真菌病治疗原则及抗真菌药物介绍（更新版）课件

真菌病诊断治疗策略及常用抗真菌药物介绍 目录 真菌病的诊断真菌病的治疗策略抗真菌药物介绍作用机制体外抗真菌谱药代动力学主要适应症临床试验各类药在权威指南中的地位各类真菌病的推荐治疗 深部真菌感染的诊断 深部真菌感染的诊断 深部真菌感染的诊断常较困难 原因在于 深部真菌病的临床表现缺乏特征性 免疫抑制患者炎症反应弱 症状体征不明显 患者的原发病重笃 感染症状易于被掩盖 大多数深部真菌 尤其条件致病性真菌是人体的正常寄殖菌 口咽部 粪便 尿液等标本检测出念珠菌等条件致病菌 并不能轻易诊断为深部真菌病 必须结合其他临床表现方可考虑诊断是否成立 条件致病性真菌所致感染可与细菌性感染同时存在 临床提示真菌感染的情况 患者有诱发真菌感染的危险因素新的发热 体温正常或已下降 或持续性发热除外尿路 肺 实质脏器 脓肿 鼻窦 伤口等细菌感染 恰当的广谱抗生素治疗 疗效不佳 或早期显示有效 后又 复发 高危患者痰液 尿液中发现真菌 菌丝 高危病人同时在两个部位 两次以上找到真菌 真菌诊断标准 欧洲癌症研究和治疗组织 侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组共识组 EORTC MSG 制定的侵袭性真菌病诊断标准是目前全球广泛应用的标准 2002年制定 2008年进行修订 国内指南普遍以2002年EORTC标准为基础 真菌感染的诊断 需要考虑患者免疫状态微生物学证据相应的临床症状 体征 影像学诊断确定的程度分为确诊临床诊断拟诊 EORTC MSG诊断标准 2008版 确诊 最可靠 两个主要指标是组织病理学检查真菌阳性 无菌体腔体液中分离和培养出真菌 EORTC MSG诊断标准 2008版 临床诊断 符合1项宿主因素 1项临床标准 1项微生物学标准拟诊 符合1项宿主因素 1项临床标准 但不符合微生物学标准 EORTC MSG诊断标准1 宿主因素 EORTC MSG诊断标准2 临床标准 EORTC MSG诊断标准3 微生物学标准 关于真菌血清学检测 隐球菌抗原乳胶凝集法检测新型隐球菌病患者的荚膜多糖抗原GM试验 半乳甘露聚糖 阳性提示曲霉感染G试验 D葡聚糖 阳性提示真菌感染G试验无特异性 不能确定种属G试验不能检测接合菌 毛霉 根霉 半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁的成分 D葡聚糖是多种真菌细胞壁的成分 小结 临床上哪些情况可能提示真菌感染 深部真菌感染的诊断需要考虑哪些因素 深部真菌感染诊断的确定程度如何分级 确诊临床诊断拟诊真菌诊断有哪些实验室手段 病理培养血清学曲霉病的诊断有哪些手段 真菌病的治疗原则 深部真菌病的治疗原则 根据患者基础状况 感染部位 怀疑病原菌种类选择用药经验性治疗治疗应及早开始疗程需较长 一般为6 12周或更长严重感染治疗宜采用全身性强效抗真菌药治疗条件致病菌感染 在应用抗真菌药物的同时 应积极治疗原发病 增强机体免疫功能深部真菌感染的局部感染灶 除药物治疗外 尚需根据病情有指征时进行外科手术治疗 小结 深部真菌感染的治疗原则有什么 真菌病的治疗策略 有高危因素无真菌感染 拟诊 确诊 临床诊断 深部真菌病的治疗策略 预防治疗经验治疗先发治疗确诊治疗 深部真菌病的治疗策略 预防治疗 1 预防治疗指在真菌感染高危的患者中 真菌感染尚未发生时 预先应用抗真菌治疗 深部真菌病的治疗策略 预防治疗 2 