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肿瘤基本知识 1 人类健康的杀手 恶性肿瘤 恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病和多发病已成为人类的第二大杀手 2 3 主要内容 肿瘤的基本概念肿瘤的治疗化疗抗肿瘤药物肿瘤文献的阅读 4 第一部分肿瘤的基本概念 5 肿瘤的概念 一种新物 本质上表现为细胞失去控制的异常增殖 分为良性肿瘤和恶性肿瘤 癌 这种异常生长能力除了表现为肿瘤本身的持续生长之外 在恶性肿瘤还表现为对邻近正常组织的侵犯及经血管 淋巴结和体腔转移到身体其它部位 而这往往是肿瘤的致死原因 6 7 8 肿瘤的发病因素 外因 化学性因素 物理因素 致瘤性因素 霉菌毒素等内因 免疫状态 遗传素质 激素水平 DNA修复能力等 9 10 11 12 13 14 15 预防胜于治疗 早期诊断 早期发现知识普及良好生活习惯检查诊断 公共活动 避免动物脂肪 宫颈刮片 宫颈癌 学校教育 增加粗纤维 乳房造影 乳腺癌 专业从教人员 减少肉食 自我检查 宫颈癌 增加新鲜水果和蔬菜 直肠指检 前列腺癌 直肠癌 避免肥胖 大便隐血试验 肠癌 最好不要饮酒 直肠乙状结肠检查 肠癌 限制食用腌制食物 减少食物被黄曲霉毒素污染 不要进食或饮用高温的食品和饮料 16 肿瘤的组织学及分期 肿瘤活检显微镜检查组织学确立诊断确定肿瘤类型 组织学分型 确定分化程度 肿瘤的浸润性 分期描述疾病在诊断时的发展程度 17 癌症的组织学分型 组织起源上皮组织鳞状上皮腺上皮结缔组织和肌肉纤维组织软骨骨平滑肌横纹肌神经组织胶质细胞脑 脊 膜视网膜造血系统 癌症癌上皮癌腺癌肉瘤纤维肉瘤软骨肉瘤骨肉瘤平滑肌肉瘤横纹肌肉瘤胶质瘤脑膜肉瘤视肉膜母细胞瘤白血病 淋巴瘤 再障 18 肿瘤分期 国际癌症联盟 UICC TNM分期T tumor 1 2 3 4 xN lymphnode 1 2 3M metastasis 0 1临床分期 CTNM 术后的临床病理分期 PTNM 各种肿瘤的TNM分期标准是由各专业会议协定的 分期目的 制定合理治疗方案正确评价治疗效果判断预后有利于交流 19 分期 描述在诊断时肿瘤的发展程度依据 临床检查 实验室检查 适当的影像学检查分期TNMT肿瘤原发灶的大小N淋巴结浸犯M有 M1 或无 M0 远处转移Stages局限性肿瘤 或 期 局部进展期 期 转移性病变 期 特殊分期Dukes 结直肠癌FIGO 妇科恶性肿瘤 20 21 第二部分肿瘤的治疗 22 肿瘤治疗的目的和策略临床治疗目的 治愈患者获得长期缓解改善存活的同时预防或减轻疾病相关症状治疗策略依据 肿瘤特性 肿瘤原发部位组织学特征肿瘤进展程度患者情况 年龄一般健康状况伴发疾病个体 医生 治疗习惯 23 肿瘤治疗手段 物理性 化学性或生物性方法 化学治疗 生物靶向治疗 局部肿瘤 器官移植 手术 放疗 激光 热疗 冷冻 抗肿瘤药物等局部涂抹或注射 肿瘤播散 各类抗肿瘤药物 肿瘤生物学行为 表皮生长因子受体阻断剂 单克隆抗体 抗肿瘤血管生成药 免疫治疗 基因治疗等 24 相关治疗和对症治疗 辅助治疗造血生长因子 CSF 止吐药化疗保护剂 对症治疗镇痛药物双磷酸类药物 25 肿瘤综合治疗 根据病人的具体状况 肿瘤的病理类型 侵犯范围 病期 和发展趋向 合理地 有计划地对现有的治疗手段 如手术 化疗 放疗 生物和中医药治疗 综合运用 以期较大幅度地提高治愈率和改善并热门的生活质量 26 27 肿瘤治疗原则 良性肿瘤及交界性肿瘤 以手术切除为主 尤其交界性肿瘤必须切除 否则极易复发或恶性变 恶性肿瘤 拟定综合治疗方案 在控制原发病灶后 进行转移灶的治疗 恶性肿瘤第一次治疗的正确与否对预后有密切关系 I期 手术为主 II期 局部治疗为主 原发肿瘤切除或放疗 并必须包括转移灶的治疗 辅以有效的全身化疗 III期 采取综合治疗 手术前 后及术中放疗或化疗 IV期 