肿瘤相关性贫血临床实践指南ppt课件

肿瘤相关性贫血临床实践指南 讨论稿 2012 2013版 CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会名单 主任 马军王杰军副主任 张力石远凯朱军王健民陆舜指导 孙燕廖美琳管忠震 委员 含主任和副主任排名不分先后 共28人 李进 上海复旦肿瘤医院 王杰军 第二军医大学附属长征医院 王健民 第二军医大学附属长海医院 陆舜 上海胸科医院 冯继锋 江苏省肿瘤医院内科 秦叔逵 南京八一医院 王琳 南京八一医院 胡冰 安徽省立医院肿瘤内科 马学真 青岛市肿瘤医院 张沂平 浙江省肿瘤医院内科 石远凯 医科院肿瘤医院 于世英 武汉同济医院 朱军 北京肿瘤医院 王雅杰 第二军医大学附属长海医院 刘晓晴 北京307医院肿瘤内科 张明智 郑州大学一附院肿瘤内科 卢铀 四川华西医院肿瘤中心 刘文超 第四军医大学西京医院 马军 哈尔滨血研所 刘基巍 大连医科大学一附院肿瘤内科 刘云鹏 中国医科大学一附院肿瘤内科 李晓玲 辽宁省肿瘤医院内科 张越 吉林省肿瘤医院中西医结合科 张力 广州中山大学肿瘤医院 张军一 广州南方医院 黄诚 福建省肿瘤医院内科 王哲海 山东省肿瘤医院内科 姚阳 上海市第六人民医院 背景 在2010 2011版 EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识 发布以后 此共识受到各级临床机构以及科研单位的重视 随着对于共识的不断实践以及深入 我们积累了越来越多的经验和知识 同时 根据国外相关指南以及共识的更新 越来越多的新的知识和经验被带入到肿瘤相关性贫血治疗的领域中 专家委员会决定将2010 2011版 EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识 进行更新 并且将其升级为2012 2013版 肿瘤相关性贫血临床实践指南 希望本指南能够更好更深入地指导临床实践 同时 本指南是开放的和不断更新的 盼能够随时接纳更多的临床意见和建议 为中国的医疗事业做出更大贡献 更新 将2010 2011版 EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识 升级为2012 2013版 肿瘤相关性贫血临床实践指南 在病因学方面 重点加入了 肿瘤相关性炎症 的概念 在病因学方面 加入了非化疗相关性贫血的实验室检查表现加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的IV期临床研究 加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的剂量最新进展 提到了对于肿瘤相关性贫血病人大剂量少次数使用EPO 以及与常规用法的比较 在指南1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估中 引入了血红蛋白基线值的概念 加入了指南4 肿瘤患者输血相关适应症 加入了指南6 MDS相关贫血的治疗 在指南7 EPO使用方法和剂量中 加入了36 000IUEPO的使用方法 加入了指南8 接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择 统一了一些专用名词和称谓 为了便于理解 调整了一些表格 图表的格式以及注释 修正了一些错误 前言 国际上 肿瘤相关贫血的治疗指南或共识 NCCN指南 ASH ASCO指南 ESMO指南 2010 9CSCO发布 EPO治疗肿瘤相关性贫血专家共识 2010 2011版 基于国内外针对CRA研究的进展和相关数据 同时参考国外已有的CRA的治疗共识目的 利用现有的循证医学证据 对肿瘤相关贫血的诊疗提供指导和帮助 CRA分类 按红细胞形态学分类 表2 肿瘤相关性贫血的分类 贫血类型 概述 鉴别诊断 小细胞性贫血 正常细胞性贫血 大细胞性贫血 红细胞平均体积 MCV 减小 MCV 80fl 红细胞 RBCs 体积变小 MCV正常 MCV 80 100fl 