适合进行预防性治疗的患者群包括 接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者 从0天到移植物植入或中性粒细胞 ANC 1000 实体器官移植高危患者 移植前开始持续应用3个月 最佳疗程尚不明确 血液系统恶性肿瘤需要应用大剂量化疗或免疫抑制剂者常用药物 氟康唑 伊曲康唑 深部真菌病的治疗策略 经验性治疗 1 经验性治疗经验性治疗指在免疫缺陷 或长期应用激素或免疫抑制剂治疗后出现不明原因发热 广谱抗生素治疗4 7天无效者 或者起初有效但3 7天后再现发热 在积极寻找病因的同时 可经验性应用抗真菌治疗可选药物 氟康唑 两性霉素B及其脂质剂型 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 深部真菌病的治疗策略 经验性治疗 2 早期经验性治疗 对有高危因素的患者 根据其临床症状和体征 高度怀疑为真菌感染的 在未获得真菌培养结果之前 早期即开始进行抗真菌治疗 早期经验性治疗的意义 对于高危患者的真菌感染 越早使用抗真菌药物 越容易治愈 及早使用抗真菌药物治疗 可以减少患者感染恶化的机会 及时挽救患者的生命 深部真菌病治疗成败的关键就在于早期诊断 早期治疗 深部真菌病的治疗策略 经验性治疗 3 注意区别 经验性治疗 和 预防 预防 患者无感染症状和体征 可能有发生SFI的高危因素 因担心SFI的发生而给予抗真菌药物的行为 医生未做也无法做实验室真菌检测 经验性治疗 患者已有感染的症状和体征 同时具备高危因素 实验室真菌检查可有定植或感染证据 医生可能做真菌培养 也可能没做 但医生是在真菌培养结果出来之前就进行了抗真菌治疗 深部真菌病的治疗策略 先发治疗 先发治疗 pre emptivetherapy 又称抢先治疗 指对已高度怀疑为某种真菌的侵袭性感染 但尚未达到确诊的患者开始治疗 很少有针对先发治疗的研究推荐治疗药物 药物选择可参考确诊治疗和经验性治疗 深部真菌病的治疗策略 确诊治疗 确诊治疗 即对已确诊真菌感染的治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗 药物选择要参考药物抗菌谱 药理学特点 真菌种类 临床病情和患者耐受性等因素后选定 预防用药 真菌病的治疗策略 以中性粒细胞减少症为例 中性粒细胞减少症的患病时间 治疗 患病可能性 0 体温 C 培养 组织 7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 14 0 1 1 10 粒细胞 经验用药 可能患病 未患病 确诊治疗 已患病 先发治疗 高度可疑 CourtesyofBenDePauw MD EORTC 抗真菌药物的分类 治疗深部真菌感染常用药物 两性霉素B两性霉素B脂质剂型锋克松 上海新先锋唑类氟康唑 大扶康 辉瑞伊曲康唑 斯皮仁诺 西安杨森伏立康唑 威凡 辉瑞泊沙康唑 默沙东 原先灵葆雅产品 预计2010年底上市 棘白菌素类卡泊芬净 科赛斯 默沙东米卡芬净 米开民 安斯泰来阿尼芬净 辉瑞 国内未上市 临床药理学 常用抗深部真菌药物化学结构 AmphotericinB两性霉素B 分子量 924 1 多烯类 三唑类 Fluconazole氟康唑 分子量 306 3 Voriconazole伏立康唑 分子量 349 3 Itraconazole伊曲康唑 分子量 705 6 棘白菌素类 