儿童巨细胞病毒感染王天有课件

儿童巨细胞病毒感染CytomegalovirusinfectioninChildren 王天有首都儿科研究所附属儿童医院 内容 概述流行病学致病机理临床表现诊断治疗预防 概述 世界各地感染极为普遍 成人抗体阳性率可达60 100 无地域 社会经济地位和文化背景差异流行广 起病早先天性感染常见 可留后遗症免疫功能低下者的机会性 致死性感染之一 流行病学 国外 发达国家CMV抗体阳性率40 80 美国CMV是宫内感染最常见 1 的新生儿受到影响 是导致耳聋的首要原因和学习障碍的主要因素英国伦敦每年60万活产中 1800人患先天性HCMV感染 5 出现双耳聋和神经系统缺陷发展中国家80 3岁以前感染 成人期均感染 流行病学 国内 武汉 上海 北京 沈阳4地孕早期妇女抗CMV IgG94 9 1岁抗CMV IgG82 5 1 3岁抗CMV IgG84 8 3 7岁抗CMV IgG83 4 7 14岁抗CMV IgG87 2 武汉1995 1999 首儿所先天性CMV感染流调 先天性CMV感染共收入1756例新生儿本组母亲1752例 孕期血清IgG阴性9 23 阳性90 77 母亲孕期活动感染51例 占2 90 再发性感染49例 占2 79 原发性感染2例 占0 11 母孕CMVIgG阴性年龄分布 婴儿期生后CMV感染结果 210例婴儿入选本队列研究1岁龄IgG阳性判定为婴儿期CMV感染去除先天感染和围产期感染 210例中生后感染98例 感染率58 33 98 168 结合前期先天性和围产期感染率计算 1岁龄总CMV感染率 0 23 1 0 23 20 27 1 1 0 23 20 27 58 33 66 99 首儿所流调结果 北京地区孕妇CMVIgG阳性率高 原发感染少见本研究先天CMV感染率为0 23 围产期感染为20 27 婴儿期生后感染为58 33 1岁龄婴儿的CMV总感染构成百分比为66 99 围产期和生后感染对婴儿近期健康没有明显的影响 CMV 1957年首次分离出 人类是唯一宿主235 kb双链DNA病毒 属疱疹病毒科病毒大 有100多种蛋白体内复制迅速细胞感染后 产生核内包涵体使细胞巨细胞变包涵体 装配核壳场所胞饮方式出胞 形成子病毒 感染临近细胞 CMV CMV病毒存在于眼泪 唾液 尿液 精液 血液 乳汁损伤T 细胞免疫巨细胞包涵体是具有代表性的病理特征组织损伤由于细胞溶解和血管内皮受损播散性感染是由于白细胞和血管内内皮受损潜伏感染者血浆单核细胞略升高 易感人群 生理性免疫低下胎儿 新生儿 婴幼儿免疫抑制化疗 放疗 移植患者 长期应用免疫抑制剂者 CMV感染的特点 感染广泛 2 3y 90 隐性感染潜伏感染多途径传播宿主的正常免疫功能起制约作用临床多见潜伏 再激活感染呈多脏器侵犯 人巨细胞病毒传播途径的特点 血行传播输注血液或血制品母 婴间 垂直传播 脏器或组织移植唾液腺 尿液传播 人 人 水平传播 乳汁传播 哺乳期传播 精液传播 性接触传播 致病机制 吸附病毒不复制潜伏感染穿入基因整合到宿主DNA细胞转化复制病毒少量复制不全感染形成包涵体巨细胞变活动性感染 病毒 持续性活动性感染 T细胞功能受损杀伤T细胞受抑制 型MHC呈递病毒抗原辅助T细胞受损 型MHC降解自然杀伤细胞功能受抑制细胞凋亡 补体介导的溶细胞作用以及化学介质聚集 CMV的组织嗜性 病理学表明任何器官都能受到CMV感染病毒复制细胞水平观察CMV在体内传播潜能是基于广泛的靶细胞 CMV嗜细胞性 主要靶细胞上皮细胞 内皮细胞 成纤维细胞易感细胞白细胞特殊实质细胞神经细胞 平滑肌细胞 肝细胞 CMV组织嗜性与年龄的关系 胎儿及婴儿期神经系统 唾液腺 单核 巨噬细胞系统年长儿唾液腺和肾脏免疫抑制者肺部 全身播散性感染 CMV器官嗜性与年龄关系 宫内感染的胎儿和新生儿中枢神经系统损害和先天畸形婴幼儿肝炎或肺炎 排毒部位和排毒量最多 唾液腺泌尿系统 CMV与宿主细胞的相互作用 CMV吸附穿入宿主细胞与细胞表面特异性受体有关CMV侵入宿主后 具有潜伏 活动性特征CMV与宿主细胞作用 形成四种感染类型 CMV四种感染类型 1 产毒性感染或活动性感染重者 感染细胞产生包涵体 细胞巨细胞病变 受感染细胞溶解 死亡轻者 由受染细胞释出子代病毒 感染其它细胞 病变扩散 产毒 潜伏 CMV四种感染类型 