酰胺，即青霉素抗生素中一个重要的组成部分具体可参见一些综述工作5264，理论研究此类反应机理也比较多6576。在1992 年，我们在HF /3-21G 计算的基础上提出了如图3 所示的“2 1 + 1”的反应机理55，后续的研究也进一步肯定了此反应机理63，70。1993 年Yamabe 等56 采用MP2 /6-31G*方法对CH2 C O + CH2 X( X = CH2，NH，O)反应机理进行研究，也提出了相同的前线分子轨道作用图，他们定义为两个单中心轨道作用( two onecenterorbital interactions) ，并且指出，当两种作用中的一种作用占主导时，反应就会导致两性离子中间体的产生。取代基效应的研究63 证实NH2 CHNH + FCH C O 的反应就是经过旁式的两性离子中间体来进行的。也有人提出反应经过反式两性离子中间体，但是我们认为67，这种反式中间体可能不在生成四元环产物的反应途径上，而可能是实验上得到六元环副产物的中间体77，同时反式中间体若想生成四元环产物，必须经过键的旋转，立体选择性很难保持，这与实验事实有些相悖。2002 年，Venturini 和Gonzlez76采用CASPT2 和CASSCF 的方法修正了他们以前所提的机理，指出虽然可以优化出反式和旁式的中间体，但是这两个中间体之间无法相连，也即反应经过旁式过渡态到旁式中间体，最后闭环生成四元环产物是最可能的反应通道，或者直接经过一个过渡态生成产物。 理论研究烯酮与烯烃7882，烯酮与醛8284的反应机理也有报道，一般认为反应是经过旁式过渡态来进行，即协同非同步的反应机理，前线轨道的作用与图3 类似。2002 年，Deubel82 采用电荷分解分析方案得出在过渡态时发生的电荷迁移量，其中对于烯酮与乙烯的反应，乙烯HOMO 有0. 318e 电荷迁移到烯酮的LUMO 上，同时烯酮的HOMO 有0. 181e 电荷迁移到乙烯的LUMO 上; 而对于烯酮与甲醛的反应，甲醛NHOMO 有0. 223e 电荷迁移到烯酮LUMO 上，同时烯酮HOMO 轨道有0. 214e 电荷迁移到甲醛的LUMO 轨道上，证明了我们所提如图3 的前线轨道作用使得过渡态稳定的结论是合理的。3. 2 烯酮亚胺阳离子和2-氮杂丙二烯阳离子参与的2 + 2环加成反应 烯酮亚胺阳离子与烯烃的2 + 2环加成反应是实验研究热门课题，包括分子间8590 和分子内9198环加成反应。2001 年，我们99采用密度泛函BHandHLYP / 6-31G( d) 的方法研究了该反应的反应机理，由于烯酮亚胺阳离子是缺电子体系，其HOMO 轨道能级很低，很难提供电子给烯烃的LUMO 轨道，所以实际上主要的分子轨道作用是烯酮亚胺阳离子的LUMO 轨道与烯烃的HOMO 轨道的作用( 见图4) ，即反应先发生2 + 1过程。当体系中没有取代基时，N 原子上的正电荷无法转移到其他基团上形成碳正离子，所以反应是按协同机理进行; 当烯酮亚胺的端碳原子上被两个甲基或两个氯原子取代时，由于这些基团可以稳定碳正离子( 见图5a) ，所以反应先发生2 + 1过程生成一个三元环的中间体，然后再扩环生成四元环产物; 当烯烃的一侧碳原子上被两个氯原子取代时，由于烯烃中的两个碳原子不等价，即图4a 中的烯烃两个碳与烯酮亚胺阳离子的中心碳原子接近的程度也不一样，导致产生如图5b 所示的中间体。而烯酮亚胺阳离子与亚胺的反应不管是否有取代基都会形成如图5c 这样的中间体100。2-氮杂丙二烯与烯酮亚胺的反应有些不同，反应既可以生成四元环产物，也可以生成六元环产物，其前线轨道的作用主要发生在2-氮杂丙二烯的一个端碳原子上，而不是中间的N 原子上( 见图4b) 101，这可能是导致不同产物产生的原因。4 稀土钍化合物参与的2 + 2环加成反应 一般来说，2s + 2s环加成在热化学上是禁阻的反应，但是我们最近采用B3LYP / genecp ( Th元素采用Stuttgart 相对论修正的有效核势基组，其他元素用6-31G* ) 研究钍氮102和钍氧103化合物相互转换以及与不饱和烯烃或炔烃反应时发现，优化出来的过渡态结构中参与2 + 2加成的4 个原子都处于同一平面上，这在形式上是一个2s +2s环加成反应。分析其前线分子轨道，我们发现这是两个1 + 1的反应过程，即也是2 1 + 1反应过程( 见图6，以钍氮化合物为例) ，但是这里的2 1 + 1与前面烯酮参与反应的机理有些区别，即现在的两个1 + 1发生在同一个平面上，并且其中钍氮化合物的LUMO 轨道是钍的一个d 轨道，可以从乙炔分子中接收电子( 如图6a 所示) ，而钍氮化合物的HOMO-1 轨道主要成分是在氮原子上的p 轨道，Th 上所占的比例可以忽略不计，所以N 上的电子可以流动到炔烃上，这两种作用构成一个电子移动的环路。在过渡态时，大约有0. 08e 电子从炔烃部分迁移到钍氮化合物部分，说明图6a 的作用比图6b 的作用大。计算得到钍氮化合物与炔烃反应的活化位垒为109. 