Caspofungin卡泊芬净 分子量 1213 4 Micafungin米卡芬净 分子量 1292 3 Flucytosine氟胞嘧啶 分子量 129 1 其它类 培训材料 仅供内部使用 Posaconazole泊沙康唑 分子量 700 8 Anidulafungin阿尼芬净 分子量 1140 2 临床药理学 化学结构 伏立康唑是在氟康唑的基础上衍生而来加入甲基 对曲霉的细胞色素P450依赖性14 固醇去甲基酶 三唑类药物的作用靶位 的亲和力显著增强以嘧啶环取代三唑环 抗真菌活性增强嘧啶环的5位上加入一个氟原子 提高体内抗真菌活性 李光辉 张婴元 三唑类抗真菌新药 伏立康唑 中国抗感染化疗杂志2003年8月第3卷第4期 培训材料 仅供内部使用 抗真菌药物的作用机理 作用于细胞膜的固醇 唑类 多烯类 丙烯胺类作用于细胞壁的药物 葡聚糖合成抑制剂 棘白菌素类抑制核酸合成 5 氟胞嘧啶 真菌细胞结构 真菌细胞 细胞膜和细胞壁 麦角固醇 角鲨烯 麦角固醇合成 DNA RNA合成 甘露糖蛋白 b 1 6 葡聚糖b 1 3 葡聚糖 几丁质 细胞膜磷脂双分子层 b 1 3 葡聚糖合成酶 影响细胞膜固醇的药物 1 多烯类 直接与麦角固醇结合 代表药物 两性霉素B 与真菌细胞膜中的固醇类 主要是麦角固醇结合 改变细胞膜渗透性 细胞内成分渗漏 真菌死亡 多烯类药物 两性霉素B 作用机制 细胞膜 麦角固醇 两性霉素B 与麦角固醇直接结合 插入细胞膜 K Na Ca Ca Na K 细胞内离子和蛋白泄漏 两性霉素B作用机制动画链接 影响细胞膜固醇的药物 2 唑类 又称吡咯类 代表药物 氟康唑 大扶康 伊曲康唑 斯皮仁诺 伏立康唑 威凡 作用于真菌的14 固醇去甲基酶 该酶催化羊毛固醇转化为麦角固醇 从而抑制真菌麦角固醇的合成 羊毛固醇的堆积与麦角固醇的损耗破坏了细胞膜的结构与功能 因而抑制真菌生长 麦角固醇的合成 麦角固醇合成的关键步骤 14 固醇去甲基酶 唑类药物作用机制 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 真菌细胞 甘露糖蛋白 b 1 6 葡聚糖b 1 3 葡聚糖 几丁质 细胞膜磷脂双分子层 真菌细胞膜和细胞壁 麦角固醇 b 1 3 葡聚糖合成酶 角鲨烯 氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于真菌的14 固醇去甲基酶从而抑制麦角固醇的合成 羊毛固醇 羊毛固醇 14 固醇去甲基酶 唑类 麦角固醇 影响细胞膜固醇的药物 3 丙烯胺类 代表药物 特比奈芬 抑制麦角固醇生物合成的早期 主要作用于角鲨烯环氧化酶 角鲨烯大量积聚导致细胞膜破坏和断裂 丙烯胺类 特比奈芬 作用机制 麦角固醇 角鲨烯 特比奈芬作用于真菌的角鲨烯环氧化酶从而抑制羊毛固醇的合成 羊毛固醇 角鲨烯 角鲨烯环氧化酶 丙烯胺类 羊毛固醇 真菌细胞 甘露糖蛋白 b 1 6 葡聚糖b 1 3 葡聚糖 几丁质 细胞膜磷脂双分子层 真菌细胞膜和细胞壁 b 1 3 葡聚糖合成酶 作用于真菌细胞壁的药物 棘白菌素 代表药物 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净等 葡聚糖抑制合成酶的抑制剂 抑制 1 3 D 葡聚糖 真菌细胞壁的重要组成部分 的合成 1 3 葡聚糖合成酶 棘白菌素类药物 抑制 1 3 葡聚糖合成酶 细胞壁 1 3 葡聚糖损耗 