二甲双胍在妇产科的神奇作用.doc

意想不到：二甲双胍在妇产科的神奇作用到目前为止，二甲双胍是全世界范围内使用最广泛的口服抗糖尿病药物。虽然二甲双胍作为一个老药，但就如阿司匹林一样，总会给我们带来意外的收获。在中世纪，法国人就知道用紫丁香（又叫山羊豆 goats rue）来治疗多尿症。山羊豆长什么样？请看下图。受此启发， 1918 年 Watanabe 用具有胍类结构的紫丁香提取物山羊豆碱注射大鼠，发现能降低大鼠血液中血糖的水平。1957 年 Jean Sterne 发表论文阐述口服二甲双胍（Metformin）能使人出现低血糖反应。1958 年英国正式将二甲双胍用于临床治疗 2 型糖尿病。现就二甲双胍在妇产科疾病中的应用及相关最新研究进行总结，进而来揭开这个神药的神秘面纱。抗雄、促排卵、助孕二甲双胍是伴有肥胖或胰岛素抵抗的 PCOS 患者的常用胰岛素增敏剂。二甲双胍可以抑制肝脏合成葡萄糖，增加外周组织对胰岛素的敏感性。通过降低胰岛素水平达到纠正患者高雄激素状态，改善卵巢排卵功能，提高促排卵治疗效果。常用方法为每次口服 500 mg，每日 23 次。除此之外，还有研究资料表明，在女性青春期的潜在关键窗口期给予二甲双胍口服，或有能力重新编程减少的腹部和肝脏脂肪代谢，或可预防或延缓青春期多囊卵巢综合征的发展。2015 年 7 月中华医学会生殖医学分会发布的关于辅助生殖促排卵药物治疗专家共识指出，推荐二甲双胍用于糖耐量异常和胰岛素抵抗进行助孕的患者，目前国内较为常用的剂量是 500 mg/tid。尚无证据表明早孕期服用二甲双胍增加子代畸形的发生率。妊娠期糖尿病患者一线选择目前的研究数据显示，二甲双胍是胰岛素的一个可以接受的替代品，可以用来作为妊娠期糖尿病患者的第一线治疗选择。其疗效与胰岛素治疗相似，尤其是在正常或轻微超重女性或空腹血糖轻度升高的女性中。目前推荐的起始剂量是 500800 mg/d，每日最大剂量 20002500 mg/d。但是，虽然系统回顾和 Meta 分析和随机对照试验表明二甲双胍对 GDM 的有效性和短期安全性，但该药物可通过胎盘，目前尚缺乏长期安全性的研究。美国研究人员 Aroda VR 等 2015 年 4 月发表在 J Clin Endocrinol Metab 的一项研究指出，GDM 史的女性发生 2 型糖尿病的风险要比没有 GDM 史的女性高出 48%。对于有 GDM 史的女性，和安慰剂组相比，生活方式干预和二甲双胍能够分别降低 35% 和 40% 的 2 型糖尿病发生风险。对于没有 GDM 病史的女性，和安慰剂组相比，生活方式干预能够降低 30% 的糖尿病发生风险，但是二甲双胍对糖尿病进展风险无影响。减肥神药：女性的福音多项研究已证实二甲双胍能为 2 型糖尿病患者带来减重方面的获益，对血糖正常的超重和肥胖者可能也存在减重作用。但目前仍需要更多的研究，尤其是随机对照研究，来探明二甲双胍在非 2 型糖尿病患者的应用，并明确相应的剂量、治疗疗程和潜在的长期不良反应。另外最近发表于新英格兰杂志上的一项研究指出，妊娠的肥胖女性服用二甲双胍可减少妊娠期间体重增加量。降低子痫前期发生风险来自澳大利亚的 Fiona C. Brownfoot 等人 2015 年 12 月 19 日发表在 Am J Obstet Gynecol 一篇研究指出，二甲双胍能够减少子痫前期过程中 sFlt-1 和 sENG 的分泌，而 sFlt-1 和 sENG 是导致子痫前期发生的重要原因，而且还发现二甲双胍能够修复损伤的血管壁，改善子痫前期相关的内皮功能障碍。