有全身治疗为主 辅以局部对症治疗 28 外科手术治疗 大多数实体瘤的治疗首选根治性手术 切除全部肿瘤及其侵犯部分技术上的考虑 解剖部位肿瘤大小功能和美观问题细胞缩减术 减瘤手术 减低肿块以提高后续治疗 放射治疗 化疗 的疗效转移灶的手术切除 在个别病例中可能具有一定价值 29 30 31 放射治疗 原理 高能离子照射DNA损伤细胞死亡照射方法 外辐射 钴 60 直线加速器 内照射 近距疗法 植入放射性同位素 具体疗法 放射的剂量单位 Gray Gy 总剂量按天分段照射根据下列情况决定总体剂量 不同肿瘤组织类型具有不同的放射敏性正常组织的耐受性照射的体积 32 外照射 直线加速器 内照射 后装 放疗 应用的方法有外照射 用各种治疗机 与内照射 如组织内插植镭针 33 放射治疗 放疗单独作为基础治疗 单纯放疗在一些病例中 可替代手术治疗放疗结合手术 局限性疾病 术前放疗 在手术前降低肿瘤负荷 使根治切除范围减少 手术切除成为可能术后放疗 辅助性放疗 减少局部复发的危险 提高局部控制率 提高总体生存期放疗结合化疗 局部晚期病变 较单一放疗可提高疗效 34 35 各种肿瘤对放射线的敏感性不一 可归纳为三类 高度敏感 淋巴造血系统肿瘤 性腺肿瘤 多发性骨髓瘤 肾母细胞瘤等低分化肿瘤 中度敏感 鳞状上皮癌及一部分未分化癌 如基地细胞癌 宫颈鳞癌 鼻咽癌 未分化癌 淋巴上皮癌 乳癌 食管癌 肺癌等 低度敏感 胃肠道腺癌 软组织及骨肉瘤等 36 化疗应用化疗可单独应用 或与其它疗法联合应用有望治愈疾病的化疗辅助化疗消灭潜在的微转移灶 局部手术和 或放疗后复发的根源 对局部进展性 转移性疾病的姑息性化疗延长生存期预防或缓解肿瘤相关症状新辅助化疗初期化疗肿瘤缩小 使手术治疗成为可能 37 化疗在综合治疗中的地位 适用于某些早期却易于全身播散的肿瘤 如小细胞肺癌晚期肿瘤化疗往往也是主要的治疗手段 因晚期患者的肿瘤多已全身扩散 不再适合应用手术或放疗等局部治疗手段 化疗可以使一部分肿瘤有根治的可能 如儿童急性淋巴细胞白血病 非何金杰氏淋巴瘤 睾丸肿瘤 卵巢癌 何金杰氏病化疗也可以使一部分肿瘤得到缓解如乳腺癌 卵巢癌 结直肠癌 成人白血病 非何金杰氏淋巴瘤 头颈部肿瘤 辅助化疗逐步受到重视 38 第三部分化疗 39 40 化疗治疗播散性或转移性疾病细胞毒性药物 通过抑制细胞生长和分化起作用抗增殖作用无选择性对肿瘤细胞的细胞毒性疗效对健康细胞的细胞毒性毒性反应 化疗的理念 疗效与毒性之间的最适平衡 41 化疗的原则 病人必须经病理学或细胞学检查诊断为癌症 化疗应由经肿瘤内科训练合格的医生执行 医生在全面了解病人的全身情况 见P S 评分 主要脏器 骨髓 肝 肾 心 肺等 的功能和病变范围后制定合理的化疗方案 多采用联合用药方案 并尽量使用 标准 联合化疗方案 其中每一种药物可用至接近人体能耐受的最大剂量 MTD 尤其是对于根治性化疗的病人 化疗前必须把治疗目的 疗效 费用估计 毒性和风险告诉病人或其家属并要求签署同意书 42 化疗的方式细胞毒性药物经常联合应用 二联 三联或四联 剂量 根据体表面积调整 mg m2 给药途径全身化疗 IV IM 口服局部化疗 腹腔内 胸腔内 鞘内 动脉内给药给药方式持续数天 数周甚至数月间隙性方案 疗程之间间隔1 2 3或4周CTCTCTCTCTCTD1D2D3治疗间隙期D22D23D24 第一周期 第二周期 43 从注射化疗药物的第1天算起 至21天或28天 即3 4周称之为一个周期 在一个周期中不是每天都用化疗药 通常是前1 2周用药 后1 2周休息 其目的是使病人得以短时休整 待骨髓功能恢复正常水平 但有的化疗药物抑制骨髓的时间较迟 恢复较慢 所以个别方案需6周才算一个周期 化疗的周期 44 化疗的疗程 连续化疗2 3个周期 有的肿瘤需化疗4 6个周期才算为一个疗程 一个疗程后常有较长时间的休息 目的是恢复或重建病人机体免疫功能 使病人各脏器功能得到充分调理 医生也会在这段时间内建议病人使用一些能提高免疫功能的药物或营养药品 