棘白菌素类药物作用机制 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 卡泊芬净作用机制动画链接 抑制核酸合成 5 氟胞嘧啶 代表药物 5 氟胞嘧啶 通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内 经胞嘧啶去氨基酶的作用转化位5 氟尿嘧啶 后转化成氟磷酸尿苷替代尿嘧啶结合进入真菌RNA 破坏蛋白质合成 2009桑福德抗微生物治疗指南 热病指南 体外抗真菌活性 念珠菌和隐球菌 无活性 可能有活性 有活性 作三线用药 至少临床有效 有活性 二线用药 临床作用稍差 有活性 一线用药 临床常常有效 出处 2009第39版桑福德抗微生物治疗指南 热病指南 2009IDSA念珠菌病指南体外抗真菌活性 念珠菌 S susceptible敏感 I intermediatelysusceptible中度敏感R resistant耐药 S DD susceptibledose dependent剂量依赖性敏感 出处 2009IDSA念珠菌病治疗指南 唑类药物对白色念珠菌的作用 暴露前 暴露后 暴露后念珠菌细胞变形 出芽减少 体外抗真菌活性 曲霉菌和其它真菌 无活性 可能有活性 有活性 作三线用药 至少临床有效 有活性 二线用药 临床作用稍差 有活性 一线用药 临床常常有效 出处 2009第39版桑福德抗微生物治疗指南 热病指南 体外抗真菌活性 两性霉素B 两性霉素B抗菌谱 念珠菌 曲霉菌 隐球菌 镰刀菌 接合菌地方性真菌土曲霉菌耐药 治疗曲霉菌常需要高剂量 镰刀菌耐药常见 足放线病菌活性差两性霉素B与泊沙康唑是目前仅有的对接合菌 根霉 毛霉 有活性的药物 体外抗真菌活性 卡泊芬净 米卡芬净 卡泊芬净 米卡芬净抗菌谱 念珠菌 对近平滑 季也蒙的敏感性相对较差 曲霉菌 肺孢子菌对隐球菌 接合菌 毛霉 根霉等 镰刀菌 足放线病菌耐药 体外抗真菌活性 伊曲康唑 伊曲康唑 抗菌谱 曲霉菌 念珠菌 光滑和克柔敏感性低 隐球菌 地方性真菌不敏感 接合菌纲 根霉 毛霉 镰刀菌 足放线病菌 体外抗真菌活性 氟康唑 氟康唑念珠菌属 克柔耐药 光滑敏感性较低 新型隐球菌感染 地方性真菌耐药 克柔念珠菌 曲霉菌 镰刀菌 足放线病菌 接合菌 体外抗真菌活性 伏立康唑 伏立康唑 抗真菌谱最广的药物之一念珠菌 曲霉菌 隐球菌 镰刀菌 足放线病菌 地方性真菌 耐药 接合菌 毛霉 根霉 体外抗真菌活性 泊沙康唑 泊沙康唑 抗真菌谱最广的药物之一抗菌谱 念珠菌 曲霉菌 隐球菌 镰刀菌 足放线病菌 地方性真菌 接合菌 与伏立康唑抗菌谱和抗菌活性基本一致 但对接合菌 毛霉 根霉 有活性 总结 常用抗真菌药物的体外抗真菌谱 药代动力学 吸收分布代谢排泄 氟康唑呈线性特点 其余为非线性 药代动力学 吸收 两性霉素B和卡泊芬净口服不吸收伊曲康唑胶囊在餐后立即服用生物利用度最高 胃酸减少时吸收减少 口服吸收个体差异大伊曲康唑口服液与食物同服时生物利用度55 空腹服用生物利用度最大 食物可减少其吸收 吸收比胶囊改善 药代动力学 吸收 氟康唑口服吸收良好 生物利用度90 以上 口服吸收不受进食影响伏立康唑口服吸收迅速而完全 口服后绝对生物利用度约为96 高脂肪餐同时服用可能减少吸收 胃液pH值改变对吸收无影响 5 氟胞嘧啶口服吸收良好 药代动力学 组织分布 两性霉素B 胸水和支气管分泌物中药物浓度低 肾组织浓度最高 依次为肝 脾 肺等 