高度脂溶性钙离子拮抗剂在高血压动脉硬化中的应用孙宁玲

高度脂溶性钙离子拮抗剂在高血压 动脉硬化中的应用北京大学人民医院孙宁玲 高血压的进展 2000全球死亡率 高血压对其他危险因素的影响 高死亡率 发展中地区 低死亡率发展中地区 发达地区 高血压 BP 吸烟 高胆固醇 低体重 性别为男性 高体重指数 少动生活方式 饮酒 室内环境污染 缺铁 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 死亡率分布 Inthousands total55 861 000 AdaptedfromEzzatietal Lancet 2002 高血压患者心血管事件危险性增高 弗明翰心脏研究 高血压与正常血压的心血管事件危险性 患者年龄35 64岁 随访36年 RiskRatio2 02 23 82 62 03 74 03 0ExcessRisk22 711 89 13 84 95 310 44 2 冠脉疾病 中风 外周血管疾病 心衰 BiennialAge AdjustedRateper1000 KannelWBJAMA1996 275 24 1571 1576 高血压及动脉硬化参与心血管事件的发生 高血压与动脉硬化是相联的 a Hypertension Otherfactors hypercholesterolaemia glucoseintoleranceetc Atherosclerosis Coagulationfactors ClinicaleventsofCHD angina infarction suddendeath verylatestage Relationshipbetweenhypertension atherosclerosisandcardiovascularevents a Hypertension 出血性卒中 Atherosclerosis 缺血性卒中 其他致动脉硬化因素 血栓 心绞痛 心肌梗死 a 高血压是动脉硬化的启动因素 动脉粥样硬化的进展过程与高血压有关 LDLOxidisedLDL 动脉壁损伤细胞粘附于内皮表面 内皮功能失调使内皮渗透性增加 生长因子eg PDGF FGF TGF b 平滑肌细胞增殖 高血压 高血压 高血压 高血压怎样导致动脉硬化 haemodynamic factors a InternalCarotid ExternalCarotid FlowDivider CommonCarotidArtery Mainstepsintheatheroscleroticprocess atherogenesis a 平滑肌细胞增殖 迁移至内皮下 高血压 高血压怎样导致动脉硬化 mechanical factors a 内皮损伤 HighBP Lipids freeradicals 渗透性增加 内皮的收缩因子 内皮素 占优 Mainstepsintheatheroscleroticprocess atherogenesis a Per Oxidation 吞噬细胞增殖 Esterification 脂化作用 炎症与动脉粥样硬化形成及演变 正常黏附侵润剥落 内皮细胞 平滑肌细胞 CAMs 基质 泡沫细胞 T淋巴细胞 激活的巨核细胞 组织因子栓塞MMPs基质降解 高血压 L NMMA NGmonomethylL argininemonoacetate JohnandSchmieder JHypertens 2000 18 363 374 Geneexpression G EndothelialCell L Arginine L NMMA eNOS Ca2 calmodulin Acetylcholine SubstanceP Bradykinin 2 agonists pathway L Arginine NO Solubleguanylatecyclase cGMP Endothelium dependentvasodilation SmoothMuscleCell Endothelium DependentVasodilation L Arginine NitricOxidePathway Endothelialinjury Removalofendothelialcells Cytokinesandgrowthfactors Celladhesionmolecules Endothelialrepair Incorporationofendothelialprogenitorcells Cytokinesandgrowthfactors Celladhesionmolecules AdaptedfromOmoiguiandDzau JVascMedBiol 1991 3 382 391 高血压是内皮功能不良的重要原因并导致血管组织结构的病变 AbnormalEndothelium Vasocon striction Platelet leukocyteadhesion SMCmigrationandgrowth LipiddepositionClearance 高血压 糖尿病 Dysfunction 血脂紊乱 既往研究发现 积极降脂治疗可以改善内皮功能 降低预后事件 EffectsofLipid LoweringTherapyonEndothelialFunctioninCHDPatients Treasureetal NEnglJMed 1995 332 481 487 ChangeinDiameter 30 20 10 0 10 20 30 40 50 Initial Follow up PlaceboGroup Initial Follow up LovastatinGroup Dilation Constriction AcetylcholineChallenge