18第一节固体分散技术.ppt

第四篇制剂新技术与药物新剂型 第十八章制剂新技术 第一节固体分散技术 一 概述 固体分散体 soliddispersion 系指药物以分子 胶态 微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系 将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术 目的 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 控制药物释放 其次是利用载体的包蔽作用 掩盖药物的不良嗅味和刺激性 使液体药物固体化等 缺点 药物分散状态的稳定性不高 久贮易产生老化现象 二 载体材料 固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料三大类 一 水溶性载体材料 常用高分子聚合物 表面活性剂 有机酸以及糖类等 1 聚乙二醇类 聚乙二醇 PEG 为结晶性聚合物 是最常用的水溶性载体之一 最适宜用于固体分散体的分子量在1000到20000 熔点较低 55 65 毒性小 化学性质稳定 但180 以上分解 能与多种药物配伍 不干扰药物的含量分析 用于增加某些药物的溶出速率 提高药物的生物利用度的研究较多 如用PEG4000制备的氨苯蝶啶固体分散体 经测定生物利用度及疗效均有提高 3 PEG也可作为缓释固体分散体的载体材料 如Serajuddin等 4 用熔融法 将药物溶解于熔化的PEG中 将溶液填入硬明胶胶囊 室温下 胶囊内药物溶液固化 在人工胃液中 胶囊内容物保持固体状态 并按溶蚀机制缓慢溶解 释放药物 具有缓释作用 药物从PEG分散物中溶出速度主要受PEG分子量影响 一般随PEG分子量增大 药物溶出速度降低 5 药物为油类时 宜用分子量更高的PEG类作载体 如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体 单用PEG6000作载体 则固体分散体变软 特别是温度较高时载体发粘 2 聚维酮类 聚维酮 PVP 为无定形高分子聚合物 无毒 熔点较高 易溶于水和多种有机溶剂 由于熔点高不宜采用熔融法 而宜采用溶剂法制备固体分散物 研究证明PVP对许多药物有较强的抑晶作用 作为载体材料具有普遍意义 用PVP制成固体分散体 其体外溶出度有明显提高 在体内起效快 生物利用度也有显著改善 6 但PVP易吸湿 制成的固体分散物对湿的稳定性差 贮存过程中易吸湿而析出药物结晶 如尼莫地平 PVP固体分散物 7 能显著提高尼莫地平的体外溶出速率 但经相对湿度75 40 放置三个月后 溶出速率又回到原药的水平 3 表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基 其特点是溶于水或有机溶剂 载药量大 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶 是较理想的速效载体材料 常用的有泊洛沙姆188 poloxamer188 为片状固体 毒性小 对粘膜刺激性极小 采用熔融法和溶剂法制备固体分散体 可大大提高溶出速率和生物利用度 硝苯地平用poloxamer188 288 407通过熔融法制成的固体分散体 以poloxamer188溶出最快 8 4 有机酸类 常用有枸橼酸 琥珀酸 酒石酸 胆酸 去氧胆酸等 此类载体材料的分子量较小 易溶于水而不溶于有机溶剂 5 糖类与醇类 糖类常用有右旋糖酐 半乳糖和蔗糖等 醇类有甘露醇 山梨醇 木糖醇等 它们的特点是水溶性强 毒性小 因分子中有多个羟基 可同药物以氢键结合生成固体分散体 适用于剂量小 熔点高的药物 尤以甘露醇为最佳 6 其它亲水性材料 一些亲水性聚合物 如改性淀粉 微晶纤维素 淀粉 低粘度HPMC 胃溶性聚丙烯酸树脂 以及微粉硅胶等也经常用作固体表面分散体的载体 这些材料有良好的亲水性 是固体制剂的优良辅料 除起到分散作用外 本身还是优良的润湿剂 分散剂 助流剂或崩解剂 此类固体分散体可采用溶剂分散法制备 二 难溶性载体材料 1 纤维素2 聚丙烯酸树脂类 1 纤维素 常用的如乙基纤维素 EC 无毒 无药理活性是一理想的不溶性载体材料 EC能溶于乙醇 苯 丙酮 CCl4等多种有机溶剂 固体分散体多采用乙醇为溶剂 采用溶剂分散法制备 广泛应用于缓释固体分散体 EC为载体的固体分散体中释药速率属扩散控制 EC的粘度和用量均影响释药速率 尤其是EC用量对释药速率有更大影响 在EC为载体的固体分散体中加入HPC PEG PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率 获得更理想的释药效果 9 2 聚丙烯酸树脂类 此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit 包括RL和RS等几种 此类产品在胃液中可溶胀 在肠液中不溶 广泛用于制备缓释固体分散体的材料 此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率 3 脂质类 胆固醇 谷甾醇 棕榈酸甘油酯 胆固醇硬脂酸酯 巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体 这类固体分散体常采用熔融法制备 脂质类载体降低了药物溶出速率 延缓了药物释放 