若病情需要再进入下一疗程的化疗 45 化疗药物的毒性反应化疗药物的近期毒性常见的毒性反应特殊的毒性反应血液系统毒性蒽环类药物的心脏毒性胃肠道毒性顺铂的神经毒性及肾脏毒性脱发CPT 11的迟发性腹泻紫杉醇 草酸铂的神经毒性5 Fu的手足综合征 等 化疗药物的远期毒性不育症 免疫功能抑制 第二种恶性疾病的发生 等 46 常见毒性分级 根据WHO标准进行分级 47 48 实体肿瘤客观疗效评定标准完全缓解 CR 肿瘤完全消失 至少4周部分缓解 PR 肿瘤体积缩小 50 至少4周病情稳定 SD 肿瘤体积缩小 50 或体积增加 25 且无新发病灶病情进展 PD 肿瘤体积增加 25 或出现新发病灶缓解率 RR CR PR 肿瘤体积至少缩小50 的病例数在总体病例数中的百分比生存 平均生存期 生存率 无进展生存期至疾病进展时间 TTP CR和PR患者从缓解至病情进展时的时间 49 完全缓解 completeremission CR 可见的肿瘤病变完全消失 维持4周以上 部分缓解 partialremission PR 肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小50 以上 其他病灶无增大 无新病灶出现 维持4周以上 稳定 stabledisease SD 或无变化 Nochange NC 肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小不足50 或增大不超过25 无新病灶出现 维持4周以上 进展 progressiondisease PD 肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积增大25 以上或新病灶出现 WHO对实体瘤的近期疗效评价 50 51 病人一般状况标准WHO分级Karnofsky评分一般状况090 100正常生活 完全不受限制170 80剧烈活动受限 无需卧床250 60无需卧床 生活可以自理 不能工作 占非睡眠时间的50 以上330 40生活自理受限 非睡眠时间的50 以上为卧床或半卧410 20完全丧失活动能力 生活不能自理 Karnofskyperformancescore KPS 52 Karnofskyperformancescore KPS 正常 无症状及体征100能进行正常活动 有轻微症状及体征90勉强可进行正常活动 有一些症状及体征80生活可自理 但不能维持进行正常生活或活动70有时需人扶助 但大多数时间可自理 60常需人照料50生活不能自理 需特别照顾40生活严重不能自理30病重 需住院积极支持治疗20病危 临近死亡10死亡0 53 生存率一种恶性肿瘤治疗效果的统计方法 一般以治疗后5年作为一个判断指标 例如 某一种癌症 手术后100例中只有50例存活5年以上 因此这组病人的五年生存率为50 54 总生存期 OS OverallSurvival OS是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间 对于死亡之前就已经失访的受试者 通常将最后一次随访时间计算为死亡时间 是抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标 总生存期的延长可以体现确切的临床获益 而且因为在研究过程中可以充分评估 可精确测量 并有死亡证明来提供依据 在终点评估上不会出现偏性 常作为 期临床试验首选的主要观察指标 同时具有临床意义和统计学意义的总生存期的显著延长通常能支持新药的批准 55 无进展生存期 PFS ProgressFreeSurvival 指从随机分组开始到肿瘤进展或死亡时间 该指标的优点是比OS观察所需时间短且样本量少 既反映肿瘤的生长 又可以在证实生存受益以前进行评价 不会使现有治疗受到潜在的其他治疗的混淆 目前认为可以接受作为可能预测OS临床获益的替代指标 其缺点是 