2014黑色素瘤诊治ppt课件

黑色素瘤台州医院肿瘤内科2014 7 前言恶性黑色素瘤 黑色素瘤 是临床上较为常见的皮肤粘膜和色素膜恶性肿瘤 也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一 年增长率为3 5 2010年全球黑色素瘤新发病例199627例 死亡例数为46372例 据统计 2008年发达地区黑色素瘤男性和女性发病率分别为9 5 10万和8 6 10万 死亡率分别为1 8 10万和1 1 10万 欠发达地区的男女发病率分别为0 7 10万和0 6 10万 死亡率均为0 3 10万 虽然黑色素瘤在我国发病率较低 但近年来成倍增长 每年新发病例约2万例 在亚洲人和有色人种 原发于皮肤的恶性黑色素瘤约占50 70 最常见的原发部位为肢端黑色素瘤 即足底 足趾 手指末端及甲下等部位 我国统计资料显示 肢端黑色素瘤占所有黑色素瘤的41 8 其次为粘膜黑色素瘤 如直肠 肛门 外阴 眼 口和鼻咽等部位 占所有黑色素瘤的22 6 原发灶不明黑色素瘤约占10 对于白种人来说 原发于皮肤的恶性黑色素瘤约占90 原发部位常见于背部 胸腹部和下肢皮肤 原发于粘膜和肢端的恶性黑色素瘤仅占1 5 指南涉及的名词注解 1 移行转移 指原发病灶 周围直径2cm以外 与区域淋巴结之间 通过淋巴管转移的皮肤 皮下或软组织转移结节 2 卫星灶 指在原发病灶周围直径2cm内发生的转移结节 3 区域淋巴结 指原发病灶发生转移后累及的首站或二级淋巴结 一般认为下肢 包括足 的区域淋巴结为同侧腹股沟区域 上肢的区域淋巴结为同侧腋窝淋巴结 4 ILP 隔离肢体热灌注 或ILI 热输注 ILP 是一种治疗肢体皮肤黑色素瘤移行转移的外科手段 通过给肢体血管灌注化疗药物 马法兰 来实现 需要加温 氧合等措施 难度较大 ILI 通过介入手段给肢体血管输注化疗药物 马法兰 来实现 不需要氧合 操作较为容易 并可反复操作 5 Cloquet淋巴结 cloquetlymphnode 指位于腹股沟深淋巴结区的最靠近心端的淋巴结 正好位于腹股沟韧带之下的股管内 下肢黑色素瘤首站转移的淋巴结一般为股浅淋巴结 股深淋巴结是淋巴转移的第2站 黑色素瘤可通过Cloquet淋巴结进一步转移至盆腔淋巴结 尤其是髂外淋巴结 生存分析 分期与生存明显相关 P 0 001 期 期 期和 期的5年生存率分别为94 44 38 和4 6 中位生存期 OS 分别为5年 4 25年 2 83年和1 42年 原发灶厚度与生存明显相关 1mm与 4mm的5年生存率分别为92 和43 原发灶溃疡情况与生存有一定相关性 但未达统计学差异 无溃疡患者和溃疡患者的5年生存率分别为69 和42 KIT基因和BRAF基因突变均是黑色素瘤的独立预后因素 KIT基因是粘膜黑色素瘤的独立预后因子 诊断 病理学检查是黑色素瘤确定诊断甚至分期的金标准免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段 S 100 HMB 45和波形蛋白 Vimentin 是诊断黑色素瘤的较特异指标 另外 HMB 45在诊断恶性黑色素肿瘤方面比S 100更具特异性 有条件者 可检测相关的分子标志物 2010年恶性黑色素瘤AJCC第7版分期 1 原发肿瘤 T TX原发灶无法评价T0无肿瘤证据Tis原位癌T1a厚度 1 0mm 无溃疡 有丝分裂率 1 mm2T1b厚度 1 0mm 有溃疡 有丝分裂率 1 mm2T2a1 01 2 0mm不伴溃疡T2b1 01 2 0mm伴溃疡T3a2 01 4 0mm不伴溃疡T3b2 01 4 0mm伴溃疡T4a 4 0mm不伴溃疡T4b 4 0mm伴溃疡 区域淋巴结 N Nx区域淋巴结无法评价N0无淋巴结转移N11个淋巴结转移N1a隐性转移 病理诊断 N1b显性转移 临床诊断 N22 3个淋巴结转移N2a隐性转移 病理诊断 N2b显性转移 临床诊断 N2c非簇样移行转移或卫星灶 但无移行转移 N3 4个淋巴结转移 或簇样转移结节 移行转移 或卫星灶合并区域淋巴结转移 远处转移Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1a皮肤 皮下组织 或远处淋巴结转移M1b肺转移M1c其他内脏转移或任何远处转移伴LDH升高 StagesClinicalstaging 0TisN0M0IAT1aN0M0IBT1bN0M0T2aN0M0IIAT2bN0M0T3aN0M0IIBT3bN0M0T4aN0M0IICT4bN0M0 