重症肌无力的治疗进展（综述）.doc

重症肌无力的治疗进展（综述）虫鱼鱼壅芏塑垒堂苤直!至!蔓!鲞笙塑|n!10immunol&Neurol2007,Vo1.14,No.6重症肌无力的治疗进展(综述)徐漫欢综述,王小同审校(温州医学院附属二院神经内科,浙江温州325023)摘要:此文对重症肌无力的治疗进展做一综述.关键词:重症肌无力;治疗中图分类号:R746.1文献标识码:A文章编号:10062963(2007)06032403重症肌无力(MG)是由于神经一肌肉接头处乙酰胆碱受体减少,导致乙酰胆碱传递障碍所引起的自身免疫疾病.随着对MG发病机制研究的深入,MG的治疗取得了巨大进展,但至今尚无公认的标准治疗方案.此文通过对国内外近10年来与MG治疗相关的文献进行分析,旨在对各种治疗方法的疗效和不良反应得出较全面,真实的综合结论,以便为治疗MG提供依据.1药物疗法1.1糖皮质激素类糖皮质激素可调节免疫系统功能,被广泛用于MG治疗.两项实验评价了泼尼松对于全身型MG患者的疗效口.第一项含13例,6月后评价疗效略胜于安慰剂;第二项含20例,2周后评价疗效明显胜于安慰剂.这一结论支持了普遍研究的结果,即糖皮质激素治疗MG的短期疗效明显好于安慰剂.另一项研究将10例患者随机平均分配到硫唑嘌呤组和泼尼松组.硫唑嘌呤组2例出现过敏反应后立即转到泼尼松组;另2例治疗1年无效,转泼尼松组治疗后症状得到改善;余1例疗效满意.泼尼松组5例病情均有程度不同的缓解,且不良反应程度轻_2.研究证明,促肾上腺皮质激素治疗眼肌型MG患者的疗效并未胜于安慰剂_】.但有回顾性分析结果显示,糖皮质激素和硫唑嘌呤可减少眼肌型MG发展成全身型MG的风险3.尽管缺乏随机对照实验,但许多专家认为糖皮质激素是治疗MG最有效的口服免疫抑制剂,尤其适用于不能耐受其他药物不良反应的情况以及防止眼肌型MG发展成全身型MG.1.2静脉注射免疫球蛋白(IVIG)IVIG常用于病情较重的MG患者,尤其适于静脉通道不易建立,血液动力学不稳定,不能耐受血浆置换或口服甲基泼尼松龙等情况.对于IVIG治疗MG的研究如下:用IVIG或血浆置换治疗87例重度激进型MG患者2周后,疗效差异无统计学意义,但IVIG组风险小,耐受性好;33例中度恶化的MG患者对IVIG或口服甲基泼尼松龙的反应差异无统计学意义4;IVIG治疗173例重度激进型MG患者,以按体重1g/kg的剂量连续使用2d与只用1d的效果差异无统计学意义5;用按体重2g/kgIVIG或等容量5(质量分数)葡萄糖静脉注射治疗51例重度激进型MG患者,并于14d及28d后评价效果,发现IVIG组在疗程14d时即能提高MG评分,疗效可持续到28dtS3.可见IVIG对于恶化的病例而言,其疗效不低于血浆置换或口服甲基泼尼松龙.另一调查显示,33例和38例MG患者胸腺切除术前分别用IVIG或血浆置换治疗,两者效果相当,但IVIG不良反应少且轻,表现为发热,颤栗和静脉炎,且常具有自限性;血浆置换则出现皮疹和丙肝各1例5,症状要严重得多.且IVIG按体重1g/kg的剂量用1d与连续用2d的疗效无差别,可适当减少药量以减少不良反应.而对于轻度或中度MG患者,有学者认为IVIG并未明显优于安慰剂.曾有人用IVIG或安慰剂治疗15例轻度或中度MG患者6周,疗效差异无统计学意义l_5.1.3免疫抑制剂硫唑嘌呤常作为临床辅助激素减量的药物.文献报道硫唑嘌呤组治疗失败例数要少于糖皮质激素组_】;另外,硫唑嘌呤作为泼收稿日期:20061016;修订日期:20070611作者简介:徐漫欢(1978一),女,浙江省人,在读硕士.王小同(1955一),男,浙江省人,教授(主任医师),硕士生导师,主要从事神经内科I临床研究.通讯地址:温州医学院附属二院神经内科,温州325023.联系电话:(0577)88879148E-mail:xumanhuanl001163,com.(通讯作者)中国神经免疫学和神经病学杂志2007年11月第14卷第6期ChinJNeuroimmunol&Neurol2007,Vo1.14,No.6尼松龙隔日疗法的辅助治疗药物,可减少泼尼松龙的维持剂量,减少治疗失败例数,延长缓解时间并减少不良反应.