目前对无进展生存期存在不同的定义 不同研究者在判断疾病进展时容易产生偏倚 因此 在试验设计中对其进行明确的定义是非常重要的 56 疾病进展时间 TTP TimeToProgress 指从随机分组开始到肿瘤客观进展的时间 相对PFS而言 TTP在预测临床受益方面更差 因其仅考虑抗肿瘤活性 在分析时较早时期的死亡情况被删失 导致一些重要信息的丢失 在导致死亡的非肿瘤原因多于肿瘤原因的情况下 TTP也可以是一个合适的指标 同样应对疾病进展进行明确的定义 57 治疗失败的时间 TTF TimeToFailure 是指从随机化开始至治疗中止 终止的时间 包括任何中止 终止原因 如疾病进展 死亡 由于不良事件退出 受试者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间 由于TTF综合了有效性与毒性的评价 是一个具有综合特性的指标 不推荐作为单独支持药物批准的疗效指标 例如 假定标准对照药A可延长生存生存期 但毒性较大 许多受试者不能耐受其毒性放弃治疗 而研究药物B毒性较小 由于毒性原因出组很少 因此与A药相比能延长TTF 但单独TTF的延长并不能表明药物B是有效的 B药物被批准要求必须能够确定其有效性 如生存期生存期的改善或其他临床益处等 58 59 化疗的禁忌症 全身衰竭或恶液质 活动能力 P S 评分Karnofsky 40或ECOG 3时 一般不宜全身化疗 发热 癌热除外 活动性大出血 严重感染 失水 电解质或酸碱平衡失调者禁用化疗 明显骨髓抑制时 如周围血粒细胞 2 109 L或血小板 50 109 L 时不用或慎用化疗 显著黄疸伴肝功能异常或化疗后出现持续肝功能异常者禁用化疗 肾功能不全者禁用顺铂和大剂量甲氨喋呤 心功能不全者禁用蒽环类 紫杉类药和赫赛汀 慎用环磷酰胺和氟尿嘧啶 严重肺功能不全者禁用博莱霉素 马利兰 丝裂霉素和甲氨喋呤等 对某些化疗药物 如博莱霉素 紫杉醇 威猛 健择等 过敏者禁用该药 60 61 62 63 64 四种主要治疗手段的适应症和限制 治疗手段主要适应症主要限制和失败原因手术治疗局限性肿瘤1 局部扩散2 潜在的远处转移放射治疗区域性敏感肿瘤1 剂量限制性毒性2 放射抗拒 原发或继发 3 潜在的远处转移化学治疗晚期或转移性肿瘤1 缺乏理想的选择性 全身毒性潜在转移2 免疫抑制3 一级动力学 只能消灭一定比例的肿瘤 疗效与细胞总数有关4 疗效与肿瘤生长比例相关5 有些部位 如颅内 药物不能进入6 抗药性 原发或继发 生物反应残存肿瘤1 细胞负荷不能过大 只能消灭106 9细胞调节剂与免疫相关的肿瘤2 免疫抗拒 原发或继发 65 第四部分抗肿瘤药物 66 67 肿瘤细胞动力学 增殖细胞群DNA合成前期DNA合成期DNA合成后期有丝分裂 G1期 S期 G2期 M期 非增殖细胞群静止期 G0 细胞 有增殖能力可进入增殖周期成为肿瘤复发的根源对化疗药物敏感性低无增殖能力细胞死亡细胞 68 抗肿瘤药的作用机制 抑制DNA合成 S期 如5 Fu MTX直接破坏DNA的结构或与DNA结合 影响其功能 S期 如CTX MMC 苯丙酸氮芥蛋白质合成的抑制 G1 2期 如门冬酰胺酶有丝分裂的抑制 M期 如秋水仙碱 69 抗肿瘤药分类 根据与细胞增殖期的关系 细胞周期非特异性药物杀死各期细胞 甚至G0期药物一次给药剂量的大小与临床疗效成正比 故以一次静脉注射为宜为浓度依赖性药物烷化剂 大部分抗癌抗生素 亚硝脲类 杂类 氮烯咪胺 铂类 细胞周期特异性药物只杀死S期和M期的细胞 对G0期药物不敏感一次大剂量给药 临床不会有较好的疗效 若能使有效血浓度维持一定时间 疗效更好 为时间依赖性药物植物类 抗代谢药 70 药理学分类 烷化剂 氮芥 塞替派 环磷酰胺 卡莫司汀抗代谢药 5 氟尿嘧啶 吉西他滨抗肿瘤抗生素 阿霉素 表阿霉素 丝裂霉素植物药 紫杉醇 长春花碱 足叶乙甙 喜树碱激素与其它 顺铂 卡铂 71 72 细胞毒性药物的临床评价 73 其它与肿瘤治疗相关