胃癌化疗现状与进展12009-10

1 2 胃癌化疗现状与进展汪森明南方医科大学珠江医院 新发病数死亡数 Lung bronchus 1 35millionBreast 1 15millionColon rectum 1 02millionStomach 934 000Liver 626 000 Lung bronchus 1 18millionStomach 700 000Liver 598 000Colon rectum 529 000Breast 411 000 ParkinDM CACancerJClin 2005 全球胃癌负荷 2002 发病率位居第4位 死亡率第2位 男女性都包括在内 4 胃癌流行病学趋势近70年来全球范围内呈下降趋势远端胃癌发生率下降 但食管 胃结合部癌发生率仍在上升弥漫型和低分化癌比例增加 男性 女性 Ahmedin etal CA CancerJClin 2008 58 71 96 美国1930 2004胃癌死亡率变化 美国总体发病率和死亡率显著下降 5 中国上海胃癌流行病学趋势 Yang etal WJG 2005 6 2005年中国胃癌发病率居第三位 Yangetal WJG 2005 ASR Age standardizedincidencerate per100 000 usingworldstandardpopulation 胃癌 胃癌 新发病例 40万死亡 30万 7 Ferlayetal2004 100 000population 流行病学 具有地区性 东方人高发与HP感染 吸烟 饮食有关 8 东西方胃癌生物学行为显著差异 A Artinyan etal ASCO 2008 abstr4540 1988 2004年 美国 局限性手术后胃癌回顾性病例对照研究 亚裔vs白种人 9 分期 T N1 N2 N3 15站 10 胃癌术后5年生存率 Cancer2000 88 921 32 11 结合淋巴结数目以及累及区域分期 12 结合淋巴结数目以及累及区域分期 13 14 最佳手术方式 目标 R0切除 肉眼切缘 5cm 50 无法R0切除 至少需切除15个淋巴结淋巴结切除范围 D0不可取 推荐D2 15 RegionalLNGroupAccordingtoLocationofTumor LD L 16 可切除胃癌的术前化疗 新辅助化疗 17 新辅助化疗的适应征 新辅助化疗的目标 实现肿瘤降期 提高手术切除率减少术后复发转移延长患者生存期新辅助化疗适用于 无远处转移的局部进展期胃癌T3 T4或N 2A 18 新辅助化疗推荐方案 遵循高效低毒原则 选择联合化疗方案尽量避免选择单药 可考虑的化疗方案有 ECF 1类 ECF衍生方案ECX EOX EOF 2A类 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂 2A类 联合紫杉烷类 2A类 如FOLFOX XELOX XELOPT 19 术前新辅助化疗 Magic试验 20 MAGIC 可切除胃癌 74 低位食管癌 14 胃食管结合部 11 R ECFq21 3cs ECFq21 3cs N 250 N 253 手术 单纯手术 ECF E50mg m2C60mg m2FU200mg m2 dciv CunninghamD etal PerioperativeChemotherapyversusSurgeryAloneforResectableGastroesophagealCancer NEnglJMed 2006 355 1 11 20 21 MAGIC 无疾病进展生存率 PFS ECF 手术vs 手术hazardratio 0 66 95 CI 0 53to0 81 P 0 001 22 MAGIC 总体生存率 OS 胃癌 占85 或低位食管癌 15 ECF 3cs 手术 ECF3cs 单一手术 N 2505Y38 N 2535Y23 D Cuuningham2005ASCOabs4001 Cunninghametal NEJM2006 23 新辅助化疗与辅助化疗方案的关系 新辅助化疗方案有效者 辅助化疗时可以继续原方案要考虑患者术后消化道重建带来的病理生理变化 以及重复化疗的耐受性 必要时适当调整 新辅助化疗无效者 辅助化疗应另选方案或联合放疗 新辅助治疗不仅可以提高手术完整性切除率 同时又是患者术后辅助化疗方案选择的最重要决定因素之一 24 术前化疗联合放疗 争论 缺乏相关随机对照的临床研究放疗在术前还是术后进行 放疗或放化疗是否优于化疗 放化疗联合对手术风险的影响 对患者长期生存和长期毒性的影响 术前化疗联合放疗目前仅有小样本探索性的临床研究 尚无安全性证据 临床使用时应慎重选择 25 根治术后辅助化疗 26 胃癌根治术后复发转移情况 KimmieNgetal TheCancerjournal June2007 27 胃癌术后辅助化疗临床试验Meta分析 28 病例 23trials 4919pts方法 术后辅助化疗组 2441术后观察组 单纯手术 2478分析结果 3年总生存率 化疗组60 6 单纯手术组53 4 RR 0 85 95 CI 0 80 0 90 DFS 化疗组更优 RR 0 88 95 CI 0 77 0 99 复发率 化疗组复发率更低 RR 0 78 95 CI 0 71 0 86 3 4级毒副反应 骨髓抑制 胃肠道反应 化疗组更多其中有10个试验出现化疗相关性死亡 共15人 发生率1 58 结论 胃癌根治术后进行辅助化疗能提高生存率和无病生存期 减少复发率 08年最新辅助化疗Meta分析Anupdatedmeta