IIIAnyTN1M0AnyTN2M0AnyTN3M0IIIAT1 4aN1 2aM0IIIBT1 4bN1 2aM0T1 4aN1 2bM0T1 4a bN2cM0IIICT1 4bN1 2bM0T1 4bN2bM0AnyTN3M0IVAnyT anyN M1 临床症状 皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为 ABCDE法则 A 非对称 Asymmetry 色素斑的一半与另一半看起来不对称 B 边缘不规则 borderirregularity 边缘不整或有切迹 锯齿等 不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓 C 颜色改变 colorvariation 正常色素痣通常为单色 而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色 也可有褐 棕 棕黑 蓝 粉 黑甚至白色等多种不同颜色 D 直径 Diameter 色素斑直径 5 6mm或色素斑明显长大时要注意 黑色素瘤通常比普通痣大 要留心直径 5mm的色素斑 直径大于1cm的色素痣最好做活检评估 E 隆起 Elevation 一些早期的黑色素瘤整个瘤体会有轻微的隆起 黑色素瘤的辅助治疗 黑色素瘤术后患者的预后根据危险因素不同而不同 根据病灶浸润深度 有无溃疡 淋巴结转移情况等危险因素 一般将术后患者分为4类 1 A期 低危 2 B A期 中危 3 B A期 高危 4 B 期 极高危 低危患者有可能长期存活 5年生存率为95 左右 中危患者术后5年生存率为80 左右 高危和极高危患者的5年生存率10 50 不等 不同危险度的患者应选择不同的辅助治疗 目前 对于低 中 高危患者的辅助治疗 已达成广泛共识 而极高危患者的辅助治疗还存在争议 某些特殊类型的黑色素瘤应区别对待 黑色素瘤诊治流程 一 临床表现高度怀疑 二 切除活检或活检a 三 病理确诊 四 病理报告关注b 肿瘤厚度 是否溃疡 有丝分裂率 有无脉管浸润 切缘 有无卫星灶 Clark分级 免疫组化 基因突变情况 五 检查明确分期 病史和查体注意局部和区域淋巴结皮肤检查 影像学检查c 评估黑色素瘤危险因素 六 临床分期 0期 原位癌 A期 无危险因素d A期 有危险因素 B A期 中危 B A 高危 B C期 极高危 区域淋巴结转移 C期 极高危 移行转移 期 远处转移 a 对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者 切除活检一般建议完整切除 不主张穿刺活检或局部切除 如病灶面积过大或已有远处转移需要确诊的 可以行局部切除 b 病理报告中必须包括的内容为肿瘤厚度和是否溃疡 其余指标在有条件的单位尽量提供 c 区域淋巴结B超 颈部 腋窝 腹股沟 腘窝等 胸部 X线或CT 腹部 B超 CT或MRI 全身骨扫描及头颅检查 CT或MRI 或者全身PET CT d 危险因素包括厚度 0 75mm 有丝分裂率1 mm2 脉管浸润 Clark分级 级 上图注解 0期 原发灶扩大切除e 定期查体 A期 厚度 1mm2或厚度 1mm 原发灶扩大切除e 前哨淋巴结活检f前哨淋巴结阴性 高剂量 2b干扰素1年或1月 2b l前哨淋巴结阳性 参照 期治疗 黑色素瘤诊治流程 A期 原发灶扩大切除e 前哨淋巴结清扫g 高剂量 2b干扰素1年或1月 2b或长效干扰素5年 淋巴结区放疗参照 辅助放疗原则 B C期 原发灶扩大切除e 区域淋巴结清扫g 临床试验 高剂量a 2b干扰素1年 2b l或长效干扰素5年 2b 淋巴结区放疗参照 辅助放疗原则 h C期 移行转移 原发灶扩大切除e 移行转移灶可以手术切除 临床试验 高剂量a 2b干扰素1年 2b 或长效干扰素5年 2b 原发灶扩大切除e 移行转移灶不能手术切除 ILI 局部隔离肢体热灌注化疗 2a 粘膜黑色素瘤 原发灶手术 辅助放疗参照 辅助放疗原则 h 辅助化疗4 6周期 2b kk TMZ DDP 方案 TMZ200mg m2d1 5 DDP75mg m2q4w 黑色素瘤诊治流程 期 单个转移灶或转移灶可完全切除的 经手术完全切除 临床试验 大剂量 2b干扰素 2b 转移灶不能手术切除 临床试验 DTIC TMZ单药或联合治疗 2b DTIC 恩度 紫杉醇 铂类 贝伐 