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上海交通大学医学院附属仁济医院血管外科张岚 静脉血栓栓塞症 VTE 发病率高 危害严重病因 遗传性 获得性 FVLeiden突变 AT PC和PS抗凝蛋白缺陷 AT属于丝氨酸蛋白酶抑制物超家族中的一员 是人体抗凝系统中最重要的一种抗凝物质 约占抗凝系统总活性的70 432个氨基酸组成 相对分子量为58KDa反应位点区与肝素结合区分型I型主要表现为AT抗原 AT Ag 和活性 AT A 的同步减少 II型是由于AT结构异常所致 分为RS型 反应位点突变型 HBS 肝素结合位点变异 和PE 多重变异 等3个亚型 AT基因测序同源模建突变质粒构建蛋白免疫印迹ELISA激光共聚焦显影 红色箭头 先证者 阴影图形 突变携带者AT Ag 0 19 0 31g L AT A 75 125 c 134G A箭头所示 突变碱基 c 342T G箭头所示 突变碱基 自然界中蛋白质结构骨架的多样性远少于蛋白质序列的多样性蛋白质三维结构预测中最为可靠和实用的方法AT13位碱基与82位碱基在10类物种高度保守通过同源模建 可以将该区碱基进行任意的人为替换 通过软件分析系统计算出一系列静电力的变化情况 为进一步AT构象病的蛋白质功能研究提供理论基础 同源性检测的目的 突变体AT蛋白三维空间结构左下 Ser82Arg突变图右下 Arg13Gln突变图 左图 AT Arg13 突变前 蓝色小球表示AT与肝素间的有效静电力右图 AT Gln13 突变后 蓝色小球数量与色度均明显下降 第13位碱基 AT c 134G A 突变后范德华力 静电力 总电能较突变前显著下降 AT Ser82Arg 突变后碱基与周围 折叠形成明显碰撞紫色区域显示 碱基与 折叠间的碰撞 AT Ser82Arg与周围原子基团产生碰撞 分子间静电力作用半径重叠 分子间距离缩短 1 空白对照2 AT wt3 AT 824 AT 135 AT doubleWB显示 AT 82与AT double细胞裂解中AT Ag显著上升 用3种不同质粒转染HEK293T分别检测细胞上清液与细胞裂解液中的AT Ag含量 左图 双突变质粒转染细胞 右图 野生型质粒转染细胞 目前已报道的AT突变分子机制 ATMorioka C95R Cys21 Cys95间二硫键消失Ser82Asn额外糖基化Phe299Leu合成了一种不耐热的杂合性AT蛋白而导致AT缺陷13387 9delG T98I和A404T突变AT蛋白分泌障碍和细胞内快速降解Leu99PheAT蛋白分泌障碍和细
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