analysisofadjuvantchemotherapyaftercurativeresectionforgastriccancer EuropeanJournalofSurgicalOncology EJSO 2008 02 29 循证医学依据表明术后辅助化疗对生存有优势 国内专家基本达成共识 推荐分级为2A 对于特定分期的胃癌术后患者在合适的时机进行辅助化疗具有生存优势 30 胃癌术后辅助化疗适应人群 T1N0M0不行术后辅助化疗 1类 T2N0M0一般情况下不进行术后辅化 2A类 具有以下高危因素者除外分化程度差淋巴管 血管 神经受侵年龄小于50岁者非进行D2根治术的患者T3 4 N0 2 T1 2N 行术后辅助化疗 2A类 31 术后辅助化疗基本原则 术后辅助化疗开始时间 最好在术后4周左右开始 不宜超过8 12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处个体化 手术分期 淋巴结清扫情况 高危因素等术后体力恢复情况 年龄和伴随基础疾病如分期较早 高龄 体质差 营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者 推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗 32 术后辅助化疗方案的选择 对于T3 4或N M0患者 尤其是具有高危因素或者胃癌术式不规范者 只要身体条件允许 应尽量采取两药甚至三药的联合方案进行辅助化疗 常用方案 ECF 2A类 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或OXA 2A类 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合紫杉烷类 2B类 卡培他滨单药等 2B类 33 术后辅助化疗的疗程 尚无一致结论 欧美倾向于数月 日本多施行1年由于没有进一步的循证医学依据 部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适 最长不超过12月 34 可切除胃癌术后化放疗 35 术后辅助放化疗 胃癌术后复发转移模式与手术技术和范围密切相关施行D0 D1根治术 术后复发率高施行D2根治术 术后复发率明显下降D0或D1切除术后患者 放化疗有助于改善生存期未达到D2手术切除或手术中可能肿瘤残余或预计局部复发率高的患者应考虑化疗联合局部放疗 36 入选标准 ResectedStageIB VIM0 Gastricorgastroesophagealadenocarcinoma 5FU LV OBSERVATION 5FU LV RADIATION 5FU LV 4 500cGy 28d 5FU LVx2 MacdonaldJSetal ASCOGICancersSymposium2004 Abstract6 术后辅助放化疗 INT 0116研究 281例 275例 大部分肿瘤位于胃远端20 为贲门癌69 为T3 4期85 有淋巴结转移 D0 D1 90 D2 10 37 INT 0116trial R0术后辅助放化疗延长总生存 中位生存期明显延长 36个月vs27个月 38 INT 0116trial R0术后辅助放化疗延长无复发生存 3年无复发生存率 48 vs31 39 INT0116研究 确立了具有复发高危的局部晚期胃癌和与食管接合部的胃癌术后化放疗的标准治疗方案地位 正是基于该研究的良好结果 胃癌术后的辅助放化疗被收入了NCCN 40 转移性 晚期胃癌的化疗 41 传统联合化疗方案的疗效 ECF在欧洲被推荐为一线化疗方案CF在美国被推荐为一线方案 III期试验中联合方案的疗效 42 CF方案DDP80 100mg m2 iv d15 FU1000mg m2 civ d1 54周重复ECF方案EPI50mg m2 iv d1DDP60mg m2 iv d15 FU200mg m2 civd1 2121天为一周期 CF和ECF方案的不足之处 大剂量DDP的肾毒性 消化道反应CF方案较低的客观有效率 中位生存 10个月 43 晚期胃癌化疗中的新药 氟尿嘧啶衍生物希罗达S1紫杉类紫杉醇多西紫杉醇第三代铂类奥沙利铂拓扑异构酶I抑制剂伊立替康 44 III期随机临床试验证实 两药联合方案中希罗达替代5FU奥沙利铂替代顺铂提高客观有效率 减轻不良反应 但不改善生存伊立替康替代顺铂 45 E表阿霉素50mg m2ivC顺铂60mg m2ivFPVI5 FU200mg m2 d E表阿霉素50mg m2ivC顺铂60mg m2ivX卡培他滨625mg m2bid14d E表阿霉素50mg m2ivO乐沙定 130mg m2ivFPVI5 FU200mg m2 d E表阿霉素50mg m2ivO乐沙定 130mg m2ivX卡培他滨625mg m2bid14d REAL2 2x2随机 CunninghamD etal NEnglJMed 2008Jan3 358 1 36 46 REAL2试验 EOX优于ECF 46 REAL 2 不同方案的生存期 ITT 随机分组后时间 年 Cunninghametal ASCO2006 中位生存EOXvsECF p 0 02 47 主要不良反应比较 结论 ECF三药联合化疗中 卡倍他滨可替代氟尿嘧啶奥沙利铂可替代顺铂奥沙利铂及卡倍他滨联合EPI EOX 较ECF方案提高生存率 48 紫杉类 顺铂 5FU 顺铂 5FU TAX325 初治晚期胃癌患者 随机 DCF 多西他赛75mg