红细胞体积正常 MCV增大 MCV 100fl 红细胞体积变大 缺铁性贫血慢性疾病性贫血轻型地中海贫血铁粒幼红细胞性贫血慢性疾病性贫血 溶血性贫血再生障碍性贫血肾衰竭 维生素B12缺乏叶酸缺乏骨髓细胞生成障碍综合症慢性疾病性贫血溶血性贫血 肿瘤相关性贫血的诊断 贫血分级标准 NCI NationalCancerInstitute 美国国立肿瘤研究所 标准WHO WorldHealthOrganization 世界卫生组织 标准两者主要区别 轻中度贫血的分级差别欧美国家大多采用NCI贫血分级标准本共识基本上采用NCI标准 肿瘤贫血严重程度分级 贫血分级标准 10 9 5 9 8 6 5 6 3 6 5 8 JNatlCancerInst 1999张之南等 血液病诊断及疗效标准 2007 表3肿瘤贫血严重程度分级 3 4 级别 NCI Hbg dL WHO Hbg dL 中国 Hbg dL 4 0级 正常 1级 轻度 2级 中度 3级 重度 4级 极重度 6 5 6 5 3 0 6 5 7 9 6 5 7 9 3 1 6 0 8 0 10 0 8 0 9 4 6 1 9 0 10 0 正常值 9 1 正常值 正常值 11 正常值 9 5 10 9 注 男性 12g dL 女性 11g dL 肿瘤相关性贫血 CRA 的流行病学情况 CRA流行病学调查 欧洲 澳大利亚 中国CRA患病率 10 40 且有别于其它类型的贫血与瘤种 肿瘤分期和疾病状态 治疗措施 地区和人种等存在差异针对不同地区 人种 疾病的类型采取不同的治疗手段 国内肿瘤相关贫血的治疗现状 中国贫血调查的报告结果 大部分病人未得到治疗 接受纠正贫血者仅在HB 8g dl2000多例患者中 贫血者为757例 35 因CRA接受输注红细胞悬液者82例 10 83 而接受过EPO治疗者仅12例 1 59 表8肿瘤相关性贫血的治疗情况 贫血患者757例 贫血程度 EPO治疗 输血 口服铁剂 无治疗 n n n n 百分比 百分比 百分比 百分比 0 0 0 0 0 0 0 189 24 97 57 33 5 28 87 58 663 40 434 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 83 10 83 82 82 1 59 1 59 12 12 合计 重度贫血 中度贫血 轻度贫血 发生率 相似严重程度 女性 男性重度贫血 中国较多治疗手段 国外贫血治疗比例较高 并以EPO治疗为主要手段治疗指征 国外HB 10g dl必需治疗国内HB 7 8g dl才考虑治疗ECASVS CCAS治疗比例39 12 42 输血比例14 9 10 83 EPO比例17 4 1 59 肿瘤贫血比较 中国vs 欧洲 肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南 前言 内容 输血优点 迅速升高血红蛋白水平输血缺点 多在Hb下降至6g dl之前 原则上不考虑输血可考虑输血 当Hb 6g dL或临床急需纠正缺氧状态时 表9输血治疗肿瘤相关贫血 优点起效快可用于EPO无效的病人 缺点过敏的危险性感染的危险性免疫抑制血容量增大铁负荷过重 肿瘤相关性贫血的治疗 输血治疗 病毒感染 中国主要是病毒性肝炎 尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常见的传播途径 输血 血浆 血制品等 80 90 的输血后肝炎为丙型肝炎丙型肝炎高危人群接受过输血 做过血液透析 器官移植 使用过非一次性注射器和未经严格消毒的五官科器械 各种内镜等 输血的问题 病毒感染 中国病毒性肝炎防治基金会数据 2007年中国一般人群抗 HCV阳性率为3 2 约有3800万人感染丙型肝炎病毒 1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查 丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势 中国卫生部法定报告传染病疫情统计 本指南认为 在权衡导致病毒性肝炎风险方面 