2 潜伏感染原发感染后 CMV可长期潜伏在宿主体内细胞转化CMV基因整合至宿主细胞DNA内 表达病毒抗原宿主细胞因病毒基因整合而发生转化和增生不全感染CMV在细胞中少量复制 无或极少发生细胞形态改变 感染的次序 原发感染初次感染CMV 此前血清中缺乏任何CMV特异性抗体 6个月以下婴儿需排除从母体被动获得特异性IgG再发感染有CMV感染史 体内检测不到病毒 病毒抗体 蛋白和核酸 至少4周后重新出现感染证据 可由内源性潜伏病毒重新激活或外源性的不同毒株再次感染引起 感染的时间 先天性感染CMV感染母亲子女 生后 14d内证实有CMV感染围生期感染CMV感染母亲子女 生后14d内未发现CMV感染 于生后3 12周内证实有感染 多经产道和母乳感染生后感染出生12周内无感染证据 12周后证实有CMV感染 可为原发感染 也可是再发感染 临床征象 症状性感染有CMV感染相关的症状和体征 并排除其他病因 2个或2个以上系统 器官时 全身性感染 多见于先天性感染 处于产毒型感染阶段亚临床型感染病毒有复制 无临床症状 但有相应体征和器官功能改变无症状性感染病毒处于潜伏状态 无临床体征和器官功能改变 CMV感染的间接效应 CMV感染除直接导致终末器官病变外 在统计学上与移植排斥 细菌或真菌的二次感染有关抗CMV药物可有效减少上述间接效应的发生率 CMV的潜伏 再激活 CMV具有潜伏 活化的生物学特性一旦侵入人体将长期或终身存在于体内在免疫正常的健康个体多呈无症状感染免疫低下 抑制个体易引起多系统播散性疾病或单一器官损害 临床表现 CMV感染的临床表现 多数无症状与EBV感染临床经过不同发热等症状持续2周以上可有并发症 如外周神经损伤 溶血性贫血 血小板减少性紫癜 肺炎 视网膜炎 消化道溃疡 脑炎等 临床表现 肝脏受累 肝炎 巨细胞病毒16 4 广州 31 189 肝衰 婴幼儿肝衰30 1 为CMV感染 302医院 9 13 临床表现 血液系统异常 ITP CMV阳性率71 9 山东 44例ITP患儿 贫血46例 35 4 血小板减少35例 26 19 粒细胞减少4例 3 1 全血细胞减少5例 3 8 血液系统并发症29例占22 3 异型淋巴细胞11例 8 5 传染性单核细胞增多综合征特发性血小板减少性紫癜自身免疫性溶血性贫血病毒相关性噬血细胞综合征免疫功能 27 15 体液免疫异常 71 14 细胞免疫异常 北京儿童医院130例CMV感染 先天性CMV感染 临床特点 90 在新生儿期无临床证据辅助检查结果提示肝胆 血液 神经系统受累5 具有典型表现 新生儿黄疸 肝脾肿大 瘀斑 血小板减少 智能迟缓 脑室钙化 运动功能障碍 神经性耳聋 脉络膜视网膜炎 宫内发育迟缓流产 死胎 病死率10 15 除神经系统 听力异常外 存活着经治疗其他症状可在数周内得到控制 PCR检测27例畸形及死亡新生儿CMV感染的脏器分布 脏器检数阳性数阳性率 胸腺11654 6脑13753 9肝261350 0肺26623 1脾15320 0肾25728 0心2528 0淋巴腺100唾液腺111 1合计1414531 91 先天性CMV感染 后遗症 5 出生后1 2年或数年出现后遗症智能迟缓新生儿期无症状感染者 7 15 听力丧失脑瘫脉络膜视网膜病变 先天性CMV感染 后遗症风险因素 母亲孕期原发感染神经系统异常体征头颅CT异常征象小头畸形脑脊液蛋白含量增加脉络膜视网膜炎 围产期和新生儿期感染 多数在新生儿期无临床症状及后遗症少数胎龄小的早产儿有神经精神发育异常应注意听力丧失 脉络膜视网膜炎 脑积水等母亲血清CMV抗体阳性者在围生期 新生儿期经输血感染CMV与先天性CMV感染的症状相似 先天性CMV感染 鉴别诊断 TORCHS细菌 病毒 真菌感染代谢性疾病 可有肝功能异常 肝脾肿大 血小板减少 贫血 脑积水等 免疫功能抑制者CMV感染 潜伏感染的激活血制品输注引起的感染直接发病临床表现与免疫受损程度有关发热 粒细胞减少 皮疹 关节疼痛 转氨酶升高预示移植患者原发感染发生 器官移植患儿CMV感染 移植器官功能受损肺炎 消化道溃疡 肝炎真菌感染 艾滋病患儿CMV感染 视网膜炎食道炎 结肠炎 肝炎脑炎 外周神经受损肺炎 诊断 诊断方法 病毒培养金标准 为活动性感染的指标之一特异性抗体检测间接证实CMV存在 CMV IgM阳性意义 1 