m2IV1hr d1顺铂 75mg m2IV1 3hrs d15 FU750mg m2 day持续静注5天q3w CF 顺铂100mg m2IVover1 3hrsd15 FU1000mg m2 day持续静注5天q4w N 227 N 230 结果 49 结果 DCF严重的毒性反应 结论 缓解率 TTP 1 9月 OS 0 6月 毒性代价 VanCutsemetal JC O 2006 24 4991 50 其它的联合方式 E Woell etal J CO 2006 24 18S abstr4070J Kim etal JCO 2007 25 18S abstr15026LiuC etal AnticancerDrugs 2008 19 825 51 胃癌新药一线化疗 多西他赛 CF CF 但毒性大伊立替康 5 FU持续静注 CF 毒性更低奥沙利铂 卡培他滨vsDDP 5FU 非劣效EOX ECF 中位生存未超过1年 52 S 1 顺铂vsS1 转移性胃癌n 305 S1单药 40mg m2 bid 连4周休2周 S1 40mg m2 bid d1 21DDP 60mg m2 iv d8 结果 KoizumiW ASCO 2008 53 S1 DDP 紫杉类 II期临床试验 2008年 ASCO会议上日本报告一线治疗转移性胃癌 S1 80mg m2或70mg m2DDP 60mg m2多西紫杉醇 60mg m2或紫杉醇160mg m221天为一周期结果 YSato etal ASCO 2008 abstr4537HIwase etal ASCO 2008 abstr4539 54 S1联合其它药物 1H Imamura 2008 GIASCO Abstr52H Jeung etal JClinOncol 2008 26 abstr4534 3J J Lee etal JClinOncol 2007 25 18s 46344Y Ueda etal JClinOncol 2006 24 18s 14033 FLAGS 顺铂 S 1与顺铂 5 FU用于进展期胃癌一线治疗的比较 Ajani etal ASCOGI2009 顺铂 S 1 n 521 S 125mg m2 dayd1 21顺铂75mg m2d1q4w最多6疗程 进展期胃癌分层 局部晚期 转移性既往辅助治疗可测量疾病 随机化 顺铂 5 FU n 508 5 FU1000mg m2 dayCIover120h顺铂100mg m2day1q4w最多6疗程 主要终点 总生存时间次要终点 PFS 安全性分析 至治疗失败时间 总有效率 FLAGS 总生存时间 Ajani etal ASCOGI2009 存活率 1009080706050403020100 随机后时间 月 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Log rankTest p 0 1983相对危险度 0 92 95 CI 0 80 1 05 中位总生存时间 CS 8 6monthsCF 7 9monthsCS 顺铂 S1 CF 顺铂 5 Fu NatriskS 1 5 FU 521 479 402 341 276 212 172 124 90 69 48 36 24 14 6 4 0 0 508 452 385 326 250 199 156 116 79 56 35 26 19 12 8 3 1 0 FLAGS 无进展生存时间 Ajani etal ASCOGI2009 无进展生存率 1009080706050403020100 Log rankTest p 0 9158相对危险度 0 99 95 CI 0 86 1 14 CS 4 8monthsCF 5 5monthsCS 顺铂 S1 CF 顺铂 5 Fu 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 521 365 237 152 91 41 24 17 12 9 8 5 1 0 508 335 235 149 75 36 22 16 11 6 4 NatriskS 1 5 FU 随机后时间 月 FLAGS 3 4度血液学毒性 Ajani etal ASCOGI2009 患者比例 FLAGS 3 4度临床不良事件 Ajani etal ASCOGI2009 患者比例 FLAGS 肝肾相关毒性 Ajani etal ASCOGI2009 患者比例 FLAGS 结论 与顺铂 5 Fu相比 顺铂 S1并不能提高总生存时间 在次要终点有效性指标上 顺铂 S1与顺铂 5 Fu两组没有区别顺铂 S1在安全性上比顺铂 5 Fu更好 然而 顺铂 S1方案中顺铂剂量是顺铂 5 Fu方案的75 且S 1剂量也比较早的日本研究中的剂量下降了34 Ajani etal ASCOGI2009 FLAGS临床失败原因解析 S1作用机制 1 S1的活化依赖于肝药酶 其疗效与细胞色素酶P450 CYP 2A6的基因多态性密切相关 该基因在不同人种和不同个体间存在较大差异 故该药物有效浓度和毒性反应的种族个体差异较大2 吉美嘧啶为DPD酶抑制剂 人群中呈DPD酶缺乏 加用DPD酶抑制剂可导致较严重的5Fu蓄积 并不可避免的限制了S1的治疗窗 用药剂量 鉴于作用机制的限制 S1在多项临床中剂量各不相同 本研究采用4周用法 连用3周停1周 也可能是导致失败的原因 63 胃癌二线化疗 无标准的二线方案CPT 11 DDP治疗S1失败的转移性胃癌 共入组35例CPT 1160mg m2 ivDDP30mg m2 iv 14天重复结果 ORR 2