脑脊液渗透甚少 伊曲康唑 肺 肾 肝 骨 胃 脾和肌肉中的药物浓度为相应血药浓度的2 3倍 中枢神经系统渗透较低 卡泊芬净 缺乏人类组织分布资料 动物试验中对正常血脑屏障透过较少 氟康唑的组织分布 伏立康唑有良好而广泛的组织分布 最近BlairCapitano报道服用伏立康唑患者肺泡上皮衬液 ELF 的药物浓度为血浆的11倍 伏立康唑在真菌主要致病部位药物浓度高 参考资料 ElterTetal IntJAntimicrobAgents 2006 28 262 265 LutsarIetal ClinInfectDis 2003 37 728 732 3 Capitanoetal AntimicrobAgentsChemother 2006 50 1878 1880 1 脑组织 2 3倍血浆浓度 2 脑脊液 0 5倍血浆浓度 3 肺 肺泡上皮衬液中达11倍血浆浓度 蛋白结合率 药代动力学 代谢和排泄 剂型和贮藏 1 两性霉素B 传统两性霉素B为脱氧胆酸盐剂型 仅有静脉 或有局部 剂型 避光保存 脂质剂型分为脂质体两性霉素B L AMB 两性霉素B脂质复合体 ABLC 两性霉素B胶体悬液 ABCD 25度以下室温下保存原理 多烯类药物与脂质体结合可参与一种选择性药物转运机制 使药物易于到达真菌细胞膜中含麦角固醇的作用靶位 两性霉素B脂质复合物 剂型和贮藏 2 氟康唑和伊曲康唑 伏立康唑均有口服和静脉剂型 室温保存氟康唑 胶囊 注射剂伏立康唑 片剂 注射剂 口服干混悬液伊曲康唑 胶囊 口服溶液 注射剂卡泊芬净仅有静脉剂型 需2 8摄氏度保存 主要适应症 两性霉素B 两性霉素B脱氧胆酸盐适用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈进行性发展者 如败血症 心内膜炎 脑膜炎 隐球菌及其它真菌 腹腔感染 包括与透析相关者 肺部感染 尿路感染和眼内炎等两性霉素B脂质剂型 安浮特克 两性霉素B胶体悬液 两性霉素B脱氧胆酸盐无效或有毒性的侵袭性曲霉病 主要适应症 卡泊芬净 卡泊芬净治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病疑为真菌感染的粒细胞缺乏伴发热患者的经验性治疗 2009年底新增 主要适应症 伊曲康唑 斯皮仁诺 对于免疫受损的隐球菌病患者及所有中枢神经形态隐球菌病 只在一线药物不适用或无效时 方可使用本品治疗 主要适应症 氟康唑 所有剂型 全身性念珠菌病 念珠菌性菌血症 播散性念珠菌症 其他形式的侵入性念珠菌感染 如腹膜 心内膜 肺及泌尿道感染粘膜念珠菌病 口咽 食道 非侵入性支气管肺部感染 念珠菌尿症 皮肤粘膜和慢性萎缩性口腔念珠菌病隐球菌病 隐球菌性脑膜炎及其他部位 如肺 皮肤 的隐球菌感染预防 接受放 化疗的白血病病人及其他恶性肿瘤病人接受器官移植 如肝 肾 和骨髓移植的病人免疫功能正常者的地方性深部真菌病 球孢子菌病 类球孢子菌病 孢子丝菌病和组织胞桨菌病 主要适应症 氟康唑 口服剂型 口服剂型另可用于 急性或复发性阴道念珠菌病皮肤真菌病 包括体癣 手癣 足癣 花斑癣 头癣 指趾甲癣等皮肤真菌感染 皮肤着色真菌病 主要适应症 伏立康唑 伏立康唑治疗侵袭性曲霉病 治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染 包括克柔念珠菌 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 