可加入表面活性剂 糖类 PVP等水溶性材料 以适当提高其释放速率 达到满意的缓释效果 三 肠溶性载体材料 1 纤维素类2 聚丙烯酸树脂类 1 纤维素类 常用的有醋酸纤维素酞酸酯 CAP 羟丙甲纤维素酞酸酯 HPMCP 其商品有两种规格 分别为HP50 HP55 以及羧甲乙纤维素 CMEC 等 均能溶于肠液中 可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收 生物利用度高的固体分散体 也可采用肠溶材料制备缓释固体分散体 由于此类固体分散体在胃中药物不溶出 在肠液中溶出 控制了药物的释放 使制剂获高效 缓释的效果 2 聚丙烯酸树脂类 常用 号及 号聚丙烯酸树脂 前者在pH6以上的介质中溶解 后者在pH7以上的介质中溶解 有时两者联合使用 可制成缓释速率较理想的固体分散体 布洛芬 10 以EudragitL 100及EudragitS 100共沉淀物中5h释药50 8h释药近于完全 三 固体分散体的类型 一 固体溶液 solidsolution 二 简单低共溶混合物 eutecticmixture 一 固体溶液 solidsolution 药物以分子状态在载体材料中均匀分散 如果将药物分子看成溶质 载体看成是溶剂 则此类分散体具有类似于溶液的分散性质 称为固态溶液 按药物与载体材料的互溶情况 分完全互溶或部分互溶 按晶体结构 可分为置换型与填充型固体溶液 如果药物与载体的分子大小很接近 则一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构产生置换型固体溶液 这种固体溶液往往在各种组分比都能形成 故又称完全互溶固体溶液 但在两组分分子大小差异较大时 则一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中形成填充型固体溶液 这种固体溶液只在特定的组分比形成 故又称部分互溶固体溶液 固体溶液中药物以分子状态存在 分散程度高 表面积大 在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果 二 简单低共溶混合物 eutecticmixture 药物与载体以适当的比例 在较低的温度下熔融 得到完全混溶的液体 搅匀 速冷固化而成 在该种体系中 药物一般以微晶形式均匀分散在固体载体中 为了获得最大程度地均匀分散的微晶体系 药物与载体的用量比一般采用低共熔组分比 最低共熔点时药物与载体之比 此时 两组分在低共熔温度下同时从熔融态转变成晶核 如果两组分配比不是低共熔组分比 则在某一温度 先行析出的某种成分的微晶可以在另一种成分的熔融体中自由生长成较大的结晶 如树枝状结构 当温度进一步降低到低共熔温度时 低共熔晶体则可以填入先析出的晶体结构空隙 使微晶表面积大大减小 影响增溶效果 低共熔混合物的相图如图18 1所示 三 沉淀物 共沉淀物 也称共蒸发物 是由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物 如磺胺噻唑 ST 与PVP 1 2 共沉淀物中ST分子进入PVP分子的网状骨架中 药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物 图18 1简单低共熔混合物相图 图中A B分别为组分A B熔点 相 为组分A和组分B的熔融态 相 表示A的微晶与A在B中的饱和溶液 熔融态 共存 相 表示B的微晶与B在A中的饱和溶液 熔融态 共存 相 为固态低共熔混合物 低共熔温度为O点 低共熔比例在E点 A B E O I 四 常用固体分散技术 一 熔融法 二 溶剂法 一 熔融法 将药物与载体材料混匀 加热至熔融 也可将载体加热熔融后 再加入药物搅熔 然后将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固体 或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜 在板的另一面吹冷空气或用冰水 使骤冷成固体 为防止某些药物析出结晶 宜迅速冷却固化 然后将产品置于干燥器中 室温干燥 经1至数日即可使变脆而易粉碎 放置的温度视不同品种而定 如药物 PEG类固体分散体 只需室温放置 而灰黄霉素 枸橼酸固体分散体则需37 或更高温度下放置 此法制得的固体分散体 一般来说 药物在载体中有较高度的分散状态 本法较简便 经济 适用于对热稳定的药物 多用熔点低 或不溶于有机溶剂的载体材料 如PEG类 poloxamer 枸橼酸 糖类等 但不耐热的药物和载体不宜用此法 以免分解 氧化 对受热易分解 升华及多晶型转换的药物 可采用减压熔融或充惰性气体的方法 也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩 凝固成丸 这样制成的固体分散体俗称滴丸 常用冷凝液有液体石蜡 植物油 甲基硅油以及水等 在滴制过程中能否成丸 取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力 冷凝液的表面张力小 丸形就好 二 溶剂法 将药物溶于有机溶剂中 载体能否溶于此溶剂 可将此法分为共沉淀法和溶剂分散法 共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中 蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出 干燥即得 蒸发溶剂时 宜先用较高温度蒸发溶剂至溶液变粘稠时 突然冷冻固化 也可将药物和载体溶于溶剂中 然后喷雾干燥或冷冻干燥 除尽溶剂即得 该法主要适用于熔点较高或不够稳定的药物和载体的固体分散体的制备 本法制备的固体分散体 分散性好 但使用有机溶剂 且用量较多 成本较高 且有时难于除尽 溶剂分散法是指药物溶于有机溶剂中 将不溶于此溶剂的载体材料分散于其中 与药物混匀 蒸去有机溶剂 干燥即得 此分散物也可采用喷雾干燥或冷冻干燥得到 此法不用选择药物和载体的共同溶剂 只需选择能溶解药物的溶剂即可 三 溶剂熔融法 将药物用适当的溶剂溶解后 与熔融的载体混合均匀 蒸去有机溶剂 冷却固化而得 本法可适用于液态药物 如鱼肝油 维生素A D E等 但只适用于剂量小于50mg的药物 凡适用熔融法的载体材料均可采用 制备过程一般除去溶剂的受热时间短 产物稳定 质量好 但注意选用毒性小的溶剂 与载体材料应易混合 通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材料混合 必须搅拌均匀 防止固相析出 四 研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后 强力持久地研磨一定时间 不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度 或使药物与载体材料以氢键相结合 形成固体分散体 研磨时间的长短因药物而异 常用的载体材料有微晶纤维素 乳糖 PVP类 PEG类等 五 液相中溶剂扩散法 液相中溶剂扩散法是直接制备难溶性药物固体分散体微丸的新技术 本法将固体分散技术与球晶造粒技术有机地结合在一起 使药物和固体分散载体在液相中共沉 并在液体架桥剂的作用下聚结 在搅拌作用下形成微丸等过程在一步过程中完成 一旦处方与工艺条件确定下来 量化控制 制备过程简单 重现性好 收率高 微丸圆整 液相中晶析造粒法 1 溶剂系统三种溶剂系统 良溶剂 应对药物具有良好的溶解性 并且能与不良溶剂互溶 不良溶剂 药物与高分子在该溶剂中溶解度应很小 液体架桥剂 应能溶解药物和高分子或对药物与辅料具有较强的亲和性 与良溶剂互溶 在不良溶剂中以游离状态存在 不互溶 并使析出的药物和高分子聚结成丸 2 分散载体 高分子类 胃溶性高分子 EuE100 肠溶性高分子 EuL100 EuS100 HPMCP 乙基纤维素 EC 丙烯酸树脂类高分子 EuRS100 EuRL100 无机化合物类 滑石粉 微分硅胶 碳酸钙 硬脂酸镁等 制备时高分子与药物一同溶解于良溶剂和液体架桥剂的混合溶液中 无机化合物均匀混悬于药物与高分子的溶剂中 3 制备过程 将药物与载体溶解 或混悬 于良溶剂与液体架桥剂的混合溶剂中 将药物与高分子的溶液在搅拌下加入不良溶剂中时形成暂时性乳滴 乳滴内的良溶剂向不良溶剂扩散 在乳滴内药物与分散载体共同析出 并在液体架桥剂的作用下聚结而形成微丸 图18 2 五 固体分散体的物相鉴别 固体分散体中药物分散状态 分子状态 亚稳定态 无定形态 胶体状态 微晶状态 一 溶解度及溶出速率 将药物制成固体分散体后 其溶解度和溶出速率有改变 当双炔失碳酯 AD 与PVP的重量比为1 3 1 6时 可加快AD的溶出 但未形成共沉淀物 13 而1 8时形成了共沉淀物 其20分钟时的溶出度比原药约大38倍 二 热分析法 差热分析法 differentialthermalanalysisDTA 是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中 测量两者的温度差随温度 或时间 的变化关系 差示扫描量热法 differentialscanningcalorimetery DSC 又称为差动分析 是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中 用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热流量对温度 或时间 的依赖关系 三 粉末X射线衍射法 粉末X 射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质 比较药物 载体 药物与载体机械混合物和固体分散体的X 射线衍射图谱 可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小 物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加 衍射峰位置及强度无改变 药物在固体分散体中以无定形状态存在 药物的结晶衍射峰消失 四 红外光谱法 红外光谱法主要用于确定固体分散体中有无复合物形成或其它相互作用 在没有相互作用的情况下 固体分散体的红外图谱应与其物理混合物红外图谱相同 在形成复合物或有强氢键作用时 则药物和载体的某些吸收峰将消失或位移 五 核磁共振谱法 核磁共振谱法主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用 六 固体分散体的速释与缓释原理 一 速释原理 1 药物的分散状态 药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素 药物所处状态主要指药物分散状态或药物所形成的高能态对药物