除此之外，二甲双胍还可以改善血管舒张功能，反过来降低血压，同时二甲双胍还可以促进血管生成。上述研究都表明二甲双胍具有潜在的预防或治疗子痫前期作用。与此同时，2016 年 2 月 4 日发表在 N Engl J Med 研究发现二甲双胍能够降低孕妇子痫前期发生的风险。二甲双胍：活到 120 岁成为可能2013 年 7 月 30 日，发表在 Nature Communications 杂志上的一项研究显示，在中年时定时给予小剂量的二甲双胍，可以促进小鼠的健康，延长其寿命。2014 年发表在Diabetes，Obesity and Metabolism杂志上的一项研究中，英国卡迪夫大学研究人员也发现，长期服用二甲双胍可显著延长 2 型糖尿病患者的寿命，他们有可能比非糖尿病患者活的更久，而该种药物对非糖尿病患者的健康也有益处。据了解，世界首例抗衰老药（二甲双胍）将于 2016 年进行临床试验，来自多家机构的科学家正在筹集资金并招募 3000 名年龄在 70 岁到 80 岁之间、患有或今后有可能患有癌症、心脏病和痴呆症的老年人。他们期待能借此证明，二甲双胍能延缓衰老并阻止疾病的发生与发展。可能成为子宫内膜异位症治疗新药二甲双胍除了具有降血糖作用，还具有抗炎和调节卵巢类固醇激素产生的作用。2007 年日本的研究人员发表在 J Clin Endocrinol Metab 上的研究发现，二甲双胍能够抑制白介素 1 诱导的白介素 8 的产生、抑制芳香化酶激活和异位基质细胞的增殖。除此之外，2010 年 Am J Obstet Gynecol 上发表的一篇研究指出，二甲双胍能够抑制小鼠的子宫内膜异位种植。这些研究都表明二甲双胍具有抑制子宫内膜细胞增殖的作用，其有可能成为子宫内膜异位症的一种治疗药物。预防子宫内膜癌针对肿瘤代谢异常的靶向治疗应该是对肥胖和胰岛素抵抗相关肿瘤的一种可行的治疗手段。子宫内膜癌的高危因素主要包括：肥胖、高血压和糖尿病等。而且系统回顾和 meta 分析表明肥胖是与子宫内膜癌的发生关系最密切的高危因素。鉴于此，二甲双胍有可能成为治疗子宫内膜癌的药物。现已积累的大量研究表明二甲双胍能够抑制子宫内膜的发生和发展。2011 年 Tan BK 等在 J Clin Endocrinol Metab 报道指出二甲双胍能够抑制子宫内膜癌细胞的侵袭和转移。近期发表在 The Lancet 上的一研究指出二甲双胍能够抑制子宫内膜癌细胞的增殖。但到目前为止还没有相关临床试验来评价二甲双胍对子宫内膜癌的辅助治疗作用。除此之外，研究还表明还具有预防子宫内膜癌发生的作用，由于二甲双胍能够减少肥胖和胰岛素抵抗的致癌作用，其可以作为子宫内膜癌高风险女性的预防用药。预防卵巢癌除了有效发挥降糖作用外，流行病学和动物实验研究表明，二甲双胍还具有抗卵巢癌作用，其可以抑制卵巢癌细胞的增殖和转移、降低卵巢癌发病率、提高患者生存率。二甲双胍发挥这些作用的机制尚不确定，可能包括降低空腹血糖和胰岛素水平、激活 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）通路、抑制线粒体呼吸链复合物、导致细胞周期停滞、选择性杀灭卵巢癌干细胞、促进细胞凋亡等。此外，小鼠模型研究还发现二甲双胍能够增加卵巢癌对紫杉醇化疗的敏感性。神药并非虚名二甲双胍是目前全世界范围内使用最广泛的口服抗糖尿病药物。近年来，越来越多的流行病学和实验室研究表明，二甲双胍在多种疾病中的治疗和预防作用逐步