CMV原发感染 2 远期感染后呈持续阳性状态 3 其他疱疹类病毒感染造成的交叉反应 4 体内类风湿因子引起的假阳性 诊断方法 抗原血症检测 多核白细胞中pp65抗原 CMV活动性感染的指标 荧光实时定量PCR检测 DNA拷贝数对判定CMV活动性感染有重要意义 病毒mRNA的核酸序列依赖性扩增法 NASBA 检测 表示病毒复制的开始 是病毒活动性感染的早期指标 特异性抗体分析 IgG IgM 未感染 需排除窗口期 以及变异等 IgG IgM 感染早期 观察抗体转归 排除非特异性等 IgG IgM 继往感染 免疫功能受损的 无反应能力者等 IgG IgM 激活感染 再感染 非特异性 少数高免疫状况等 诊断 活动性CMV感染 受染器官相应症状 体征生后活动性CMV感染以肺炎和肝炎多见活动性感染指标血或尿病毒培养 pp65抗原血症 CMV DNA拷贝数 病毒mRNA检测 CMV IgM阳性等有器官 组织标本病毒检测阳性证据 实验室检查 产前 产前诊断标本 先天性CMV感染胎儿的肾脏是病毒复制的主要部位 病毒可通过尿液排入羊水中 是理想标本产前诊断最佳时间 妊娠21 23周 母体感染后至少6 9周方可在羊水中检测到病毒 而造成胎儿严重疾病的感染通常发生在妊娠的最初12周内分界岭 14d区别先天性和生后感染方法 病毒分离培养 普通PCR法和定量PCR法 实验室检查 先天性CMV感染 生后3周内检查尿液 唾液直接病毒分离病毒DNA病毒抗原血液CMV IgM CMV IgG病毒血症 活动性感染 实验室检查 免疫抑制者 困难血清学检测价值有限CMV IgG提示既往感染器官供者CMV阳性 器官受者CMV阴性 移植后即发生CMV病 提示原发感染血液中病毒检测有意义免疫荧光法或定量PCR测定白细胞中CMV抗原有临床价值 治疗 治疗 抗病毒治疗 对免疫抑制者有益抗病毒治疗对严重先天性CMV感染疗效 免疫正常无症状或轻度症状者HCMV感染无需抗病毒治疗副作用粒细胞减少 血小板减少 肝功能受损致癌性等 抗病毒治疗 指征 免疫抑制者有明显CMV性疾病 如间质性肺炎 黄疸型肝炎或淤胆型肝炎 脑炎和视网膜脉络膜炎 累及黄斑而致盲 临床表现 CMV感染脏器受累实验室检查 CMV活动性感染的依据 HCMVpp65抗原血症 HCMV IgM 白细胞内HCMV DNA拷贝数移植后预防性用药先天性CMV感染患儿有中枢神经损伤 为防止听力损害 恶化婴儿期活动性感染大年龄 症状不明显的患儿可先不予治疗 但需临床密切观察 抗病毒治疗 药物 首选药物 更昔洛韦 GCV 具有较高的靶胞选择性GCV口服生物利用度仅6 需静脉给药 抗病毒治疗 更昔洛韦 诱导治疗 5mg kg 每12h1次 2 3周维持治疗 5mg kg 1次 d 5 7d 总疗程3 4周诱导治疗3周无效 考虑耐药毒株感染或继发耐药维持阶段疾病进展 可再次诱导治疗维持期免疫抑制因素未能解除 应延长维持疗程或采用免疫抑制期 每周3 5次用药 抗病毒治疗 更昔洛韦 监测血常规和肝肾功能停药指征黄疸加重肝功能恶化血小板 25 109 L粒细胞 0 5 109 L 或降至用药前水平50 抗病毒治疗 缬更昔洛韦 用于治疗艾滋病患者CMV视网膜炎和移植患者预防用药口服后在肠壁和肝脏代谢为活化型GCV 生物利用度为62 4 900mg相当于静脉注射GCV5mg kg诱导治疗900mg 2次 d 21d 维持900mg 1次 d 肾功不全者减量目前尚未对儿童用药安全性进行评估 抗病毒治疗 膦甲酸 口服生物利用度低 采用静脉用药经尿液排泄 30 药物沉积于骨 牙和软骨 并能迅速分布于脑脊液不良反应是肾毒性一般作为替代用药 单用GCV 出现疾病进展 可单用或与GCV联用诱导治疗 60mg kg 每8h1次 2 3周 免疫抑制者需维持治疗 90 120mg kg 1次 d 抗病毒疗效评估 临床评估患儿的临床症状 体征改善病毒学评估CMVpp65抗原血症消失 白细胞内CMV DNA拷贝数降低 预防 预防 一般预防 手部卫生护理或接触HCMV感染婴幼儿和免疫抑制者尿和唾液后减少血制品输注引起的感染使用HCMV抗体阴性血制品冷冻去甘油红细胞 去除活粒细胞 洗涤红细胞 去除白细胞组分 预防 阻断母婴传播 孕妇手部卫生 教育已感染HCMV婴儿可继续母乳喂养 无需处理早产和低出生体重儿需处理带病毒母乳后喂养带病毒