医药卫生膜性肾病的诊断与治疗进展课件

内容 1概念 2流行病学 3临床表现 4膜性肾病的诊断 5膜性肾病的治疗 6小结 膜性肾病的概念 膜性肾病是成人肾病综合征中最常见的病理类型之一 常伴有大量的蛋白尿 低白蛋白血症 高脂血症 浮肿 迄今为止 膜性肾病的病因及发病机制尚不清楚 治疗方案尚不一致 现对诊断与治疗进展进行讨论 膜性肾病的流行病学 膜性肾病是成人肾病综合征中最常见的病理类型 膜性肾病占成人肾病综合征的25 成年人男性多见 男 女 2 1 膜性肾病约2 3为原发性膜性肾病 1 3为继发性膜性肾病 最常见的继发性疾病有系统性红斑狼疮 感染 乙肝 丙肝 肿瘤 肺癌 结肠癌 肾癌 乳腺癌 胃癌等 大约50 患者在肾活检时可发现肿瘤 也有40 50 患者其蛋白尿出现早于肿瘤出现的临床症状和体征达数月甚至数年之久 特发性膜性肾病在儿童很少见 如果儿童出现膜性肾病考虑乙肝相关性肾炎 部分年轻患者可自行缓解 成人乙肝病毒相关性肾炎自行缓解罕见 部分进入终末期肾衰 特发性膜性肾病的临床表现 蛋白尿占100 大量蛋白尿和肾病综合症占60 70 30 40 无症状性的蛋白尿 浮肿占70 80 血尿仅有30 40 为镜下血尿 肉眼血尿及红细胞管型非常罕见 高血压占10 20 高脂血症占60 70 胆固醇 甘油三脂 特发性膜性肾病的临床表现 低密度胆固醇及极低密度胆固醇升高 高密度脂蛋白正常或降低 易于发生动脉粥样硬化 肾功能不全 20 肾病综合症易于b发 感染 高凝状态 血小板的数增加和激活 血液内 因子及纤维蛋白原增加 抗凝血酶 丢失 故膜性肾病易于发生静脉血栓形成 肾静脉血栓形成的形成高达11 35 肺栓塞占17 以老年人最为多见 膜性肾病的诊断 临床表现病理特点除外继发性膜性肾病 光镜 病变特点早期为上皮细胞 足细胞 下免疫复合物沉积物伴有基膜 钉突 形成 引起肾小球毛细血管壁呈均匀一致增厚 不伴细胞增生性病变为特征 病变早期与微小病变不易鉴别 随着疾病的进展 在基底膜上皮细胞侧出现钉突样改变 以后基底膜明显增厚 随后免疫复合物吸收 GBM呈串链性改变 GBM明显增厚使毛细血管壁狭窄或闭塞 免疫荧光 lgG 沿肾小球毛细管壁细颗粒状沉积 电镜分为五期 期 肾小球基膜的上皮侧有散在的电子致密物沉积 期 基膜上皮侧大量致密物沉积 其间有钉突 期 钉突顶部逐渐扩大并相互联合 使基膜形成双层之梯状结构 期 双层结构融合而呈不规则增厚 呈链条状改变 部分致密物吸收呈块状透明区 形成虫蚀状结构 期 消散期 V期膜性肾病 恢复期 膜性肾病的治疗进展 膜性肾病的一般治疗 低盐 低蛋白 低脂饮食 大量蛋白漏出者可用低蛋白饮食加开同 中药 黄芪60g 另包 山药30g 苡米仁30g 赤小豆30g水熬成粥 水肿者可用利尿剂 速尿 双克 利了 和螺内脂 膜性肾病的治疗进展 膜性肾病的一般治疗 控制血压目标值尿蛋白 1g血压 125 75mmHg尿蛋白 1g血压 130 85mmHg选用药物ACEI ARB 降压效果不好时可选用 CCB 膜性肾病的治疗进展 膜性肾病的一般治疗 控制高血脂 胆固醇升高者用他汀类药物甘油三脂升高者用贝特类药物二者都高者采用中药 血脂康高凝状态的预防 指征纤维蛋白原 6g l血清白蛋白 20g l抗凝血酶浓度 70 D D二聚体 1mg l 免疫抑制剂的治疗 糖皮质激素糖皮质激素联合细胞毒类药物促肾上腺皮质激素环孢素A CsA 霉酚酸脂 MMF 爱若华他克莫司FK506抗CD20单克隆抗体 糖皮质激素 糖皮质激素是第一个用来治疗膜性肾病的药物 1997年美国联合组报告膜性肾病 肾综表现 用强的松口服治疗 23个月时随访治疗组和对照组无差别 Cattran报告158例成肾综的膜性肾病患者应用强的松45mg d 与安慰剂对照研究 两组肾功能和蛋白尿变化无差别 目前的研究资料显示口服强的松治疗膜性肾病患者 肾综缓解和保护肾功能方面无效 