EffectofAggressiveLipidLoweringonCarotidIMTinHeterozygousFamilialHypercholesterolemia ASAP Smildeetal Lancet 2001 357 577 581 ChangeinIMT mm 0 09 0 07 0 05 0 03 0 01 0 01 0 03 0 05 0 07 0 09 0 1 2 Atorvastatin80mg n 160 Years BaselineLDL 8 33mmol L OverviewofStatinTrials AF TexCAPS6605 24 4S4444 35 LIPID9014 25 CARE4159 28 WOS6595 20 TrialN LDL ReductionMajorCoronaryEvents Secondary Primary P 001 P 002LaRosaetal JAMA 1999 282 2340 2346 38 25 25 31 38 结论 积极的降脂治疗可以改善内皮功能积极的降脂治疗可以改善动脉硬化及中间终点积极降脂治疗可以改善预后终点 降压治疗是否可以改善预后 降压治疗是否有改善内皮功能的作用 什么样降压药物具有较好的抗动脉硬化效果 问题的提出 Reductionofeventswithantihypertensivetherapy a a 20 25 35 45 Antihypertensivetherapy CHF Stroke MI 20 0 40 60 50 2003JNC7 钙离子在高血压及动脉硬化中的作用 a a Ca Calciumions 1 内皮细胞 内皮素 2 血管平滑肌细胞3 巨噬 泡沫细胞4 LDL 胆固醇代谢 钙离子拮抗剂是否能过阻断这些过程 降压治疗 CCB 是否可以改善预后降压治疗 CCB 是否有改善内皮功能的作用 什么样降压药物具有较好的抗动脉硬化效果 回答提出的问题 CCBs在动脉硬化中的临床试验 JukemaJ etal ArteriosclerThrombVascBiol1996 16 425 30 LichtlenP etal Lancet1990 335 1109 13 PittB etal Circulation2000 102 1503 10 结果已经发表在11月8日的Lancet2003 362 1527 35 荟萃29个随机试验162 341例患者700 000余次的病人年 降压治疗试验协作研究组 ABPL 第二轮分析 ABPL试验 血压的差异与事件的关系 活性药物vsplac mmHg差异ACEI plac 5 2 CCB plac 8 4 RRRR总死亡率0 800 89CVD死亡0 800 78CVD事件0 720 82脑卒中0 720 62冠心病0 800 78心力衰竭0 821 21 ABPL试验 血压的差异与事件的关系 活性药物vs活性药物 mmHg差异ACEICCBACEID BB 0 D BB 1 0 CCB 1 1 RRRRRR总死亡率1 000 991 04CVD死亡1 031 051 03CVD事件1 021 040 97脑卒中1 090 931 12冠心病0 981 010 96心力衰竭1 071 330 82 卒中不同活性药的比较 随机治疗 ACEIvsD BBCAvsD BBACEIvsCA 试验数 696 病例数 474496846725767 mmHg 0 20 01 1 0 51 02 0 RR 95 CI 1 09 1 00 1 180 93 0 86 1 011 12 1 01 1 25 RelativeRisk 前者更好 后者更好 第二轮分析 ABPL 降压治疗 CCB 是否可以改善预后 降压治疗 CCB 能够改善内皮功能什么样降压药物具有较好的抗动脉硬化效果 回答提出的问题 Circulatingendothelialprogenitorcellsarederivedfrombonemarrow EPC endothelialprogenitorcell EPC Smoothmuscle Endothelium Coronaryartery Bonemarrow EPCmigration EPC Bonemarrow EPCincorporation EPC endothelialprogenitorcell 心血管危险因素是与内皮原细胞数量的减少及不同有关 Endothelialprogenitorcells colony formingunits 5 0 5 10 15 Framinghamriskscore 0 20 40 60 30 50 70 10 20 p 0 001 r 0 47 HillJetal NEnglJMed2003 内皮功能改善与内皮源性细胞数量加有关 Endothelialprogenitorcells colony formingunits 0 2 4 6 8 Changeinbrachialreactivity 0 20 40 60 30 50 70 10 16 10 12 14 HillJetal NEnglJMed2003 p 0 001 r 0 59 EPC endothelialprogenitorcell TREND EndothelialFunctionandACEInhibition P 0003forquinaprilvsplacebo Mancinietal Circulation 1996 94 258 265 P 002overall NetChange inTargetSegmentResponseAfter6Months AcetylcholineDose mol L 10 6 10 4 Placebo Quinapril NOProductionFromHumanCoronaryMicrovessels AmlodipineandRamiprilat