治疗CRA 推荐EPO的使用等级 中国应强于欧美国家 丙型病毒性肝炎 EPO治疗 CRA常用的治疗方法优点 减少因贫血而导致的输血需求同时提高患者的生存质量 更加符合病人的生理状况曾经存在争论 EPO缩短病人生存期 最新的荟萃分析 JCO荟萃分析 HeinzLudwig et JCO 2009 27 17 2838 47 肿瘤相关性贫血的治疗 EPO治疗 JBohlius etal Lancet2009 373 1532 42 HeinzLudwig et JCO VOLUME27NUMBER17JUNE102009 2838 47 结论 ESAs缩短了患者的总体生存时间ESAs缩短了无进展生存时间ESAs促进肿瘤进展 结论 ESAs不会增加死亡率 也不会对无进展生存时间和疾病进展产生影响 两篇荟萃分析对这个砝码的选择 23 两篇荟萃分析的纳入研究对比1 Lancet荟萃分析纳入多个超适应症使用ESAs的研究 如针对放疗或者不进行化疗或放疗的患者 而JCO研究只在适应症规定的化疗研究之内 2 Lancet荟萃分析纳入的研究在安慰剂对照 随机抽样步骤方面均不如JCO荟萃分析定义明确 3 Lancet荟萃分析的研究终点定义不如JCO荟萃分析清晰 纳入研究对比 24 Lancet荟萃分析 JCO荟萃分析 病人组成分析1 Lancet荟萃分析中 乳腺癌和头颈癌的病人比重过大 占37 1 2 JCO荟萃分析中 乳腺癌病人占9 8 头颈癌未及 3 乳腺癌和头颈癌是NCCN用药指南中明确的ESAs用药风险肿瘤 病人组成对比 ESAs不会增加死亡率 危险比 0 97 95 CI 0 85至1 1 也不会对无进展生存时间 危险比 0 93 95 CI 0 84至1 04 和疾病进展 危险比 0 92 95 CI 0 82至1 03 产生影响 ESAs能增加血栓事件的风险 危险比 1 57 95 CI 1 10至2 26 总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响 而似乎血红蛋白能达到超过12或13g dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间 输血与死亡和疾病进展风险增加相关联 对于没有输血的患者 血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险 与对照组相比 使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险 25 JCO荟萃分析结果 汇总 EPO治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究结果显示 EPO治疗组无进展生存期 PFS 无局部进展生存期和总生存期 OS 均比安慰剂组差 P 0 0008 P 0 007 P 0 02 治疗组与对照组患者的分组特征不平衡EPO预防性使用 起始Hb 12 13g dl Hb的水平升得过高 终点Hb达15 4g dl 约40 的病例未按方案治疗而被剔除 EPO预防化疗导致贫血的BEST研究结果显示 1年生存率EPO组70 vs 安慰剂组76 P 0 017 EPO组在前4个月增加了死亡风险 疾病进展EPO组6 vs 安慰剂组3 血栓形成率EPO组1 vs 安慰剂组0 2 EPO预防性使用 Hb 12 13g dL Hb的水平过高 研究期间治疗组59 的患者Hb维持在12 14g dl EPO是否有促进肿瘤进展的尚无定论 BrJCancer2010102 301 315 EPO是否有促进肿瘤进展的尚无定论 虽然仅在较高目标血红蛋白水平 12g dl 的研究中观察到化疗背景下ESA有关的死亡信号 但并非所有此类化疗研究都曾报告该信号 Pirker等 2008 ESA有关的死亡机制不太可能仅是较高的血红蛋白值多项分析表明 ESA治疗有弱反应的患者 即 血红蛋白水平仅有很小的升高或根本无升高 n 1089 与对ESA治疗反应良好的患者 n 385 相比 死亡率高两倍弱ESA反应者似乎传递死亡信号 