恶性肿瘤与血栓

恶性肿瘤与血栓 静脉血栓与恶性肿瘤1865年Trousseau即报道静脉血栓出现于恶性肿瘤无症状时 1965年MDAnderson首先发现子宫颈癌术后发生PE 1982年MDAnderson开始应用肝素预防恶性肿瘤术后及化疗后DVT和PE PE和DVT发生率逐年上升 美国2007年统计上升了3倍 日本2008年统计上升了3 5倍 恶性肿瘤患者的PE和DVT比非肿瘤人群高出6倍 日本妇产科学会统计19912007年十五年中子宫切除患者PE增加了6 5倍 DVT增加了3 5倍 而恶性肿瘤患者的PE发生率为7倍 高出良性疾病16倍 临床上易形成血栓的恶性肿瘤各种恶性肿瘤的血栓发生率有明显不同 恶性脑肿瘤 卵巢恶性肿瘤 胰腺癌 大肠癌患者发生率最高 肺癌近年也有所增加 肝癌发生率最低 日本ACCP资料10 2008 恶性肿瘤手术切除发生PE是非癌症患者的3倍以上 子宫体癌 卵巢癌由于清除造成骨盆内静脉压迫和挤压易发生PE和DVT 抗癌药物铂类 烷化剂 蒽环类 紫杉类等细胞因子GM CSF G CSF M CSF EPO TPO 中心静脉导管由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓 病例 男 46岁 主要为低热 咳血两周 经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌 NSCLC 给予健泽及顺泊化疗 GC方案 共进行二个疗程 停疗后四天突然发生胸痛 呼吸困难 经上呼吸机治疗无效死亡 临床诊断 化疗后肺感染 左心衰竭 进行局部解剖死因 肺静脉栓塞 癌症发生血栓基础原因单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互相作用 释放细胞因子 造成血管内皮损伤而产生血栓 肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板 X因子 因子 形成凝血活酶而产生血栓 肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成 腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓 癌症对凝血的影响组织因子的表达凝血机制通路激活 凝血因子上调 因子 纤维蛋白原 血小板增多纤维蛋白溶解减弱 增加内皮的致血栓性减少生理抑制物下调凝血酶调节蛋白 高危 的定义 VTE危险评分 4Points 癌症3 ICDcodes 曾患VTE3 ICDcodes 易栓症3 FVLeiden ACLA 大手术2 60minutes 卧床1 bedrest order 高龄4 70years 肥胖1 BMI 29Kg m2 HRT OC1 orderentry KucheN etal NEnglJMed 2005 352 癌细胞有关的止血调节因子 癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成 癌细胞 炎症性细胞因子TNF IL 1 血小板激活 凝集 TF F a FXa 活化 血管内皮细胞活化 TNF IL 1 白细胞堆积 PAR PAR 纤维蛋白网 凝血酶 P selectinIL 8vWF释放 PAR 凝血酶和PAR 活化 癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成 补体 PAF LT IL 8 白细胞活化堆积 补体活化 凝血酶白三烯 癌 CD11 CD18 VLA 4 SLX L selectinP selectin ICAM 1 ELAM 1 VCAM 1 癌 炎症性细胞因子IL 1 TNF IFN 补体 活性酸素和微循环障碍 游走 血管内皮细胞活化 活化 活性酶iNOS 破坏 血栓红细胞破坏 血红素 活性酸素 血管新生 增殖因子 血小板活化 血管新生抑制因子 血液凝固系统和血管增生 F2 F1 2 aaAT AT 凝血酶 凝血酶原 VEGFreceptor表达血管生成素产生 内皮细胞 VEGF游离 血小板 内皮细胞的通透性增强血管平滑肌的PDGF TGFb产生 Fibrinogen bFGF游离 内皮细胞 PA PAI游离 内皮细胞 ProMMP2活化 内皮细胞的增殖 基质 基底膜的分解 Fibrin F1 2 prothrombinfragment1 2 F2 prothrombinfragment2 AT antithrombin aaAT antianglogenicantithrombin ThrombosisandCirculationVol13 p23 2005 凝血酶 血液血管新生Vol 18 No 10 2008 Cancercell Monocyte M FibrinClot DICDVT DIC MOF MicrothrombiFormation Microcirculation AT Liver Tcell FibrinClot ECsdamage F a F IL 6 PAI FX FXa FV F F a oxgenfreeradicalelastase TM TF TF TF TM TF FX F a F FXa FV TF TF TF IL 1 TNF TF Cancercell TF TF TF Tumorantigen Immunecomplex