但因其不良反应和患者耐受性等原因,近年来已逐渐被麦考酚酸莫酯取代.双盲安慰剂对照实验证实麦考酚酸莫酯可明显改善控制欠佳的MG患者症状.低剂量他克莫司(FK506)能缩短新被诊断的MG患者住院治疗时间,减少对血浆置换+静脉注射大剂量甲基强的松龙或单纯静脉注射大剂量甲基强的松龙等其他疗法的需要,还可减少每日泼尼松龙的维持剂量.日本多中心研究发现:FK50635mg/d治疗全身性MG患者16周,47患者在MG评分或ADL评分(activitiesofdailyliving)有改善,明显减低了抗乙酰胆碱受体抗体(acetylcholinereceptorantibody;AchRAb)滴度,并可减少IL一2产生.其主要不良反应为中性粒细胞计数升高和淋巴细胞计数减低,未发现肾毒性和致糖尿病等严重不良反应.可见,低剂量FK506作为辅助药物安全有效口.环磷酰胺能阻断细胞增殖,主要用于难治性MG.有关文献报道,对以往治疗效果差或出现激素相关不良反应的全身性MG患者,给予12个月的静脉注射环磷酰胺(12例)或安慰剂(11例)治疗.环磷酰胺起始剂量为按体表面积500mg/m.,之后根据外周肌力变化和不良反应情况逐月调整剂量.于起始月,第3,6,12个月进行评价.评价指标为肌力改变,激素和吡啶斯的明需要量,通气障碍和吞咽损害情况等.结果证明静脉注射环磷酰胺可减少全身性激素用量,且未出现肌力减退或环磷酰胺相关的不良反应口.用环孢霉素A长期治疗9例重度MG患者(1636个月),发现该药可有效减少血浆置换次数或激素用量.1.4胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂是治疗MG最传统的药物,但缺少有关的随机对照研究.多数患者单用此药开始疗效明显,数月后即使加大剂量疗效也会逐渐减弱,且大量溴化物可引起溴中毒和急性精神病,故应考虑与其他方法合用口引.1.5中药或中西医联合疗法文献报道:在强的松联合吡啶斯的明治疗的基础上加用雷公藤多甙疗效更好,免疫抑制作用更强;用黄芪辅助吡啶斯的明治疗,可减少缓解肌无力症状所需吡啶斯的明最小平均剂量,缩短相同剂量吡啶斯的明症状缓解所需平均时间1朝;扶正强筋片联合泼尼松治疗,与同剂量泼尼松单药治疗MG患者对照(每组各66例),结果显示中西医结合治疗显着提高基本痊愈率,降低复发率,且AChRAb滴度下降更明显,说明该配方能调节MG患者的免疫功能,抑制AChRAb的产生,与泼尼松在治疗上有协同作用,能提高,巩固疗效和预防复发口.重肌灵冲剂(主要成分为淫羊藿,紫河车,黄芪,白术,茯苓,当归等)与强的松对照治疗眼肌型MG(每组各3O例),两组临床疗效差别无统计学意义,但强的松组出现轻度肝功能损害,空腹血糖增高,股骨头坏死,向心性肥胖等不良反应,而重肌灵冲剂组未出现口.有学者曾分别用中西医结合疗法和单纯西医治疗87例MG性上睑下垂患儿,随访观察1年以上并比较分析了两组疗效,不良反应,复发率等,结果显示前者疗效明显优于后者,且复发率低,不良反应更少u引.2非药物疗法2.1血浆置换血浆置换包括双重过滤法(doubleiltration,DF),免疫吸附法(immunoadsorption,IA)和血浆交换法等,有人将DF和IA两种疗法进行比较,且以MG评分和血清学改变,即AChRAb滴度,免疫球蛋白浓度及血浆生化等作为评价指标,结果临床疗效差别无统计学意义,但IA法AChRAb清除率高,且IgA和IgM清除率低于DF法l1.对94例MG患者进行175个疗程,823次血浆置换,并分别采用了DF,IA和血浆交换法,结果发现IA法比DF法去除AChRAb效果好,但临床疗效相同.每个疗程最佳次数为4次,每日治疗比隔日治疗效果好.同时发现增强血浆置换临床疗效的因素有发病年龄轻,高MG评分,高免疫球蛋白清除率和非胸腺瘤患者.这一结论也被另一研究证实,但其每疗程次数为5次l2.