Zhangetal AmJCardiol 1999 84 27L 33L ChangeinNitrite pmol mg Concentration log Amlodipine Ramiprilat P 01vscontrol BrovkovychVetal Hypertension2001 NifedipinepreservesNOconcentration stimulatesNOrelease Electrochemicalsensor 0 010 11101001 000 240 120 40 0 80 200 160 NOrelease nmol L Nifedipine nmol L Lokeetal Hypertension 1999 34 563 567 Zhangetal JPharmacolExpTher 1999 288 742 751 Laufsetal Circulation 1998 97 1129 1135 PostulatedEffectsofDifferentAgentsonEndothelialCellNOProduction EndothelialCell Statins Kinins Inactivepeptides CCB eNOS NO2 ACE BK2 eNOSmRNA ACEI 不同药物对内皮功能不良的治疗作用 ACE Is ARBs CCBs 动脉 coronary nodata peripheral 皮下微循环 肌性微循环 acetylcholine metacholine bradykinin nodata ACE I angiotension convertingenzymeinhibitor ARB angiotensinIIreceptorblocker CCB calciumchannelblocker 降压治疗 CCB 是否可以改善预后 降压治疗 CCB 是否有改善内皮功能的作用 CCB具有较好的抗动脉硬化效果 回答提出的问题 ESC ESH建议分析心血管事件终点既要看终末终点又要分析中间终点 替代终点 危险因素阶段 靶器官损害阶段 临床疾病阶段 终末疾病阶段 高血压糖尿病其它危险因素 颈动脉中内膜增厚冠状动脉病变血管内皮功能紊乱左室肥厚蛋白尿 心绞痛心肌梗塞脑卒中肾脏损害 心力衰竭肾功能衰竭卒中后功能障碍死亡 中间终点 逆转中间终点的目的是减少终末终点发生 心肌梗塞或中风与颈动脉厚度的关系 内膜 中层厚度的五分位数 combinedmeasureofmaxCCAandICA 每1000名病人出现心梗或中风的比率 年 13 6 18 4 22 2 40 9 NewEnglandJournalofMedicine 1999 340 14 22 7 8 SECURE ProgressionSlopeofMeanMaximumIMT ProgressionMeanMaxIMTSlope mm y 0 022 0 018 Placebo n 227 Ramipril2 5mg d n 232 0 014 Ramipril10mg d n 234 37 RelativeReductionP 028vsPlac EffectofRamiprilWasSignificantAfterAdjustmentforBPandHxHypertension Lonnetal Circulation 2001 103 919 925 PREVENT 氨氯地平显著延缓颈动脉粥样硬化 内膜中层厚度变化 mm 氨氯地平安慰剂 0 033 0 013 Pittetal Circulation 2000 P 0 007 INSIGHT impactonintima mediathickness SimonA etal Circulation2001 103 2949 54 Follow up years ChangefrombaselineincarotidarteryIMT mm NifedipineGITS 0 040 030 020 010 0 01 Co amilozide Progression Regression p 0 007 p 0 001 p 0 006 Baseline 2 3 4 VerapamilinHypertensionandAtherosclerosisStudy VHAS Correlationofrateofchangeinmeanmaximumintima mediathickness Mmax andinitialMmax ModifiedfromZanchettiA etal JHypertens1998 16 1667 76 0 060 040 020 0 02 0 04 0 06 0 08 0 10 0 12 RateofMmaxchange mm year y 0 037x 0 051 y 0 082x 0 086 Verapamil Chlorthalidone 0 51 01 52 0 InitialMmax mm 拉西地平与阿替洛尔比较主要终点结果 每年CBMmax的进展 0 0146 0 0145 0 0057 0 0087 0 0 005 0 01 0 015 0 02 0 025 PP PP2 人群 mm 阿替洛尔 拉西地平 61 40 p 0 0010 p 0 0073 Circulation 2002 19 2422 2427 ELSA研究 拉西地平和细胞膜和钙通道的相互作用 Highlipophilicity Extracellular LacidipineCa2 Intracellular slowdissociation accumulationwithinlipidbilayer longdurationofaction INTERACTIONOFLACIDIPINEWITHTHEDIHYDROPYRIDINERECEPTORS