但是死亡率增加的原因仍不清楚 对ESA治疗的弱反应可能是这些患者较差预后的一个标志当前的ESA标签信息推荐在Hb无反应的癌症患者中停止使用ESA EPO是否有促进肿瘤进展的尚无定论 EPO是否有促进肿瘤进展的可能尚无定论如何应对 控制靶目标值在10 12g dl监控Hb与Hct 防止过度红细胞生成引起的血栓事件不用于单纯性肿瘤相关性贫血患者不用于放疗相关贫血患者不推荐把EPO用于那些以治愈为目的的瘤种牢记REMS RiskEvaluationandMitigrationStrategy REMS REMS 对于ESA类药物的风险评估与最小化策略 在使用促红素类药物前要评估此类药物带来的风险和对病人的利益 使用EPO最大益处在于减少输血 正确的使用促红素类药物的策略是 在有效升高血红蛋白的前提下使用相对保守的药量 EPO是否有促进肿瘤进展的尚无定论 30 同时考虑到Hb值和血小板数量 Hb 12g dl是死亡风险曲线的临界值 TheOncologist2009 14 suppl1 43 56 Hb值 血小板值与死亡风险 31 对于女性来说 Hb 7 5mmol l是死亡风险的临界值 对于男性来说 Hb 8 5mmol l是死亡风险的临界值 7 5mmol l 12g dl8 5mmol l 13g dl TheOncologist2009 14 suppl1 43 56 不同性别中 HB值和死亡风险的关系 肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南 前言 内容 4 1指南1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估 Hb 11g dl或者Hb低于基线值 2g dlb 肿瘤相关性贫血 非化疗相关 见指南2 肿瘤化疗引起的贫血 血液学检查b 病情评估贫血严重性轻度 Hb 11g dl 中度 Hb 8g dl 重度 Hb 6g dl 极重度 Hb 4g dl 症状严重性生理性症状心脏症状肺部症状伴随症状心脏病史 失代偿慢性肺疾病脑血管疾病 治疗见指南3 非肿瘤相关性贫血出血溶血营养缺乏症遗传性肾功能不全单纯性缺铁单独放射治疗 根据病因进行治疗 a 在很多情况下 患者的血红蛋白基线线值比较高 这很容易就掩盖了正在进行的贫血 古根据近期检查血红蛋白下降值 2g dL的患者也需要关注b 血液学检查 包括全血细胞检查 铁蛋白检查 维生素B12检查 叶酸检查 网织红细胞检查 溶血检查等 4 2指南2 肿瘤相关性贫血 非化疗相关 的治疗 肿瘤相关性贫血 非化疗相关 实体肿瘤 根据病因进行治疗进行铁指标研究 根据需要进行补铁a如有明显症状进行即进行输血3 4 见指南4无明显症状密切观察不适用EPO类药物 造血系统恶性肿瘤 MDS 见指南6 其他造血系统恶性肿瘤 根据相关指南进行病因治疗根据症状进行输血c 见指南4还需要进行研究确定是否适用EPO类药物治 a 在使用EPO同时 建议根据情况对患者进行补铁治疗 推荐采用静脉注射蔗糖铁 见指南8 9b 根据中国输血法规定 只有患者血红蛋白下降到6g dl 才允许输血c 输血能增加患者血栓形成风险 预防患者血栓形成风险 见指南5 4 3指南3 肿瘤化疗相关性贫血治疗 肿瘤化疗引起的贫血 症状评估 重度以上的贫血患者中度并伴随有严重症状的 需立即纠正Hb的患者以往使用EPO无效的患者 可以考虑输血并见指南4 输血以及使用EPO均能增加患者血栓形成风险a 预防患者血栓形成风险 详见指南5 推荐使用EPO药物进行治疗b治疗方法见指南5 轻度贫血患者中度但不伴随有严重症状的 休息和加强营养师即可改善症状的患者有输血过敏史的患者 a 2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明 22 输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险 b 在使用EPO同时 建议根据情况对患者进行补贴治疗 推荐采用静脉注射蔗糖铁 见指南8 9 4 4指南4 肿瘤患者输血相关适应症 肿瘤患者红细胞输注的适应症a以及目标值 