2b 福莫司汀 2b 伊马替尼 CKIT抑制剂 2b 肝转移患者在全身治疗基础上联合TACE Ipilimumab 1 Vemurafenib BRAFV600E抑制剂 1 大剂量IL 2 国内未上市 均已经获3期临床结果 DTIC 恩度 DTIC250mg m2d1 5 恩度7 5mg m2d1 14 q4w 黑色素瘤诊治流程 注 e 扩大切除的切缘请参照 手术切缘 f 在有条件的单位开展 除非在显微镜分期下有着足够的不确定性 通常不推荐对原发病厚度 0 75mm的患者行前哨淋巴结活检 对于病灶厚度在0 76 1mm的患者 结合临床可考虑行前哨淋巴结活检 对于浸润深度较薄的患者 除肿瘤厚度外 其他提示需行前哨淋巴结活检的高危因素尚未达成共识 g 参照 淋巴结清扫原则 表6 H 参照 辅助放疗原则i 缺乏国内临床试验数据 J 参照 随访原则 l 中国肢端黑色素瘤 B A期可考虑1月治疗 1500万IU m2d1 5 4w 2b类依据 1年治疗可按照国外标准剂量 2000万IU m2d1 5 4w 1000万IU m2tiw 48w 或中国患者治疗经验 15MIU m2d1 5 4w 9MIUtiw 48w 黑色素瘤的淋巴结清扫原则 区域淋巴结充分清扫 受累淋巴结基部须完全切除 通常来说 切除和受检淋巴结个数如下 腹股沟 10个 腋窝 15个 颈部 15个 在腹股沟区 如临床发现股浅淋巴结转移数 3个 选择性行髂窝和闭孔区淋巴结清扫 如果盆腔影像学提示或Cloquet 股深 淋巴结阳性需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫 黑色素瘤的辅助放疗原则 3类证据 原发灶由于特殊部位无法手术切净 淋巴结囊外侵犯 淋巴结直径 3cm 淋巴结受累 3个 颈部淋巴结转移 2个 直径 2cm 淋巴结清扫后局部再次复发 鼻咽 食管粘膜原发黑色素瘤的辅助放疗 黑色素瘤的姑息放疗原则 骨转移的放疗 姑息止痛 减压或预防病理性骨折 脑转移 首选立体定向治疗 如转移灶 5个 直径 3cm 可考虑全脑放疗 脑转移灶切除后可行全脑放疗 晚期全身治疗 化疗 达卡巴嗪 唯一FDA批准化疗药物 200mg m2d1 5q3w或800 1000mg m2d1q3w替莫唑胺 达卡巴嗪类似物 不需经肝脏代谢 可穿透血脑屏障250mg m2d1 5q4w或200mg m2d1 5q3w铂类 紫杉类 250mg m2d1q3w或90mg m2d1qw白蛋白结合型紫杉醇 260mg m2d1q3w或100 150mg m2d1qw亚硝基脲类 福莫司汀 100mg m2d1qw 3 化疗 由于Ipi和Vemurafenib尚未在国内上市 化疗药物仍然是重要的治疗手段 一线治疗推荐DTIC单药 替莫唑胺 TMZ 或TMZ DTIC单药为主的联合治疗 如联合顺铂或福莫斯汀 二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方案 长期以来 DTIC是晚期黑色素瘤内科治疗的 金标准 目前其他化疗药物在总生存上均未超越DTIC 新的化疗药物 TMZ和福莫斯汀 虽然在疗效上并未明显超越DTIC 但两者能透过血脑屏障 治疗和预防脑转移 因此在欧洲和北美很多国家用于黑色素瘤的一线治疗 晚期全身治疗 个体化靶向治疗 伊马替尼Vemurafenib BRAFV600E抑制剂 Dabrafenib BRAFV600E抑制剂 Trametinib MEK1 2抑制剂 伊马替尼 KIT抑制剂 针对KIT变异药物的临床研究中规模最大的是来自中国的一项 期临床研究 该研究结果在2011年6月20日JCO杂志得以发表 43例来自全国多个中心的KIT基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者接受了伊马替尼治疗 结果显示6个月的PFS率为36 6 中位PFS为3 5个月 相比其他外显子突变的患者 11号或13号外显子突变患者的中位PFS更长 另外多发CKIT变异的患者较单发的PFS长 差异均无统计学意义 10例患者 23 3 获PR 13例患者 30 2 SD 20例患者 46 5 PD 虽然有效率不如BRAFV600E抑制剂 但与目前大部分治疗缺乏明确预测疗效的因子相比 该研究的1年生存率达到51 0 中位OS达到14个月 并且获得PR或SD患者的中位OS为15个月 与疾病进展的患者相比 差异有统计学意义 P 0 