而就血浆供体而言,单供体置换与多供体置换疗效相同,但不良反应明显减少.单供体隔日置换可安全有效地治疗需频繁血浆置换者.用高剂量IVIG和血浆置换交叉给药方式治疗12例中度或重度全身型MG患者,4周后症状均有明显改善,虽然两种疗法效果差异无统计学意义,但血浆置换起效时间(1周)比IVIG快(4周).2.2胸腺切除应用胸腺切除治疗MG已有6O余年历史,但目前还缺乏随机对照实验证实胸腺切除对于治疗MG的确切效果.一项多中心研究显?326?屯国鱼壅堂塑杂志2007年l1月第l4卷第6期ChinJNeuroimmunol8LNeurol2007,Vo1.14,No.6示,用皮质激素,免疫抑制剂,胆碱酯酶抑制剂等药物单药或联合治疗470例患者,总缓解率为21%.其中319例(占68)除药物外尚接受了胸腺切除治疗,缓解率为34.一般接受胸腺切除治疗的患者,年龄相对轻且临床症状较重.通常认为,MG合并胸腺瘤是胸腺切除的绝对指征,无胸腺瘤者胸腺切除效果不确定.2.3物理治疗实验证明间歇性呼吸肌训练是可行且有效的治疗方法.将27例全身性型MG患者随机分成对照组和训练组.训练方式为间歇性吸气肌训练,腹式呼吸加深大呼吸各10min为1次,每周3次,连续8周.以最大呼气压力,呼吸率与脉搏率之比,上胸壁可扩张度及可缩小度为观察指标.最终发现此训练可有效改善呼吸肌肌力,胸壁活动性,呼吸方式及每次呼吸持续时间.综上所述,治疗MG应根据不同亚型和病变程度制定相应方案,以更好的控制病情进展,改善症状,提高MG患者的生活质量.参考文献:1Schneider-GoldC,GajdosP,ToykaKV,eta1.CorticosteroidsformyastheniagravisJ.CochraneDatabaseSystRev,2005,(2):CD002828.2BrombergMB,WaldJJ,ForshewDA,eta1.RandomizedtrialofazathioprineorprednisoneforinitialimmunosuppressivetreatmentofmyastheniagravisJ.JNeuro1.Sci,1997,150(1):5962.3BenatarM,KaminskiH.MedicalandsurgicaltreatmentforocularmyastheniaJ.CochraneDatabaseSystRev,2006,(2):CD005081.4GajdosP,ChevretS,ClairB,eta1.Clinicaltrialofplasmaexchangeandhigh-doseintravenousimmuno-globulininmyastheniagravis.MyastheniaGravisClinicalStudyGroupI-J.AnnNeurol,1997,41(6):789796.5GajdosP,ChevretS,ToykaK.Intravenousimmunoglobulinformyastheniagravisl,J.CochraneDatabaseSystRev,2006,(2):CD002277.6ZinmanI,NgE,BritV.immunogtobulininpatientswithmyastheniagravis:arandomizedcontrolledtriall,J.Neurology,2007,68(11):837841.7PalaceJ,Newsom-DavisJ,LeckyB.Arandomizeddoubleblindtrialofprednisolonealoneorwithazathioprineinmyastheniagravis.MyastheniaGravisStudyGroupJ.Neurology,1998,50(6):1778一l,83.8MeriggioliMN,Rowi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