应主要用于治疗患有进行性 可能威胁生命的感染的患者 国内适应症 安全性和耐受性 伊曲康唑 消化道反应 头痛 肝酶升高 肝炎 眩晕和过敏反应 外周神经系统疾病 Stevens Johnson综合征 脱发 低血钾 水肿 充血性心力衰竭 黑框警告 和肺水肿 致命性的急性肝脏衰竭在内的严重肝脏毒性的病例曾有报道 伏立康唑 视觉异常 30 发热 皮疹 7 恶心 呕吐 腹泻 头痛 败血症 周围性水肿 腹痛以及呼吸功能紊乱 与治疗有关的 导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高 皮疹和视觉障碍 伏立康唑的特殊不良反应 视觉异常临床研究中 约30 的受试者出现视觉改变 增强 视力模糊 色觉改变或畏光 视觉障碍呈一过性 可以完全恢复 大多数在60分钟内自行缓解 未见有临床意义的长期视觉反应 有证据表明伏立康唑重复给药后这种情况减轻 视觉障碍一般为轻度 导致停药的情况罕见 没有长期后遗症 视觉障碍可能与血药浓度较高和 或剂量较大有关 皮疹临床研究中 伏立康唑治疗的患者皮肤反应常见 但这些患者患有严重的基础疾病 合并使用了多种伴随药物 大多数皮疹为轻到中度 伏立康唑治疗期间患者出现严重皮肤反应的情况罕见 这些严重反应包括Stevens Johnson综合征 中毒性表皮坏死松解和多形性红斑 如果患者出现皮疹 应当密切观察 如果病损进展 则要停用伏立康唑 已有光敏反应的报告 特别是在长期治疗期间 幻觉 相对少见 安全性和耐受性 卡泊芬净不良反应 发生率 1 者有发热 头痛 腹痛 腹泻 恶心 呕吐 肝酶增高 贫血 静脉炎 血栓性静脉炎 皮疹 搔痒等实验检查可有酸性粒细胞增多 血尿 蛋白尿 低血钙 低血钾等两性霉素B不良反应多 发生率高 其中最主要的是肾毒性 肝功能异常的发生率 临床试验 卡泊芬净临床试验 其它治疗不耐受或无效的侵袭性曲霉病 多中心 非对照 开放研究 包括确诊侵袭性曲霉病 对其它治疗不耐受或无效83例 治疗结束时的临床反应45 疑似真菌感染的发热粒缺病人的经验性治疗 真正确诊真菌感染者5 Vs两性霉素B脂质体主要终点为复合终点 33 9 Vs33 7 卡泊芬净临床试验 侵袭性念珠菌病 多中心 随机双盲 对照研究 对照药为两性霉素B 主要为念珠菌血症 共包括224例患者 主要终点为治疗结束时的临床疗效 分别为73 和62 P 0 09 口咽部食道念珠菌病 对照为两性霉素B或氟康唑 结论为与两性霉素B 氟康唑等效 所有试验结论均未得出优效结论 伊曲康唑临床试验 疑似真菌感染的发热粒缺病人的经验性治疗 开放 随机试验 静脉转口服伊曲康唑与两性霉素B对照 包括384例发热粒缺患者 排除异基因造血干细胞移植 采用复合终点 ITT有效率分别为47 Vs38 但更多伊曲康唑组的患者因持续发热换用其它抗生素而中止治疗 两性霉素B多因不耐受而中止治疗 伊曲康唑临床试验 曲霉病 胶囊 一项开放 非对照研究 包括190例对两性霉素B治疗无效或不耐受的病例 病人构成不详 无侵袭性念珠菌病临床试验证据 伊曲康唑临床试验 口咽部念珠菌病 口服液 随机对照试验 伊曲康唑与大扶康片对照 包括344例口咽部念珠菌病结论 二者的临床疗效无显著性差别食道念珠菌病 口服液 随机双盲试验 伊曲康唑与大扶康片对照 均100mg 天 包括119例食道念珠菌病 症状消除后继续治疗2周 共3 8周结论 二者的临床疗效无显著性差别 伏立康唑临床试验 1