糖皮质激素联合细胞毒类药物 糖皮质激素联合细胞毒类药物在缓解蛋白尿和肾脏存活方面已证明有效 循证医学A级 糖皮质激素 苯丁酸氮芥方案 意大利方案 甲基强的松龙 苯丁酸氮芥 1 3 5月 前三天静脉点滴甲龙1g d 随后27天口服甲泼尼松0 4mg kg d 2 4 6月口服苯丁酸氮芥0 2mg kg d 总疗程6个月 两组接受同样的对症治疗 经10年的观察治疗组不论在肾综的缓解率还是肾脏的存活率 92 Vs60 都显著优于对照组 糖皮质激素联合细胞毒类药物 糖皮质激素 环磷酰胺 MP CTX与MP CH 做对照 MP CTX CTX为2 5mg kg d 43例 MP CH组44例 结果3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率分别为93 和82 2年复发率分别为25 0 和30 5 两组肾功能保持正常 提示环磷酰胺和苯丁酸氮芥都可用于膜性肾病蛋白尿的治疗和延缓肾衰进展 目前认为糖皮质激素联合环磷酰胺治疗有效 并优于MP CH方案 且副作用相对较少 糖皮质激素联合细胞毒类药物 糖皮质激素 硫唑嘌呤方案 泼尼松联合硫唑嘌呤随机对照前瞻性研究 10年随访结果显示无论在降低尿蛋白还是保护肾功能方面都无显效 故硫唑嘌呤不作为膜性肾病的常用药物 长期用细胞毒类药物 需要注意细胞毒类药物的副作用 骨髓抑制 肿瘤 及生育的抑制 以及出血性膀胱炎 据文献报告CTX累积量 36g 不增加肿瘤的风险 CTX 36g则明显增加恶性肿瘤的风险 关于性腺 CTX导致卵巢功能的衰竭与年龄和剂量有关 年龄 30岁 CTX导致100 的卵巢功能减退 20 30岁 CTX导致50 的卵巢功能减退 年龄 20岁 CTX导致13 的卵巢功能减退 同样闭经也与年龄有关系 20岁时 CTX累积20 4g可以导致闭经 30岁时 CTX积累9 3g导致闭经 40岁时 累积CTX5 2g导致闭经 静脉冲击CTX与口服CTX治疗IMN 研究为前瞻性 小样本研究 样本为33例 二组均给予强的松0 5mg kg d治疗1年 口服CTX A组 17例 口服CTX1 5 2mg kg d 6月 静脉CTX B组 16例 静脉CTX治疗500mg 月 6月DedeFetal JNEPHROL2008 21 4 560 5 结果 A组为口服CTXB组为静脉CTXP为AB两组比较 结论 CTX联合激素治疗膜性肾病 在保护肾功能及诱导缓解方面效果肯定 静脉使用CTX与口服CTX比较 能显著增加血白蛋白水平 促肾上腺皮质激素 促肾上腺皮质激素 ACTH 对特发性膜性肾病的治疗尚佳 BergAL等首先报道合成的ACTH治疗8例膜性肾病一年后 其中7例尿蛋白完全缓解 另有作者报告7例膜性肾病 5例完全缓解 2例因副作用而停用ACTH Ponticelli报道特发性膜性肾病 肾综 患者采用PM 细胞毒 6月周期疗法 与IM合成的ACTH1mg 2次 w 2次初步结果 两组累积总的缓解病例数分别为15 16与14 16 尿蛋白量在细胞毒药物组从5 1g d下降为2 1g d ACTH组6 0g d降至0 3g d 在ATCH组无明显副作用 结果提示大多数特发性膜性肾病 肾综 均有良好的治疗反应 但无显著性差异 霉酚酸酯治疗IMN MMF是一种用于器官移植的免疫抑制剂关于MMF治疗IMN的研究较少 如何选择最佳剂量 疗程等还需进一步前瞻性对照试验证实 单用MMF治疗IMN ACEI 他汀类 低盐低蛋白饮食 MMF2g d 12个月 DussolB etal AmJKidneyDis2008 52 699 705 结论 12月单用MMF不能减少尿蛋白 肌肝比值 12月单用MMF不能增加部分缓解及完全缓解率 MMF组严重的副作用有4例 20 局限性 样本例数少 随访时间较短 MMF 激素VSCTX 激素 二组激素用法 口服强的松0 5mg kgqodX6月 