Hb 6g da 无症状 无明显的合并症 观察 定期在评价 无症状 有并存病或高风险并存病心脏病包括充血性心力衰竭和冠心病慢性肺病脑血管疾病高风险近期增强化疗或放疗伴有血红蛋白递减 有症状持续心动过速 呼吸急促 胸痛 运动性呼吸困难 轻度头痛 晕厥 影响工作和惯常活动的重度疲劳 进行红细胞输注 考虑红细胞输注 应用EPO治疗肿瘤贫血时 一般Hb上升至12g dL时可以停药 要注意高Hb出现 对于有高血栓形成的高危人群 1 见指南5 应采用低分子肝素进行预防和治疗 每日2000 4000IU 可每日1次 也可1日2次 一般应用1 2周 如出现血栓 可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗 参考2011NCCN肿瘤与血栓治疗指南和2011年中国肿瘤与血栓治疗指南 高危血栓者评估血栓形成风险评估 以作相应预防血栓栓塞史遗传变异血液高凝状态化疗前血小板计数升高高血压类固醇长期制动近期手术的多发性骨髓瘤的沙利度胺和雷利度胺激素类药物等抗血管生成抑制药物 4 5指南5 输血和EPO治疗所致血栓的预防 EPO20 000IU每周3次 或者36 000IU每周2次 皮下注射 并跟情况进行补充铁剂 4 7指南7 EPO使用方法和剂量 EPO10 000IU每周3次 或者36 000IU每周1次 皮下注射 1疗程4 6周 有反应 第8 9周Hb上升 1g dl 继续治疗 Hb水平稳定 处于基线水平 1g dl 酌情增加EPO剂量 任何情况下Hb 12g dl 则停止使用EPO 如患者对EPO有反应 且仍有贫血症状 则根据此指南重新进行评估治疗 无反应 进行输血 见指南4 a对于接受EPO治疗的患者 如何判断需要进行功能性铁缺乏的治疗 请见指南8b对于接受EPO治疗的患者 如何选择铁剂以及剂量 请见指南9 无反应 有反应 Hb上升 1g dl 铁检查血清铁总铁结合力血清铁蛋白 功能性贫血铁蛋白 800ng ml铁传递蛋白饱和度 20 非铁质 满足以下一项即可判断 铁蛋白 800ng ml铁传递蛋白饱和度 20 考虑补铁 a b 不需要补贴 指南8 接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择 主要更新讨论 近年来 肿瘤本身所致的肿瘤相关性炎症越来越引起重视 肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子 如TNF IL 1 IFN r 上述因子不仅能够抑制EPO的生成 而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖 特别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高 铁调素是一种阻碍铁 在网织内皮系统内与巨噬细胞结合 释放至其转运子 转铁蛋白的分子 最终结果就是对造血系统对贫血反应迟钝 肿瘤相关性炎症 表4非化疗相关性贫血的实验检查表现病因表现缺铁转铁蛋白饱和度 15 铁蛋白 30ng mlB12 叶酸缺乏B12或叶酸水平低下出血便潜血阳性或内镜发现出血溶血Coombs试验阳性 DIC试验阳性 结合珠蛋白水平低下 间接胆红素升高肾性疾病GFR 60ml min 1 73m2 EPO水平低下遗传性贫血有家族史铁粒幼细胞贫血骨髓中出现大量 环形 铁粒幼红细胞 非化疗相关性贫血的实验室检查表现 表12纳入研究的19项临床研究研究中心np长征肿瘤科等121 0 05福建省肿瘤医院肿瘤内科43 0 05华西医院肿瘤中心44 0 01武汉协和医院肿瘤中心60 0 01华西医院肿瘤化疗科60 0 01武汉协和医院肿瘤中心64 0 01武汉协和医院肿瘤中心93 0 01中山大学附属第三医院血液科35 0 05日照市人们医院44 0 01浙江省肿瘤医院40 0 01徐州医学院第二附属医院60 0 05日照市人民医院肿瘤科64 0 01湖北省武汉市普爱医院肿瘤科56 0 05复旦附属中山医院青浦分院49 0 05昆山市第一人民医院血液肿瘤科98 0 01济南军区青岛医疗