2kJ /mol，这与实验的60 温度条件基本上吻合103。钍氮化合物与Ph2 C O 的作用在室温下就可以生成钍氧化合物，其反应过程就是先经过2 + 2环加成生成一个四元环中间产物，然后再开环生成钍氧化合物。加成和开环的过渡态结构中主要涉及的4 个原子都在同一平面上，其反应机理也可以用图6 类似的前线轨道作用来解释。5 总结及展望环加成反应机理的探讨是古老但是持续发展的研究领域，这是因为通过环加成反应可以构成各种大小不同的环状化合物，从机理研究角度来说，存在双自由基反应机理、协同反应机理和两性离子反应机理，产生不同机理的原因是多方面的，但是前线分子轨道的作用毫无疑问是主要因素。由于催化剂的引入可以产生一些特殊的环状化合物，所以对于环加成反应研究目前的热点课题有: ( 1) 过渡金属催化的环加成反应; ( 2) Lewis 酸或碱催化的环加成反应; ( 3) 酶催化的环加成反应。可以肯定，随着理论计算方法的不断完善和计算机的快速发展，对于环加成反应机理的理解和探索必将会为指导实验研究提供有利的帮助参考文献1 Woodward R B， Hoffmann R The Conservation of OrbitalSymmetry NY: Academic Press，19692 Woodward R B，Hoffmann R Angew Chem Int Ed Engl ，1969，8: 7818533 Fukui K Acc Chem Res ，1971，4: 57644 福井谦一( Fukui K ) 化学反应与电子轨道( ChemicalReaction and Electron Orbital) 北京: 科学出版社( Beijing:Science Press) ，19855 唐敖庆( Tang A Q) 中国科学A 辑( Science in China SeriesA) ，1975，18( 2) : 2132286 Bader R F W Mol Phys ，1960，3: 1371517 Bader R F W Can J Chem ，1962，40: 116411758 Pearson R G Acc Chem Res ，1971，4: 1521609 Chen G J，Fang D C，Fu X Y Int J Quantum Chem QCS，1989，23: 50150810 陈光巨( Chen G J) ，傅孝愿( Fu X Y) 北京师范大学学报( 自然科学版)( J BeijingNorm Univ Nat Sci ) ，1990，( 3) : 899111 陈光巨( Chen G J) ，傅孝愿( Fu X Y) ，唐敖庆( Tang A Q) 高等学校化学学报( Chem J Chin Univ ) ，1992，13:51351612 Chen G J，Fu X Y，Tang A Q Chin J Chem ，1992，3:19319413 Bernardi F，Pappalardo R R，Robb M A，Venturini A J MolStruc THEOCHEM，1995，357: 333614 Bruckner R，Huisgen R，Schmid J Tetrahedron Lett ，1990，31: 7129713215 Huisgen R Acc Chem Res ，1977，10: 11712416 Huisgen R Acc Chem Res ，1977，10: 19920617 Huisgen R Pure Appl Chem ，1980，32: 2283229518 Fitjer L， Kliebisch V，Wehle D， Modaressi S TetrahedronLett ，1982，23: 166116619 Fitjer L，Modaressi S Tetrahedron Lett ，1993，24: 5495549820 Olivella S，Pericas M A，Riera A，Sole A J Am ChemSoc ，1986，108: 6884688821 Gilbert J C，Baze M E J Am Chem Soc ，1986，106:1885188622 Olivella S，Pericas M A，Riera A，Sole A J Chem SocPerkin Trans ，1986，2: 61361723 Gilbert J C，Kirschner S Tetrahedron Lett ，1993，34: 59960224 Gilbert J C，Kirschner S Tetrahedron Lett ，1993，34: 60360625 zkan I，Kinal A J Org Chem ，2004，69: 5390539426 Bachrach S M，Gilbert J C J Org Chem ，2004，69: 6357636427 Kinal A，Piecuch