然后每周减5mg 第1 3 5月前3天MP1g d静滴X3天 MMF组 IMN32例 MMF1g bid 12月 CTX组 IMN32例 CTX1 5mg kg d 12月 随访时间 中位数为23月 11 46月 BrantenAJ etal AmJKidneyDis 2007 50248 256 结论 治疗12月MMF可以减少蛋白尿及改善肾功能 MMF与CTX组比较 中的副作用无差别 MMF与CTX比较未显示出更好的效果及耐受 香港另一项随访15个月的对照研究 结论与此相同 我们的经验是 MMF 糖皮质激素治疗IMN1期有效率达70 以上 chanTM etalNephrology2007 12567 581 爱诺华 来氟米特 治疗膜性肾病 抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NF kB的激活抗病毒作用抑制抗体产生抑制细胞粘附抑制Th1 Th2平衡 爱诺华 来氟米特 治疗膜性肾病 我们临床观察和国内的开放 前瞻 对照研究对膜性肾病1期 减少尿蛋白 提高血清蛋白水平缓解时间多数在12周内与MMF比较疗效无显著差异不良反应轻微用法及剂量 爱诺华40 50毫克 3d 20 30毫克 天 疗程3 6个月 环孢素A治疗膜性肾病 很多非对照的研究报道CSA是一个好的降尿蛋白药物 研究表明CSA可导致50 60 的肾病综合症缓解 北美11家肾病中心51例肾功能正常 肾综水平尿蛋白4 8mg d 糖皮质激素抵抗的特发性的膜性肾病患者 在控制血压和限制低蛋白饮食基础上 对照组为低剂量的激素 安慰剂 治疗组为低剂量的激素 CSA 3 7 2 0kg d 6个月后 蛋白缓解的治疗组达到75 对照组仅为22 环孢素A治疗膜性肾病 GoumenosD等 激素联合CsA与激素 细胞毒的疗效的比较 甲龙联合CsA组46例 激素 细胞毒组31例 结果环孢素组的缓解率为85 而细胞毒组缓解率为55 P 0 01 在缓解的51例患者中 有21 复发 占37 5 其中CsA组复发率16例 而细胞毒组复发率为5例 两组复发率无差别 在复发的13例中 再次给激素和CsA治疗后有92 再次得到缓解 结论 激素联合环孢素治疗膜性肾病有较高的缓解率 对大量的蛋白尿 进展性肾功能减退的高危患者 尤其适合 但停药后复发率高 临床需重视环孢素的副作用 特别是肝肾毒性 回顾分析 回顾分析了10年来CsA治疗膜性肾病的重要文献 CsA治疗膜性肾病 肾病综合征缓解率 80 资料显示不支持单独使用CsA治疗膜性肾病 与激素联合使用可更有效诱导缓解 复发率较高 小剂量 2 3mg kg d 长疗程 18 24月 长期随访并重复肾活检未发现CsA肾毒性的征象 但随时间延长 再即使已缓解的病例中也可减慢性组织损伤的加重 因此 对长期使用者仍应高度警惕 他克莫司 FK506 治疗膜性肾病 第一个FK506治疗膜性肾病RCT研究FK506组 25例 0 05mg kg d 治疗12月 然后减量6月 对照组 23例 未治疗组 支持治疗 均给ACEI ARB及他汀类药物 随访时间 18月 他克莫司 FK506 治疗膜性肾病结果 结论 他克莫司能改善蛋白尿他克莫司能稳定肾功能但停药后复发率较高PragaM etal Kidneylnt 2007 71 924 930 抗CD20单克隆抗体 Ritumximab是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体CD20抗原是信号传到通道复合物的一部分 参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖 诱导B淋巴细胞凋亡 抗CD20单克隆抗体 Ruggenti的试验 Ritumximab n 14 357mg m2 1 w 4次 随访1年 8例小管间质损害轻者 尿蛋白下降明显