G CSF TNF TF TF ECs PMN 日本恶性肿瘤妇产外科手术和术后发生肺栓塞 PE 的频率 日本 2000 2004 4 消化系统癌症患者发生频率 未预防治疗 消化系统癌VTE主要病因 血流滞留长期卧床 术后 再发时 腹水所致血管压迫血管内皮细胞障碍抗癌剂治疗 放射线治疗血管新生抑制剂手术 廓清操作癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下凝血系统亢进术后的高凝状态癌细胞使血小板的激活Tumorprocoagulant tissuefactor等 细胞因子 1 TNF VEGF 各种恶性肿瘤患者VTE比例 患者特点危险评分子宫体癌卵巢癌胃癌胰腺癌2肺淋巴瘤1睾丸癌1血小板计数 350 109 L1血红蛋白11 109 L1体重指数 35Kg m21 AdaptedfromKhorana etal Blood2008 111 4902 4907 急性静脉血栓栓塞 VTE 深静脉血栓 DVT 肺栓塞 PE VTE治疗指南 AHS2008年12月 起始治疗皮下注射肝素逐与VK拮抗剂重叠再过渡到二级预防治疗通常需治疗3 12个月 低分子量肝素 未级分肝素 磺达肝癸钠 安卓 抗凝治疗基于两种药物 肝素和华法林 它们早在60多年前便已引入 肝素为快速起效的肠外抗凝药 而华法林则是一种可长期使用的有效口服抗凝药 然而 基于这两种药物的局限性 需要抗凝患者的数目大且不断增长 以及凝血系统生物化学的进展 都促使药品工业不断努力开发新的药物 新的肠外抗凝药物包括广泛使用的低分子量肝素 磺达肝癸钠和凝血酶直接抑制剂 新的抗凝血药的药代动力学特性 药物代谢半衰期剂量监测 阿加曲班100 肝45min0 75 g kg min1 5 3 baselinePTT比伐卢定75 蛋白25min0 125mg kgbolus1 5 2 5 baselinePTT25 肾水解0 125mg kg hr磺达肝癸钠100 肾18hrs0 1mg kgoncedaily0 5 1mg L4hourspost dose 最常见的血栓及其诊断的实验室研究 血栓实验 一线检查因子 Leiden突变PCR或凝血试验筛查凝血酶原突变20210PCR抗凝血酶缺乏症显色或凝血试验蛋白C缺乏显色或凝血试验蛋白S缺乏凝血试验或游离和总蛋白S抗原的免疫吸附试验高同型半胱氨酸血症空腹同型半胱氨酸高脂蛋白 a 酶联免疫吸附试验抗磷脂抗体磷脂为基础的凝血试验 PTT DRVVT或者StaclotLA 使用外源性磷脂验证试验的抗体酶联免疫吸附试验法检测针对心脏和 2糖蛋白的IgG及IgM因子 增高一步凝血试验 显色法二线检查 纤维蛋白原异常血症凝血试验 Clauss法 免疫监测 凝血酶时间因子 增高一步凝血试验 如果高度怀疑易栓症且一线检查正常 血栓形成倾向与凝血激活标志物作为儿童及成人静脉血栓栓塞预后预测因素的引文概括 预测因素预后成人文献儿童文献 急起病后3 6月D二聚体升高VTE复发 PTS56 585 缩略词 VTE 静脉血栓栓塞 PTS 血栓综合征 内在抗凝缺陷VTE复发20 2363 纯合子莱顿 因子VTE复发32 3763 纯合子凝血酶原G20210AVTE复发 凝血酶原G20210AVTE复发 64 因子升高VTE复发 PTS445 高半胱氨酸症VTE复发48 抗磷脂抗体综合征VTE复发50 5366 69 70 各种血栓形成倾向VTE复发35 54 5563 急性D二聚体升高VTE复发 PTS 5 癌症手术患者治疗计划高龄女性患者进行骨盆内手术后易发生血栓 肝素在癌症术后预防血栓治疗发生PE减少 低分子肝素和肝素预防同样有预防血栓的作用 子宫体癌及卵巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三次或一日二次 两者无差别 一般癌症外科手术可给予低分子肝素5000单位 一日一次即可以 2500单位也有效 妇科领域静脉血栓症预防指南 关于日本症状性肺塞栓症 致死性肺塞栓症的频度 未预防治疗 肝脏乳房甲状腺血液肿瘤 脑肺子宫消化管卵巢肾脏前列腺胆囊膀胱肾上腺 95 confidenceinterval PE的频度 恶性肿瘤PE合并频度 0 2 4 6 8 0 77 3 03 5 39 恶性肿瘤化疗后预防VTE指南 脑 脊髓手术和出血有活动性出血血小板减少 50 109 L 血小板功能低下近期大手术 有出血可能 凝血障碍硬膜外麻醉 NO YES 肝素5000IUSC3次 日低分子肝素5000IUSC 日 IPCES 术后 化疗后VTE初次治疗指南 术后出血脑出血血小板 50 109 L 血小板功能低下凝血功能低下硬膜外麻醉 YES 个体化治疗 NO 肝素80U Kg IV18U Kg h持续IVAPTT 2 3倍低分子肝素4000IU 日一日二次皮下 预防静脉血栓指南 第6次ACCP指南日本指南 低危险度早期活动早期离床 中危险度ES IPC LDHorLMWHESorIPC 高危险度 极高危险度 IPC LDHorLMWHIPCorLDH LMWH ES LDHorIPC LDHES LDHIPC LDH 有望上市的口服抗凝药物几种新的口服抗凝药正处于临床开发之中 包括因子Xa的直接抑制剂 rivaroxaban和apixaban 和凝血酶的直接抑制剂 dabigatran 其抗凝作用不依赖抗凝血酶 避免了肝素的大多数缺点 且无需实验室监测 因此 将来它们