P J Phys Chem A，2006，110: 36737828 Viehe H G，Mernyi D I R，Oth J F M，Valange P AngewChem Int Ed ，1964，3: 74674729 Viehe H G，Mernyi D I R，Oth J F M，Senders J RValangeP Angew Chem Int Ed ，1964，3: 75575830 Yao Z K，Yu Z X J Am Chem Soc ，2011，133: 108641087731 Kiefer E F，Okamura M Y J Am Chem Soc ，1968，90:4187418932 Pasto D J J Am Chem Soc ，1979，101: 374633 Dai S H，Dolbier W R J Am Chem Soc ，1972，94:3946395234 Dolbier W R，Dai S H J Am Chem Soc ，1968，90:5028503035 Jacobs T L，McClenon J R，Muscio D J J Am Chem Soc ，1969，91: 6038604136 Pasto D J，Warren S E，Morrison M A J Org Chem ，1981，46: 2837284137 Pasto D J，Warren S E J Am Chem Soc ，1982，104:3670367638 Pasto D J，Yang S H J Am Chem Soc ，1984，106: 15215739 Pasto D J，Yang S H J Org Chem ，1986，51: 3611361940 张绍文( Zhang S W) ，方德彩( Fang D C) ，傅孝愿( Fu X Y) 化学物理学报( Chin J Chem Phys ) ，1991，4: 42242941 Gorden M S，Barton T J，Nakano H J Am Chem Soc ，1997，119: 119661197342 Yoshizawa K，Kondo Y，Kang S Y，Naka A， Ishikawa MOrganometallics，2002，21: 3271327743 Pavelka L C，Baines K M Organometallics，2011，30: 2261227144 Lu X J Am Chem Soc ，2003，125: 6384638545 Wang Y，Ma J，Inagaki S，Pei Y J Phys Chem B，2005，109: 5199520646 Ryan P M，Teague L C，Boland J J J Am Chem Soc ，2009，131: 6768677447 Bernardi F，Olivucci M，Robb M A Chem Soc Rev ，1996，25: 32132848 Reguero M， Olivucci M， Bernardi F， Robb M A J AmChem Soc ，1994，116: 2103211449 Bertrand C，Bouguant J，Pete J P，Humbel S J Mol Struc( THEOCHEM) ，2001，538: 16517750 Jaque P， Toro-Labb A，Geerlings P， Proft F D J PhysChem A，2009，113: 33234451 Cucarull-Gonzlez J R，Hernando J，Alibs R，Figueredo M，Front J，Rodrguez-Santago L， Sodupe M J Org Chem ，2010，75: 4392440152 Holden K G Chemistry and Biology of -Lactam Antibiotics，Vol 2 ( Eds Morin R B，Gorman M ) NY: Academic，198253 Muller L L， Hamer J 1， 2-Cycloaddition Reaction TheFormation of Three- and Four-Membered Heterocycles NY:Interscience，196754 Thomas R C Recent Progress in the Chemical Synthesis ofAntibiotics ( Eds Lukacs G， Ohno M ) Berlin: Springer-Verlag，199055 Fang D C，Fu X Y Int J Quantum Chem ，1992，43: 66967656 Yamabe S，Minato T， Osamura Y J Chem Soc ChemCommun ，1993，4