Lacidipineinhibitsthedevelopmentofatherosclerosis LDLOxidisedLDL 动脉壁损伤后细胞粘附于内皮表面 拉西地平减少内皮功能失常和渗透性增加 拉西地平减少平滑肌细胞增殖 拉西地平减少LDL的氧化 Growthfactorseg PDGF FGF TGF b Theeffectoflacidipineonendothelium dependentvasodilatationinhypertensives 700 600 500 400 300 200 100 0 Bradykinin Acetylcholine NormotensivesHypertensivesLacidipine treatedhypertensives 前壁血流增加 p 0 05 p 0 01comparedtobaseline Ghiadonietal 1996 拉西地平能降低TNF a刺激内皮细胞粘附分子的表达 JournalofHypertension 1999 17 1837 1841 细胞粘附分子表达的减少 氨氯地平 拉西地平 乐卡地平 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 拉西地平抑制平滑肌细胞增殖和胆固醇脂化 剂型胆固醇的dose增殖效果研究脂化作用 mm Lacidipine10 6InhibitionMason 1992 Reduction 95 1 20InhibitionBernini 1993 NifedipineReductionEtingin Hajjar 1985 andSchmitz 1988 IncreaseDaugherty 1987 Noeffect10 50InhibitionBernini 1991 1993 VerapamilReductionDaugherty 1987 Reduction 91 50InhibitionBernini 1993 DiltiazemReductionDaugherty 1987 Reichardt 1995 拉西地平治疗52周对高血压患者血清超氧化物歧化酶 SOD 活性的影响 Yamakado 1994 Beforelacidipine 0 1 2 4 5 3 Serumsuperoxidedismutaseactivity U ml Afterlacidipine p 0 05 拉西地平治疗52周对高血压患者血清过氧化物酶的影响 Yamakado 1994 Beforelacidipine 0 1 2 4 5 3 Serumlipidperoxidase nmol ml Afterlacidipine p 0 05 6 7 短效及长效CCB对血压的影响 Optimaltherapeuticrange 0481216200481216200 mmHg 30 20 10 0 Day27Day28 Short actingdrug Long actingdrug Earlymorningbloodpressuresurge 凌晨血压增高的风险 6 00 0 00 12 00 18 00 Mulleretal NEnglJMed1985 313 1315 1322Marleretal Stroke1989 20 473 476 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 脑血管事件 per2h 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 心肌梗死 perh Stroke n 1 167 Myocardialinfarction n 2 999 Timeofday 钙离子拮抗剂的T P值 药物T P值SBPT P值DBPT P值平均T P值硝苯地平控释片101 888 295 0非洛地平756871 5氨氯地平686767 5缓释地尔硫卓746770 5 拉西地平治疗后血压峰值和谷值的变化 Peak Systolicbloodpressure mmHg Diastolicbloodpressure mmHg 55 84 98 78 0 5 10 15 20 25 Placebo1mg2mg4mg6mg 63 79 89 94 0 5 10 15 20 25 Meredith 1997 Lacidipine降低了高血压患者血压变异性 SBP DBP Variability mmHg PlaceboLacidipine 151311970 15 BaselineTreatment mmHg Palatinietal 1991 BaselineTreatment 13 11 9 7 0 拉西地平长期治疗后动脉顺应性明显改善 Pancera 1989 Baseline Compliance dyne 1cm410 7 3 1month 6months p 0 005vsbaseline 2 5 2 1 5 1 0 5 0 钙拮抗剂 二氢吡啶类适应证禁忌证强制性可能的老年人 无 快速心律失常单纯收缩期高血压充血性心力衰竭心绞痛周围血管病颈动脉粥样硬化妊娠 2003ESC ESH药物的适应证 禁忌证 Investigatorassessmentoflacidipineefficacy Tcherdakoff 1995 Verygood Good Moderate Bad 44 2 Allpatients 43 46 11 1 42 Patients 65years 11 Investigatorassessmentoflacidipinetolerability Tcherdakoff 1995 37 Allpatients 58 38 6 56 Patients 65