036 故本指南也将伊马替尼作为KIT突变或扩增的晚期黑色素瘤患者的 类证据推荐 Vemurafenib BRAFV600E抑制剂 Vemurafenib BRAFV600E抑制剂 在欧美白种人中BRAFV600E突变的黑色素瘤约占50 Vemurafenib Zelboraf 是近年来研制的BRAFV600E抑制剂 期和 期临床试验已证实了其对BRAFV600E突变黑色素瘤患者的有效性 有效率约为60 80 BRIM 3试验为一项多中心 期随机对照研究 比较Vemurafenib与 期黑色素瘤化疗的金标准单药达卡巴嗪 DTIC 在BRAFV600E突变患者中的疗效 在103个中心共入组了675例不能手术切除的 期或 期的初治黑色素瘤患者 结果Vemurafenib组的客观有效率 RR 达到48 4 而DTIC组仅5 5 所有的亚组分析均证明Vemurafenib组均比DTIC组大大提高了无进展生存期 PFS 和OS 其风险比分别是0 26和0 37 Vemurafenib在我国未上市 我国黑色素瘤中BREFV600E变异率接近26 虽然不如白种人约50 的变异率高 但仍然有可能通过这个药物解决1 4的黑色素瘤患者的问题 对于我国黑色素瘤的治疗也有着十分重要的意义 故在本指南中也将Vemurafenib作为BREFV600E突变患者的一类证据推荐 晚期全身治疗 免疫靶向治疗 LipimumabIL 2 Ipilimumab Ipi是一种抗CTLA4单克隆抗体 CTLA4是一种在T细胞膜表面表达的抑制性受体 正常情况下 T细胞的激活依赖于第一信号 抗原 抗体复合物形成 和第二信号 B7介导的活化信号 双活化 而CTLA4与B7结合将产生抑制性信号而抑制T细胞的活化 Ipi能阻断CTLA4与B7的结合 使免疫抑制去除 从而调动特异性抗肿瘤免疫反应 2011年3月25日美国FDA批准了靶向免疫治疗药物pilimumab yervoy Ipi 用于治疗晚期黑色素瘤 这是近30年来首个被证明能延长晚期黑色素瘤患者生存的药物 也是近10余年来唯一个获得FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗的药物 Ipi能够得到批准 是由于刚刚刊登在新英格兰医学杂志的一项 期随机对照临床研究的结果证实了Ipi能够延长晚期黑色素瘤患者的生存期 目前推荐Ipi的剂量为3mg kg 90分钟内滴注完毕 每3周重复 连续4个周期 Ipi在国内未上市 还缺乏中国患者应用的经验 晚期全身治疗 非特异性靶向治疗 恩度贝伐 晚期全身治疗 特殊转移部位治疗 肝转移 肝动脉化疗栓塞 TACE 脑转移 晚期全身治疗 展望 PD 1 PDL 1单抗MEK抑制剂治疗眼葡萄膜黑色素瘤 2014ASCO新进展 摘要LBA9000 抗PD 1单克隆抗体MK 3475治疗411例黑素瘤患者的有效性和安全性研究 进展期的不可切除的疾病ECOGPS0 1伊匹单抗治疗过进展的患者 Ipi T 221例未接受过伊匹单抗治疗的患者 Ipi N 190例接受不同剂量pembrolizumab MK 3475 人源化抗程序死亡 PD 1单抗 结果 ORR Ipi N组40 PFS 24WIpi T组28 23W1年OS 69 这个药物预期在美国能在今年下半年批准 摘要LBA9002 Nivolumab NIVO 人源化抗PD 1单抗 的I期临床试验 Nivolumab未使用过Ipilimumab治疗III IV患者疗效和安全性 这是一项PD 1抑制剂临床试验中随访时间最长的研究 62 的缓解超过24周 中位缓解持续期22 9个月 生存结果 2 yrOS 48 3 yrOS 41 中位PFS达9 7个月 Grade3 4irAEs 5 摘要LBA9003 Ipilimumab联合Nivolumab治疗BRAF突变的晚期黑素瘤患者的生存期 缓解时间和有效率的I期临床研究在接收联合治疗的患者中有42 ORR和17 CRs和82 肿瘤的缩小最佳剂量治疗过程中有62 存在3 4的不良反应 包括肝功酶异常 脂肪酶异常 淀粉酶异常 皮疹 结肠炎BRAF状态 PD L1的肿瘤染色与治疗反应无明显的相关性患者的治疗反应与Nivolumab在启动之前的血浆伊匹单抗水平存在相关联患者反应2年的OS为79 令人印象深刻为了联合方案疗效的取得 这些治疗的毒性反应是否值得忍受 摘要LBA9008 Ipilimumab 伊匹单抗 对比安慰剂治疗根治性切除的 期黑素瘤